作为parp和微管蛋白聚合抑制剂的四氢菲啶酮和四氢环戊二烯并喹啉酮的制作方法

专利名称：作为parp和微管蛋白聚合抑制剂的四氢菲啶酮和四氢环戊二烯并喹啉酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及PARP和微管蛋白聚合的抑制剂并提供化合物和含有所公开的化合物 的组合物。而且，本发明提供使用所公开的PARP和微管蛋白聚合抑制剂例如作为药物的方法。
背景技术：
核酶聚(ADP-核糖)聚合酶-1 (PARP-1)是PARP酶家族的成员。例如，酶的这种 不断扩大的家族由PARPs，诸如PARP-l、PARP-2、PARP-3和Vault-PARP ；和例如，端锚聚合 酶(Tankyrases) (TANKs)，诸如TANK_1 和 TANK-2 组成。PARP 也称为聚(腺苷 5' - 二磷 酸-核糖)聚合酶或PARS (聚(ADP-核糖)合成酶)。端锚聚合酶(TANKs)被鉴别为人端粒复合物(telomeric complex)的成分。还已 经提出它们在调节有丝分裂纺锤体和囊泡转运(vesicle trafficking)方面起作用，并且 它们可充当涉及其它各种细胞过程的蛋白的支架。对染色体维护和稳定必不可少的端粒由 端粒末端转移酶(telomerase)，一种特定的逆转录酶维护。TANKs是具有信号转导和细胞 骨架蛋白二者的某些特征的(ADP-核糖)转移酶。它们含有PARP结构域，其催化底物蛋白， 无菌a基序的多-ADP-核糖基化，它被某些信号分子和ANK结构域分享，其含有16-24个锚 蛋白复制部分(repeats)，也存在于细胞骨架蛋白锚蛋白中。ANK结构域与各种不同蛋白， 包括端粒蛋白、端粒复制结合蛋白-l(TRF-l)相互作用。因此这些蛋白被命名为TRF1-相 互作用的、锚蛋白相关ADP-核糖聚合酶(TANKs)。TANKs的一种功能是TRF-1的ADP-核糖基化。人端粒功能受与端粒有关的蛋白， 包括两种端粒-特异性DNA结合蛋白，TRF-1和TRF-2的复合物的调节。TRF-2保护染色体 末端，而TRF-1调节端粒长度。ADP-核糖基化抑制TRF-1结合至端粒DNA的能力。TRF-1的 这种聚-ADP-核糖基化自端粒释放TRF-1，从而打开端粒复合物并到达端粒酶。因此，TANKs 起到作为端粒长度正调节剂的作用，并通过端粒酶延长端粒。TANKs的其它作用表现在鉴别与它们相互作用的蛋白-胰岛素-响应氨基肽酶、 Mcll蛋白(它是Bcl-2家族的成员)、厄泼斯坦-巴尔(Epstein-Barr)核抗原_1、核和 有丝分裂器蛋白和细胞质和异染色质因子TAB182-及其各种亚细胞定位(subcellular localizations)(核孑L、高尔基体和有丝分裂中心体(mitotic centrosomes))。端锚聚合酶-2 (TANK-2)与端锚聚合酶_1 (TANK-1)的区别在于，它缺乏TANK1中 可见的N-末端HPS结构域(包含His、Pro和Ser残基的均聚物重复部分)。然而，它可能 具有与端锚聚合酶-1重叠的某些功能，假定两种蛋白都具有类似的亚细胞定位、相互关联 并结合许多相同蛋白。PARP-1是具有116kDa的主要核内蛋白，由三种结构域组成含有两个锌指的 N-末端DNA结合结构域、自修饰结构域(automodification domain)和C-端催化结构 域。该酶合成聚(ADP-核糖)，一种可由超过200个ADP-核糖单元组成的支链聚合物。聚 (ADP-核糖)的蛋白受体直接或间接地涉及保持DNA完整。它们包括组蛋白、HMG蛋白、拓朴异构酶、DNA和RNA聚合酶、DNA连接酶、Ca2+-和Mg2+-依赖的核酸内切酶和单链断裂修复 (break-repair)和碱基切除修复因子。PARP蛋白以高水平在许多组织，最显著地在免疫系 统、心、脑和种系细胞中表达。在正常生理学条件下，存在最小的PARP活性。然而，DNA损 伤导致PARP的瞬时激活(immediate activation)高达500倍。所导致的聚(ADP-核糖) 生成具有三个后果第一，DNA-损伤介导的组蛋白HI和H2B的N-和C-尾端的聚(ADP-核 糖基)化或这些蛋白与游离或PARP-1结合的聚(ADP-核糖)的选择性相互作用有助于放 松30-nm染色质纤维和增加裂解通道；其次，它发出DNA损伤的发生和程度的信号，以便细 胞能根据损伤(DNA修复或细胞自杀)的严重性建立适当的响应；第三，它介导单链断裂修 复和碱基切除修复因子的快速补充。单链断裂(SSBs)自发地发生在所有细胞中。缺乏PARP-1活性时，这些SSBs可在 复制期间被转化为双链断裂(DSBs)，这可能导致复制叉的崩溃。根据它们的外遗传标记、核 心组蛋白变体H2AX(yH2AX)的磷酸化鉴别DSBS。以Y H2AX-独立方式在DSB，s出现的非 常快速的染色质的局部解凝聚作用可促进由PARP-1局部介导的聚(ADP-核糖)的生成。发展或环境引发物(cues)，诸如类固醇或热休克，也介导PARP-1活化和组蛋白的 聚(ADP-核糖)-依赖的从染色质的剥离，从而有利于打开染色质结构，这可能使得在无DNA 断裂时的转录激活。遭受大量DNA损伤的细胞中的广泛的PARP激活导致严重消耗NAD+。聚(ADP-核 糖)的短半衰期产生快速更新率。聚(ADP-核糖)一旦形成，就被与磷酸二酯酶和(ADP-核 糖)蛋白裂解酶在一起的组成上活性的聚(ADP-核糖)糖水解酶(PARG)快速降解。PARP 和PARG形成环，其使大量NAD+转化为ADP-核糖。在不到1小时的时间内，PARP的过度刺 激会导致NAD+和ATP下降至不到正常水平的20%。在缺血期间，当缺氧已经强烈损害细胞 的能量输出时，这样的情况是特别有害的。再灌注期间随后的自由基生成被假定为组织损 伤的主要原因。缺血和再灌输期间典型地出现在许多器官中的部分ATP下降，可联系到由 于聚(ADP-核糖)更新的NAD+消耗。因此，预期PARP或PARG抑制可维持细胞能量水平， 从而使损伤后的缺血组织能够存活。如上所述，几种PARPs的亚细胞定位还暗示在调节细胞分裂中的聚(ADP-核糖基) 化的生理学作用。TANK-1似乎为有丝分裂纺锤体相关的聚(ADP-核糖)的聚合所需要。对于准确形 成和维护纺锤体的双极性，TANK-1的聚(ADP-核糖基)化活性可能是决定性的。此外，已 经表明，在细胞分裂后期，对于正常端粒分离，需要TANK-1的PARP活性。干涉端锚聚合酶 PARP活性导致异常的有丝分裂，这引起短暂的细胞周期停滞，可能由于纺锤体检查点活化， 随后细胞死亡。因此，预期端锚聚合酶的抑制对增殖肿瘤细胞具有细胞毒作用。PARP-1和PARP-2定居于细胞中心体，在那里它们与着丝粒蛋白相互作用。小 鼠的Parp-2基因的切除导致与着丝粒缺陷有关的显著的DNA-损伤介导的染色体错隔 离(mis-segregation)，这表明，PARP-2在臂间的异染色质完整性方面具有关键的保护者 (guardian)作用。而且，PARP-1与使DNA-损伤-监测网络与有丝分裂精确检测点相连的 细胞中心体有关。完全可以确定PARP在DNA链断裂的修复中的关键作用，尤其是当直接受电离辐射 所造成的，或者，间接在经甲基化试剂、拓朴异构酶I抑制剂和其它化学治疗剂如顺钼和博来霉素所引起的DNA损伤后的酶修复后。采用“基因剔除”小鼠、反式显性抑制模型(DNA-结 合结构域的过度表达)、反义和小分子量抑制剂的多种研究已经表明，PARP在诱导DNA损伤 后的修复和细胞存活方面的作用。抑制PARP酶活性将导致肿瘤细胞对DNA损伤治疗的增 强的敏感性。已经报导，在放射治疗后，PARP抑制剂对放射敏感性(缺氧)肿瘤细胞有效和在 防止肿瘤细胞避免自DNA的潜在地致死和亚致死损伤中恢复方面有效，可能是它们能预防 DNA链断裂再结合和影响几种DNA损伤信号通道。美国专利号5，177，075讨论用来增强电离辐射或化学治疗剂对肿瘤细胞的杀伤 效果的几种异喹啉化合物。Weltin等("6(5-菲啶酮)的作用，一种针对培养的肿瘤细胞 的聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制剂"，Oncol. Res.，6 :9，399-403 (1994))，讨论当用烷基化 药物共同处理肿瘤细胞时，抑制PARP活性、减少肿瘤细胞的增殖和显著的协同效果。本领域现状的综述已经由Li和Zhang在IDrugs 2001,4(7) :804_812、由Ame等 在 Bioassays 2004，26 :882_883 禾口由 Nguewa 等在 Progress in Biophysic & Molecular Biology 2005,88 :143_172 中出版。PARP-1的丧失增加DNA损伤的形成，该损伤通过并不直接调节同源重组本身的过 程的同源重组修复。家族性乳癌一般与在BRCA1或BRCA2等位基因之一中的遗传缺陷有关。 BRCA1和BRCA2对于同源重组是重要的。残余的功能性BRCA1或BRCA2等位基因可能在某 些细胞中缺失，从而有助于肿瘤形成。因此，发生的肿瘤是BRCA1或BRCA2缺乏的(例如， BRCA2+)，而体细胞保留功能性BRCA蛋白(BRCA2+勺。在BRCA1-或BRCA2-缺陷背景下，抑 制PARP活性可能导致通常由姐妹染色单体交换修复的DNA损伤的发生，产生染色单体异常 和生存能力丧失。可能只需要相对低水平的PARP-1抑制剂就能对BRCA-缺陷细胞的敏锐 的敏感性产生疗效。这是可采用通常不重要的DNA修复蛋白的抑制剂作为治疗肿瘤的单一 药物的情况的另一个实例。根据Horvath 和 Szabo (Drug News Perspect 20(3), April 2007，171-181)的综 述，最近期的研究表明，PARP抑制剂促使癌细胞死亡，主要是因为它们在各种水平上干扰 DNA修复。更近期的研究还表明，PARP抑制剂或者通过抑制生长因子表达，或者通过抑制生 长因子诱导的细胞增殖响应来抑制血管生成。这些发现也会对PARP抑制剂的体内抗癌作 用的模式作出推论。Tentori 等(Eur. J. Cancer, 2007,43 (14) 2124-2133)的研究也表明，PARP 抑制剂 废止VEGF或胎盘生长因子介导的迁移和阻止基于细胞的系统中的管状网络的形成并损坏 体内的血管生成。该研究还表明，在PARP-1基因剔除小鼠中缺乏生长因子介导的血管生 成。该研究结果为针对抗血管生成的靶向PARP提供了证据，为在癌症治疗中采用PARP抑 制剂增加了新的治疗线索。本发明PARP抑制剂还表明抗癌活性与微管蛋白聚合的中断关联。微管蛋白由称为a和0微管蛋白的两种相关蛋白的杂二聚体组成。微管蛋白聚 合形成称为微管的结构。微管是高度动态的细胞支架元件并在真核细胞中的许多过程，包 括有丝分裂、细胞运动性、细胞形状、细胞内细胞器转运和细胞间相互作用中起关键作用。为发生适当的细胞分裂，微管能聚合和解聚非常重要。有丝分裂纺锤体中的微管 比未分裂细胞中的那些更具活力，因而可被影响微管活力的试剂所靶向。通过微管聚合/解聚交替，这些试剂影响有丝分裂纺锤体形成、遏制细胞周期的G2/M阶段中的分裂细胞并 最终导致细胞凋亡的细胞死亡。由于肿瘤细胞具有高增殖速度，它们可为这些抗有丝分裂 的试剂所靶向。已经鉴别三大类微管蛋白_结合药物，即，秋水仙碱类似物、长春花生物碱和紫杉 烷类，它们在微管蛋白分子上各自具有特异性结合位点。紫杉醇和相关的紫杉烷类代 表稳定微管(最终导致微管结构凝固，以致它们不可重构的一个过程)的一类药物。随后 的有丝分裂的停止介导导致细胞死亡的细胞凋亡机制。第二类化合物，秋水仙碱类似物以 及其它几种化合物如秋水仙碱一样结合至微管蛋白上的相同位点并破坏聚合和微管 形成。第三类化合物，长春碱和其它几种涉及长春花的药物，结合到长春花位点并阻止微管 形成和破坏微管稳定。微管蛋白也是治疗依赖或源于血管异常形成(新血管形成)的疾病状态，诸如癌 性肿瘤的靶标。在这些情况下，血管内皮细胞的细胞骨架经微管解聚而分裂，这源于抑制微 管蛋白聚合形成微管。微管长度取决于解聚对聚合的比例。通过抑制聚合解聚微管导致内 皮细胞形态学变化，这就在血流中产生堵塞或关闭。在癌性肿瘤的情况下，流至患病组织的 血液被停止，使肿瘤缺氧和缺少营养素，导致坏死细胞死亡。新血管系统对这些药物更敏 感，因为它们比也依靠基于肌动蛋白的细胞骨架结构支持的正常健康血管内皮细胞更依赖 于微管细胞骨架。对于靶向微管蛋白的秋水仙碱结合位点的多种微管蛋白聚合抑制剂，可 用比抗增殖模式更低的体内浓度，实现血管靶向模式。因此，靶向微管蛋白的秋水仙碱结合 结构域的药物可能是潜在的双重模式药物，即抗有丝分裂和抗血管性的。持续需要有效和有力的抗癌疗法，其包括对抗目前不能治疗或难以治疗的肿瘤的 效力、对抗对多种药物耐药的肿瘤的效力和最小的副作用。本发明提供为治疗癌症而抑制 PARP活性和结合微管蛋白的化合物、组合物和方法。本发明的化合物和组合物与现有技术 的不同之处在于，它们具有双重作用模式(PARP抑制和微管蛋白结合)。而且，它们具有高 的TANK抑制活性，导致增强的抗癌效果，使其对单一药物治疗特别有用。它们还用来增强 化疗和放疗的效果，其中采用该化合物治疗的主要作用在于在DNA损伤的情况下诱发细胞 死亡。现有
背景技术：
公开于2003年12月11日的W003/101985，公开了用于治疗细胞增殖相关性疾病 的2-氧代-1，3，4-三氢喹唑啉基衍生物。公开于2005年10月2日的EP 1487800，公开了作为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制 剂的菲啶酮。公开于2005年6月16日的EP 1687277，公开了作为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制 剂的6-链烯基和6-苯基烷基取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮(quinoxalinones)。公开于2005年6月16日的EP 1709011，公开了作为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制 剂的6-苯基烷基取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮。公开于2005年6月16日的EP 1709012，公开了作为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制 剂的6-取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮。公开于2005年6月30日的EP 1694653，公开了作为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制 剂的取代的6-环己基烷基取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮。
公开于2005年10月2日的W0 2005/097750，公开了作为聚(ADP-核糖)聚合酶 抑制剂的取代的吡啶酮。公开于2005年12月15日的W02005/117876，公开了癌症和血管生成的双重小分 子抑制剂。公开于2006年1月12日的W0 2006/003146,公开了作为聚(ADP-核糖)聚合酶 抑制剂的喹唑酮衍生物。公开于2006年1月12日的W0 2006/003147，公开了酞嗪衍生物作为聚(ADP-核 糖)聚合酶抑制剂。公开于2006年1月12日的W0 2006/003148,公开了作为聚(ADP-核糖)聚合酶 抑制剂的喹唑啉二酮(quinazolinedione)衍生物。公开于2006年1月12日的W0 2006/003150,公开了作为聚(ADP-核糖)聚合酶 抑制剂的取代的2-烷基喹唑啉酮衍生物。公开于2007年3月1日的W0 2007/025009,公开了作为聚(ADP-核糖)聚合酶抑 制剂的茚并异喹啉酮(indenoisoquinolinone)类似物。公开于2007年8月23日的W0 2007/095628，公开吡唑并喹啉酮。公开于2008年9月12日的W02008/107478，公开了作为有效的PARP抑制剂的喹 啉酮衍生物作为PARP和TANK抑制剂。Tentori 等的 European Journal of Cancer, 2007 年 43 卷，14 期，涉及减少血管 生成的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制或PARP-1基因缺失。发明描述本发明涉及式⑴化合物包括其立体化学异构体形式；其中Y 是 CH2 或 CH2_CH2 ；R1是芳基或Het;其中芳基是苯基或萘基；其中Het是噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异嗯唑基、 异噻唑基、嗯二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、呋喃基、哌啶基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、 哌嗪基、吡嗪基、三嗪基、中氮茚基、氮杂中氮茚基、喷哚基、二氢吲哚基、苯并噻吩基、B引P坐 基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并二氢吡喃基、嘌呤 基、喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基(quinoxazolinyl)、萘啶基或蝶啶基；芳基或Het上的两个碳原子可与选自以下的二价基团桥接(即，形成二 _或三环 部分)
-0-CH,-CH2-C-0-CH,-0-CH,-0-CRf-0-CH,-CH2-N- (CH2)- (CH2)
o-crVo.
ch9-n-ch9-ce
o-ch9-ce
o-ch9-ch9-ce
o-ch9-ch9-nr!
o-ch9-ch9-o-
ch9-o-ch9-o-
(a-1)， (a-2)， (a-3)， (a-4)， (a-5)， (a-6)， (a-7)，
(a-8)，或 (a-9)；各芳基、Het、桥接芳基或桥接Het可被各自独立地选自卤代、氰基、硝基、羟基羰 基、 Ci-6 焼基、C2—6 链烯基、c2_6炔基、c3_6环烷基、c3_6环烷基氨基、甲基乙基氨基、氨基c3_6 环烷基、商代cv6烷基、三商代(V6烷基、Cm烷基羰基、CM烷氧基羰基、C2_6链烯基羰基、 肟、Ch 烷基肟、偕胺肟、-c = c-ch2o-ch3、-c = c-ch2n(ch3)2、-c = C-Si (CH3)3、羟基(V6 烷基、羟基C2_6链烯基、羟基C2_6炔基、氰基Cm烷基、氰基C2_6链烯基、氨基羰基CM烷基、 (V6烷基磺酰基Cm烷基、CM烷基磺酰基C2_6链烯基、CH烷基磺酰基C2_6炔基、-PCKOCH 烷基)2、-B(0H)2、-S-CH3、SF5、C^ 烷基磺酰基、-NR8R9、-C^e 烷基 NR8R9、-OR8、-C^e 烷基 0R8、-C0NR8R9、哌啶基(V6烷基、哌嗪基(V6烷基、C^烷基哌嗪基Cm烷基、吗啉基CM烷基、 哌啶基、哌嗪基、cv6烷基哌嗪基、吗啉基、苯基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、 嘧啶基、嗯二唑基、咪唑基、咪唑基c2_6炔基、Cm烷基咪唑基C2_6炔基、氰基吡啶基、苯基(V6 烷基、苯基c2_6链烯基、吗啉基Cm烷基、(V6烷氧基苯基、三卤代CM烷基苯基、甲基吡唑基、 卤代嘧啶基或二甲基氨基吡咯烷基的1、2、3、4或5个取代基取代；或者R1是下式的基团其中X!是 CH2、NH 或 N_CH3 ；其中父2是012、〇=0、0、NH或 N-CH3;其中R1(l是苯基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基，其中各苯基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基 可被各自独立选自卤代、羟基、氰基、(V6烷基、氨基、多卤代(V6烷基或Cm烷氧基的1或2 个取代基取代；或R1是下式的基团其中X3是CH或N;R2是甲基、乙基、丙基或C3_6环烷基；各R3和R4独立选自氢、甲基、乙基、丙基、羟基、三氟甲基、甲氧基；或R3和R4与它 们所连接的碳原子结合在一起，形成环丙基环或式C( = 0)的基团；各R5和R6独立选自氢、卤代、Ck烷氧基、氰基、CK烷基、-0CH2CH2NR8R9、_CH20CH2C
x 广(b-1)；
13h2nr8r9、-och2ch2ch2nr8r9 ；R7是氢、甲基或氟代；各R8和R9独立选自氢、卤代、Cm烷基、C2_6链烯基、C2_6炔基、羰基、烷基磺酰 基C
1-6焼基、。卜6 烷氧基C i-6焼基、轻基C^g焼基、■~ 轻基C^g 烧基、氰基Ci-6烧基、三卤代(V6 烷基、苯基Cm烷基、(二 (V6烷基)氨基(V6烷基、CM烷基磺酰基、吗啉基CM烷基、吗啉 基羰基、哌嗪基Cm烷基、烷基哌嗪基CM烷基、哌啶基CM烷基、硫代码啉基CM烷基、 C3_6环烷基甲基、吡啶基、嘧啶基、苯基、卤代苯基、环氧乙烷基(V6烷基、(V6烷基磺酰基(V6 烷基或Cm烷基羰基氨基CM烷基；其N-氧化物形式、其药学上可接受的加成盐及其溶剂合物。本发明的式(I)化合物和中间体还可以其互变异构形式存在。打算将虽然未在上 式中明确指明的这类形式包含在本发明的范围内。式(I)化合物的互变异构形式打算包括 那些式(I)化合物，其中例如，烯醇基被转化为酮基(酮-烯醇互变现象)。每当R1中的杂环系统含有-CH2-、_CH =或-NH-部分，分子的取代基或其余部分就 可能连接至各碳或氮原子，意味着相同碳上的一个或两个氢原子可能被取代。下面解释用于前述定义和下文的多个术语。有时采用这些术语本身或者混合术 语。如在前述定义和下文中所用的那样，卤代通常指氟代、氯代、溴代和碘代；例如， C^e烷基定义为具有1-6个碳原子的直链和支链饱和烃基，诸如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊 基、己基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2-甲基-丁基、2-甲基戊基等；卤代(V6烷基定义为 含有一个卤代的Cm烷基，例如，氟代甲基；三卤代CM烷基定义为含有三个相同或不同的 卤代取代基的(V6烷基，例如，三氟甲基；例如，作为基团或基团一部分的多卤代(V6烷基被 定义为被一个或多个，诸如2、3、4或5个卤原子取代的(V6烷基，例如，被一个或多个氟原 子取代的甲基，例如，二氟甲基或三氟甲基、1，1_ 二氟-乙基、1，1_ 二氟_2，2，2_三氟-乙 基等。假如不止一个卤原子连着多卤代烷基定义中的烷基，它们可相同或不同；例 如，C2_6链烯基指含有双键，尤其是一个双键和具有2-6个碳原子的直链和支链烃基，诸如， 乙烯基、2-丙烯基、3- 丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2- 丁烯基等；例如，C2_6炔基 定义为含有三键，尤其是一个三键和具有2-6个碳原子的直链或支链烃基，诸如，乙炔基、
2-丙炔基、3-丁炔基、2- 丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-己炔基等；C3_6环烷基包括具有
3-6个碳的环烃基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“药学上可接受的加成盐”指药学上可接受的酸或碱加成盐。如上下文中所述 的药学上可接受的酸或碱加成盐打算包括式(I)化合物能够形成的、有治疗活性的无毒酸 和无毒碱加成盐形式。可通过用适当的酸处理所述碱形式，使具有碱性性质的式(I)化合 物转化为其药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括，例如，无机酸诸如氢卤酸，例如，盐酸 或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等酸；或例如，有机酸，诸如，乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮 酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即，丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、 乙磺酸、苯磺酸、对_甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟奈酸等酸。通过用合适的有机或无机碱处理所述酸形式，可使具有酸性性质的式(I)化合物 转化为其药学上可接受的碱加成盐。适当的碱性盐形式包括，例如，铵盐、碱和碱土金属盐， 例如，锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱形成的盐，例如，苄星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐和例如，与氨基酸诸如，精氨酸、赖氨酸形成的盐等。对于治疗用途，式(I)化合物的盐是其中的抗衡离子是药学上可接受的那些盐。 然而，非药学上可接受的酸和碱的盐在制备或纯化药学上可接受的化合物方面也有用途。 所有盐，无论是否是药学上可接受的，都包括在本发明的范围内。例如，根据式(I)化合物的季铵盐定义为可通过根据式(I)化合物的碱性氮和适 当季铵化剂，诸如，任选取代的烷基商化物、芳基商化物或芳基烷基商化物，尤其是甲基碘 和苄基碘之间的反应形成的所述化合物。例如，也可采用带良好离去基团的其它反应物，如 三氟甲烷磺酸烷基酯、甲烷磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季铵盐具有至少一个正电荷 氮。药学上可接受的抗衡离子包括氯代、溴代、碘代、三氟乙酸根和乙酸根离子。式(I)化 合物的季铵盐包括在本发明范围内。术语溶剂合物包括式(I)化合物可形成其水合物和溶剂加成形式和药学上可接 受的加成盐。这类形式的实例有例如水合物、醇化物等。如上下文所用的术语式(I)化合物的立体化学异构形式，定义为由按相同连接顺 序连接的但具有不可互换的不同三维结构的相同原子组成的所有可能的化合物，它们是式 (I)化合物可能拥有的。除非另有介绍或说明，化合物的化学名称涵盖所述化合物可能拥有 的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可含有所述化合物的基本分子结构 的所有非对映异构体和/或对映体。呈纯形式或互相混合的式(I)化合物的所有立体化学 异构形式都打算涵盖在本发明的范围内。特别感兴趣的是立体化学纯的那些式(I)化合物。如本文所述的化合物和中间体的纯立体异构形式被定义为基本不含所述化合物 或中间体的相同基本分子结构的其它对映异构体或非对映异构体形式。特别地，术语“立体 异构纯”涉及具有立体异构体过量至少80% (即，最少80%的一种异构体和最多20%的其 它可能异构体)至最多立体异构体过量100% (即，100%的一种异构体和完全无其它异构 体)的化合物或中间体，更特别地具有立体异构体过量90%至最多100%，甚至更尤其是具 有立体异构体过量94%至最多100%和最特别是具有立体异构体过量97%至最多100%的 化合物或中间体。除了分别考虑所提及的混合物的对映异构体过量、非对映异构体过量外， 应该以类似方式理解术语“对映异构体纯”和“非对映异构体纯”。如果化合物带一个手性中心且该化合物的两种对映异构体已经被分离，图中的星 号“*”表示，仍未确认该对映异构体的绝对立体化学。式(I)化合物的N-氧化物形式打算包括其中一个或数个叔氮原子被氧化成所谓 的N-氧化物的那些式(I)化合物，特别是其中一个或多个哌啶-或哌嗪氮被N-氧化的那 些N-氧化物。可按照使三价氮转化为其N-氧化物形式的领域内已知的程序，使式(I)化合物转 化为相应的N-氧化物形式。一般可通过使式(I)的起始原料与适当的有机或无机过氧化 物反应，进行所述N-氧化反应。适当的无机过氧化物包括，例如，过氧化氢、碱金属或碱土 金属过氧化物，例如，过氧化钠、过氧化钾；例如，适当的有机过氧化物可包括过氧酸，诸如， 过苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)或卤代取代的过苯甲酸，例如，3_氯过苯甲酸、过 氧链烷酸(peroxoalkanoic acids)，例如，过氧乙酸、烷基氢过氧化物，例如，叔丁基过氧化 氢。合适的溶剂有，例如，水、低级醇，例如乙醇等，烃，例如甲苯、酮，例如2-丁酮、卤代烃，例如二氯甲烷，和这样的溶剂的混合物。本发明也打算包括出现在本发明化合物中的原子的任何同位素。例如，氢的同位 素包括氚和氘，而碳同位素包括C-13和C-14。无论何时，下文中所用的术语"式⑴化合物"还打算包括它的N-氧化物形式、 药学上可接受的酸或碱加成盐、溶剂合物和所有立体异构形式。第一组感兴趣的化合物由那些式(I)化合物组成，其中适用一个或多个以下限 制a) Y 是 CH2_CH2 ；b)芳基是苯基；c)Het是吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基或吲唑基；d)各芳基或Het可被各自独立选自卤代、氰基、(V6烷基、Cm烷氧基羰基、C^e烷 基NR8R9或-OR8的1或2个取代基取代；e) Xi 是 CH2 或 N-CH3 ；0父2是012、〇=0 或0 ；g)R10是可被氰基取代的苯基；h)R2 是甲基；j)R3 和 R4 是氢;k)R5 和 R6 是氢;1)R7 是氢；或m)各R8和R9独立选自氢、卤代、(V6烷基或三卤代(V6烷基。第二组感兴趣的化合物由那些式(I)化合物组成，其中R1是吡啶基或嘧啶基。第三组感兴趣的化合物由那些式(I)化合物或由以上各组感兴趣的式(I)化合物 中的一组组成，其中适用一个或多个以下限制a)Y 是 CH2-CH2;WR1是苯基、吡啶基或嘧啶基；c)各苯基、吡啶基或嘧啶基可被各自独立选自卤代、氰基或(V6烷氧基的1或2个 取代基取代；6)父1是012;饥2是0;g)R10是被氰基取代的苯基；d)R2 是甲基;e)R3 和 R4 是氢;h)R5 和 R6 是氢；或i)R7 是氢。一组优选的化合物由那些式(I)化合物组成，其中Y是CH2_CH2 ；芳基是苯基；Het 是吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基或吲唑基；各芳基或Het可被各自独立选自卤代、氰基、C^e 烷基、(V6烷氧基羰基、-C^e烷基NR8R9或-OR8的1或2个取代基取代％是CH2或N-CH3 ； x2是CH2、C = 0或0 ；是可被氰基取代的苯基；R2是甲基；R3和R4是氢；R5和R6是氢；R7 是氢；和各R8和R9独立选自氢、卤代、(V6烷基或三卤代Cm烷基。
一组更优选的化合物由这些式(I)化合物组成，其中Y是CH2_CH2 ；R1是苯基、吡啶 基或嘧啶基；各苯基、吡啶基或嘧啶基可被各自独立选自卤代、氰基或烷氧基的1或2 个取代基取代％是CH2 ；X2是0 ；是被氰基取代的苯基；R2是甲基；R3和R4是氢；R5和R6 是氢；和R7是氢。最优选的化合物是化合物编号6、化合物编号5b、化合物编号7、化合物编号4和化 合物编号1权利要求
一种式(I)化合物，包含其立体化学异构形式；其中Y是CH2或CH2 CH2；R1是芳基或Het；其中芳基是苯基或萘基；其中Het是噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、呋喃基、哌啶基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基、三嗪基、中氮茚基、氮杂中氮茚基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并二氢吡喃基、嘌呤基、喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基或蝶啶基；芳基或Het上的两个碳原子可与选自以下的二价基团桥接(即，形成二 或三环部分) O CH2 CH2 O(a 1)， CH2 O CH2 O(a 2)， O CH2 CH2 CH2 (a 3)， O CH2 CH2 NR8 (a 4)， O CR82 O (a 5)， O CH2 CH2 (a 6)， CH2 N CH2 CH2 (a 7)， (CH2)3 (a 8)，或 (CH2)4 (a 9)；各个芳基、Het、桥接芳基或桥接Het可被1、2、3、4或5个各自独立地选自以下的取代基取代卤代、氰基、硝基、羟基羰基、C1 6烷基、C2 6链烯基、C2 6炔基、C3 6环烷基、C3 6环烷基氨基、甲基乙基氨基、氨基C3 6环烷基、卤代C1 6烷基、三卤代C1 6烷基、C1 6烷基羰基、C1 6烷氧基羰基、C2 6链烯基羰基、肟、C1 6烷基肟、偕胺肟、 C≡C CH2O CH3、 C≡C CH2N(CH3)2、 C≡C Si(CH3)3、羟基C1 6烷基、羟基C2 6链烯基、羟基C2 6炔基、氰基C1 6烷基、氰基C2 6链烯基、氨基羰基C1 6烷基、C1 6烷基磺酰基C1 6烷基、C1 6烷基磺酰基C2 6链烯基、C1 6烷基磺酰基C2 6炔基、 PO(OC1 6烷基)2、 B(OH)2、 S CH3、SF5、C1 6烷基磺酰基、 NR8R9、 C1 6烷基NR8R9、 OR8、 C1 6烷基OR8、 CONR8R9、哌啶基C1 6烷基、哌嗪基C1 6烷基、C1 6烷基哌嗪基C1 6烷基、吗啉基C1 6烷基、哌啶基、哌嗪基、C1 6烷基哌嗪基、吗啉基、苯基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、二唑基、咪唑基、咪唑基C2 6炔基、C1 6烷基咪唑基C2 6炔基、氰基吡啶基、苯基C1 6烷基、苯基C2 6链烯基、吗啉基C1 6烷基、C1 6烷氧基苯基、三卤代C1 6烷基苯基、甲基吡唑基、卤代嘧啶基或二甲基氨基吡咯烷基；或R1是下式的基团其中X1是CH2、NH或N CH3；其中X2是CH2、C＝O、O、NH或N CH3；其中R10是苯基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基、其中各苯基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基可被各自独立选自卤代、羟基、氰基、C1 6烷基、氨基、多卤代C1 6烷基或C1 6烷氧基的1或2个取代基取代；或R1是下式的基团其中X3是CH或N；R2是甲基、乙基、丙基或C3 6环烷基；各R3和R4独立选自氢、甲基、乙基、丙基、羟基、三氟甲基、甲氧基；或R3和R4与它们所连接的碳原子结合在一起，形成环丙基环或式C(＝O)的基团；各R5和R6独立选自氢、卤代、C1 6烷氧基、氰基、C1 6烷基、 OCH2CH2NR8R9、 CH2OCH2CH2NR8R9、 OCH2CH2CH2NR8R9；R7是氢、甲基或氟代；各R8和R9独立选自氢、卤代、C1 6烷基、C2 6链烯基、C2 6炔基、羰基、C1 6烷基磺酰基C1 6烷基、C1 6烷氧基C1 6烷基、羟基C1 6烷基、二羟基C1 6烷基、氰基C1 6烷基、三卤代C1 6烷基、苯基C1 6烷基、(二C1 6烷基)氨基C1 6烷基、C1 6烷基磺酰基、吗啉基C1 6烷基、吗啉基羰基、哌嗪基C1 6烷基、C1 6烷基哌嗪基C1 6烷基、哌啶基C1 6烷基、硫代码啉基C1 6烷基、C3 6环烷基甲基、吡啶基、嘧啶基、苯基、卤代苯基、环氧乙烷基C1 6烷基、C1 6烷基磺酰基C1 6烷基或C1 6烷基羰基氨基C1 6烷基；其N 氧化物形式、其药学上可接受的加成盐或其溶剂合物。FPA00001234120600011.tif,FPA00001234120600012.tif,FPA00001234120600013.tif,FPA00001234120600014.tif,FPA00001234120600015.tif,FPA00001234120600021.tif,FPA00001234120600022.tif,FPA00001234120600031.tif
2.权利要求1中要求的化合物，其中Y是CH2-CH2 ；芳基是苯基；Het是吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基或吲唑基；各芳基或Het 可被各自独立选自卤代、氰基、C1^6烷基、Cp6烷氧基羰基、-CV6烷基NR8R9或-OR8的1或2 个取代基取代A是CH2或N-CH3 ；X2是CH2、C = 0或0 ；Rki是可被氰基取代的苯基；R2是甲 基；R3和R4是氢；R5和R6是氢；R7是氢；和各R8和R9独立选自氢、卤代、C1^6烷基或三卤代
3.权利要求1或2的任一项要求的化合物，其中Y是CH2-CH2 ；R1是苯基、吡啶基或嘧啶基；各苯基、吡啶基或嘧啶基可被各自独立选自 卤代、氰基或Cp6烷氧基的1或2个取代基取代A1是CH2 ；X2是0 ；Rki是被氰基取代的苯基； R2是甲基；R3和R4是氢；R5和R6是氢；和R7是氢。
4.权利要求1-3的任一项要求的化合物，其中的化合物选自以下化合物C1-6焼基。
5.权利要求1-4的任一项要求的化合物，其用作药物。
6.一种药用组合物，其包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的权利 要求1-4的任一项要求的化合物。
7.一种制备权利要求6中要求的药用组合物的方法，其中药学上可接受的载体与权利 要求1-4的任一项要求的化合物密切混合。
8.权利要求1-4的任一项要求的化合物在制备用于治疗PARP或微管蛋白聚合介异的 疾病的药物中的用途。
9.权利要求1-4的任一项要求的化合物与另一种抗癌药的组合药物。
10.一种制备权利要求1中要求的化合物的方法，其特征在于
11. 一种式(II)化合物包含其立体化学异构形式； 其中Y 是 CH2 或 CH2-CH2 ； R1是芳基或Het ； 其中芳基是苯基或萘基；其中Het是噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、嗯唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻 唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、呋喃基、哌啶基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、哌嗪 基、吡嗪基、三嗪基、中氮茚基、氮杂中氮茚基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻吩基、吲唑基、苯 并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并二氢吡喃基、嘌呤基、喹 啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基或蝶啶基；芳基或Het上的两个碳原子可与选自以下的二价基桥接(即，形成二 _或三环部分)
12. —种制备权利要求11中要求的化合物的方法，其特征在于，在合适的溶剂中，在式 (VI)中间体的存在下，其中W是离去基团，将2-甲基-2-丙醇、钾盐加入到式(V)中间体 中，
全文摘要
本发明提供式(I)化合物、它们作为微管蛋白聚合的抑制剂的用途和它们作为PARP抑制剂的用途以及包含所述式(I)化合物的药用组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Y具有限定的定义。
文档编号C07D401/06GK101981013SQ200980112386
公开日2011年2月23日 申请日期2009年3月26日 优先权日2008年3月27日
发明者B·鲁, C·梅耶尔, J·E·维亚拉尔, L·A·梅韦莱克, P·R·安吉博, P-H·斯托克 申请人:詹森药业有限公司