专利名称：嘧啶、三嗪类化合物以及它们作为药剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及的取代嘧啶类和[1，3，5]_三嗪类衍生物，它们通过抑制一种或多种 蛋白激酶而具有广泛的治疗用途。本发明还提供了该化合物的制备方法、包含化合物的可 药用组合物、化合物的用途、和该化合物及组合物在治疗各种疾病、病症或紊乱中的使用方法。
背景技术：
近年来，人们对与疾病相关的酶类及其生物分子的结构有了进一步认识，这对研 究新型治疗药物非常有帮助。蛋白激酶家族是一类重要的酶，它一直是人们广泛研究的课 题。蛋白激酶家族是人类基因组中最大的一类酶，它由500个基因组成。大多数蛋白 激酶都含有由250-300个氨基酸残基构成的有保守核心结构的催化域。该催化域包含ATP 的结合口袋，ATP的末端磷酸基团共价地转移到大分子底物上。蛋白激酶可以根据他们磷 酸化不同底物进行分类，如丝氨酸/苏氨酸蛋白、酪氨酸蛋白等。蛋白激酶通过影响磷酰基，使之从三磷酸核苷转移到与信号传导通路相关的蛋白 受体上，从而间接调节细胞内信号。这些磷酸化反应犹如分子的闭合开关一样，一旦受到多 种细胞外和其它的刺激而触发将调整或调节靶蛋白的生物学功能。胞外刺激可能会影响一 个或多个细胞反应，如细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代 谢、蛋白质合成控制、以及细胞周期调控等。许多疾病都与蛋白激酶介导引起的异常细胞反应有关。这些疾病包括过敏、哮喘、 阿尔茨海默氏病、自身免疫性疾病、骨骼疾病、癌症、心血管疾病、发炎性疾病、激素有关的 疾病、代谢疾病、神经和神经退行性疾病等，并且不仅限于此。因此，在药物化学的研究中， 人们会花费大量精力去寻找可以作为治疗药物的有效蛋白激酶抑制剂。从文献中得知，大多数能抑制蛋白激酶的分子都是通过对抗蛋白激酶与ATP的结 合而发挥作用。之前报道过具有蛋白激酶抑制作用的化合物有2-苯胺-4-杂环嘧啶(Wang， S. ；et al.WO 2003029248, Cyclacel Limited,UK. Fischer,P. Μ. ,W02002079193,Cyclacel Limited, UK. Wang, S. ；Fischer, P. M. US2002019404, Cyclacel Limited, UK. ；Fischer, P.M. ；Wang, S. W02001072745, Cyclacel Limited, UK)和 2-苯胺 4-苯基嘧啶(Wang S. , et al. W02005012262, Cyclacel Limited, UK)，其中2-苯胺-4-杂环嘧啶对周期依赖性蛋白激 酶(CDK)有特别的抑制作用。已知具有蛋白激酶抑制作用的还有[1，3，5]三嗪类化合物(Liu C， W02004032875, Squibb Bristol Myers Co. US ；Armistead, D Μ, et al. W0200125220, Kinetix Pharmaceuticals Inc. US)。细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，在调节细 胞周期及转录周期时，这些酶与各种细胞周期蛋白亚基起着极重要的作用。十种不同的 CDK(CDKl-9和11)与许多真核细胞的重要调节途径有关，包括细胞周期调控、细胞凋亡、神经生理、分化和转录等途径。⑶K根据其作用不同可以分为两大类。细胞周期调节⑶K主要由⑶K1、⑶K2、⑶K3、 ⑶K4和⑶K6组成，它们与其细胞周期蛋白配偶体包括A、B、Dl、D2、D3、E、F作用，从而调节 了细胞周期进程。转录调节⑶K包括⑶K7、⑶K8、⑶K9和⑶K11，它们通过与细胞周期蛋白 C、H、K、L1、L2、T1、T2作用来调节转录。CDK已经被认为与细胞增殖紊乱(尤其是癌症)有关。细胞分裂周期异常直接或 间接地引起细胞增殖紊乱，而CDK对调控细胞分裂周期不同阶段起着至关重要的作用。因 此，CDK及其相关的细胞周期蛋白抑制剂是治疗癌症的有效靶点。⑶K在细胞凋亡和τ-细胞生长中能发挥作用，这主要是由于⑶K有调控转录功 能。例如，最近有一种抗肿瘤药黄酮类⑶K抑制剂Flavopiridol在慢性淋巴细胞性白血病 (CLL)的治疗中获得了明确的临床疗效。通过抗凋亡蛋白的增量调节，CLL表现出细胞抗凋 亡的特征。⑶K9对于mRNA延长是必需的，通过抑制⑶K9水平上的转录能选择性恢复CLL 细胞凋亡。在药理学和药剂学上都需要良好的⑶K抑制剂，这些抑制剂需要有明确的激酶 选择性、细胞层面的特异性和抗慢性淋巴细胞性白血病的疗效，并能有效对抗其他CDK介 导引起的疾病。此外，许多病毒的复制过程都需要⑶K，特别是⑶K2、⑶K7和⑶K9。有文章报道 CDK抑制剂能抑制病毒的复制，这些病毒包括人类免疫缺陷病毒、人巨细胞病毒、疱疹病毒、 水痘带状疱疹病毒。⑶K特别是⑶K9的抑制剂是治疗心血管疾病包括心脏肥大的一个潜在的新策略。 心脏肥大的特点是mRNA和蛋白质合成的全面增加。CDK7和CDK9与心肌肥厚有密切联系， 因为它们是细胞转录的主要驱动力。因此，抑制CDK9和与其相关的细胞周期蛋白是治疗心 血管疾病的适当药物靶点。抑制⑶K对神经退行性疾病如阿尔茨海默病也有治疗作用。在⑶K5/p25的作用 下，Tau蛋白高度磷酸化，导致出现了与阿尔茨海默病相关的双股螺旋细丝。抑制其它一个或多个丝氨酸/苏氨酸激酶及酪氨酸激酶，对于治疗由这些激酶间 接导致的多种疾病也有效。丝氨酸/苏氨酸激酶包括极光激酶、糖原合成激酶(GSK)、极本 样激酶(PLK)。酪氨酸激酶包括Ableson酪氨酸激酶(BCR-ABL)、FMS相关的酪氨酸蛋白激 酶(FLT)、1KB激酶(IKK)、Janus激酶(JAK)、血小板源性生长因子(PDGF)受体酪氨酸激酶、 血管内皮细胞生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶和Src家族。GSK3可以对许多底物进行磷酸化，从而参与多个生化途径的调控。例如，GSK在 中枢和外周神经系统能高度表达。因此，抑制GSK3对于治疗中枢神经系统疾病如帕金森和 阿尔茨海默病很有意义。此外已经证实，GSK3在II型糖尿病患者肌细胞中会过度表达，且 骨骼肌中GSK3活性和胰岛素活性成负相关。因此，抑制GSK3对于治疗糖尿病(尤其是II 型)和糖尿病性神经病变有重要的意义。极光激酶和PLK也是治疗增生疾病的重要靶点。基于对这两种激酶功能的认识， 抑制极光激酶和PLK的活性会破坏有丝分裂，导致细胞周期阻滞从而减缓肿瘤细胞的生 长，诱导肿瘤细胞凋亡。该发明提供了 一类新的取代-2-苯胺基-4-桂皮酰哌啶和取代-4-芳基-[1，3，5] 三嗪-2-苯胺作为蛋白激酶抑制剂。这些抑制剂都具有广泛的治疗用途，特别是当化合物中嘧啶类的2、4、5和/或6位被取代或者是[1，3，6]三嗪类的2、4、6位被取代时。这些化 合物难以合成获得。我们发现，该发明提供的一类化合物可以有效抑制蛋白激酶类，并具优 选择性抑制的优点，是一类潜在的有效治疗剂。
发明内容
本发明的第一个方面涉及化学式I的化合物及其可药用盐、或溶剂化物、和生理 学上可水解的、可增溶的或可固定的衍生物
权利要求
1.化学式I的化合物及其可药用盐或溶剂化物、和生理学上可水解的、可增溶的或可 固定的衍生物
2.权利要求1所述的化合物，其中Rltl或R11中的至少一者还包含可固定的部分，所述 可固定的部分选自iv)提供与固相或可固定的受体共价或非共价地键接或键合的化学官 能团或部分。
3.权利要求1或2中所述的化合物，其中X1是S并且X2是N，或者X2是S并且X1是N。
4.权利要求1至3中任一项所述的化合物，其是化学式I’ 其中X1禾口 X2各自独立地选自NH、或N、0、S、Se、CH和CR15 ；并且X1和X2中至少有一者选自NH、或N、0、S和Se，其中R15和如上文中R1的定义那 样，并且所有其它变体形式如上文中权利要求1至3中所定义的那样。
5.权利要求4中所述的化合物，其中X1和X2中的一者是CH或CR15J1和X2中的另一者是S、0、NH、NR15或Se ；或者 X1和X2中的一者是S、0或Se，X1和X2中的另一者是N ；或者 X1和X2中的一者是N, X1和X2中的另一者是NH或NR15 ； 并且其中所有变体形式如上文所定义的那样。
6.权利要求1至3中任一项所述的化合物，其是化学式I”
7.权利要求1至3中任一项所述的化合物，其当Rki或R11含有上文中定义的中性亲水 性基团(i)时，其包含这样的基团，该基团含有单、双和多羟基化的饱和或不饱和脂肪族、 脂环族或芳香族体系、糖类衍生物、任选地含有一个或多个羟基的醚类和聚醚类、任选地含 有一个或多个羟基的含0和/或S的杂环体系、含有甲酰胺、亚砜、砜或磺胺官能团的脂肪 族或芳香族体系、和卤代的烷基羰基；或者当Rltl或R11含有上文中定义的可解离有机酸(ii)时，其优选包括含有C00H、SO3H, OSO3H, PO3H2和OPO3H2中的一种或多种官能团的基团；或者当Rltl或R11包含上文所定义的可解离基团(iii)时，其优选包括含有官能 团-0-、-ΝΗ2、-ΝΗ-、= N-、季铵盐、胍、和脒中的一种或多种的脂肪族、脂环族、芳香族或杂环 基团，它们任选地被一个或多个这样的取代基取代，所述取代基选自卤素、SO2-烷基、任选 地被一个或多个OH或卤素取代的烷基、CHO、CO-烷基、芳烷基、COO-烷基酯和被一个或多 个OH取代的醚基。
8.权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Rki和R11由天然或非天然的氨基酸残 基和肽、或它们的衍生物构成；或者Riq或R11选自ν) 0S03H、PO3H2、OPO3H2 ；vi)Y'，其中Y'选自含有官能团-0-、-NH2、-NH-、=N-、脒中的一种或多种的脂肪族、 脂环族、芳香族或杂环基团，它们任选地被一个或多个这样的取代基取代，所述取代基选 自卤素、SO2-烷基、任选地被一个或多个OH或卤素取代的烷基、芳烷基、COO-烷基酯和被 一个或多个OH取代的醚基；(vii)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m,]p[NHCO(CH2)m,, ]qY'或者NHCO(CH2)tNH(CH2)t, Y'，其中 ρ和q = 0或1，并且m、m'、！ii〃、t和t'各自独立地是1到10的整数；以及(viii)(CH2)nNR19COR17, (CH2)n, NR20SO2R18 或 SO2R21,其中 R17、R18 和 R21 均是任选地含有 一个或多个杂原子、并且任选地被一个或多个选自0Η、ΝΗ2、卤素和NO2中的取代基取代的烷 基，R19和R2°各自独立地是H或烷基，并且η和η’各自独立地是0、1、2或3 ；(ix)任选地被一个或多个羟基或者一个或多个Y’基团所取代的醚或聚醚；(χ) (CH2)rNH2 其中 r 是 0、1、2 或 3 ；(xi)(CH2)r, OH 其中 r，= 0、1、2 或 3 ；(xii)CH2)n’,NR2VOR23,其中R22是H或者烷基，η"是0、1、2或3，且R23是芳基或杂芳基 团，它们均可任选地能被一个或多个这样的取代基取代，所述取代基选自卤素、NO2, 0Η、烷 氧基、NH2、C00H、CONH2、和 CF3 ；(xiii)SO2NR24R25,如果Rm和妒5各自独立地是H、烷基、芳烷基、CO-烷基或芳基，限制条 件是R24和R25中的至少一个不是H，或者R24和R25相连成环基，该环基任选地含有一个或多 个选自Ν、0和S中的杂原子，并且其中所述烷基、芳基或环基任选地被一个或多个这样的取 代基取代，所述取代基选自卤素、NO2、0Η、烷氧基、NH2、C00H、CH2CO2-烷基、CONH2和CF3 ；(xiv)N-哌啶基、哌啶基、N-哌嗪基、N-二氮杂环基、N-吡啶基、N-吡咯烷基、N-吗啉 基或N-硫代吗啉基；这些基团都可任选地被烷基、烷氧基、芳基、CHO或CO-烷基中的一个 或多个取代。
9.权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中每个Rltl或R11独立地选自=C1,烃基， 任选地包含最多12个选自N、S和0中的杂原子，并且任选地具有均独立地选自在上文中定 义的基团R15的最多6个取代基、或包含在上文中定义的部分R14 ；和基团R15。
10.化学式I’的化合物
11. 一种权利要求1至10中任一项所述的化学式I的化合物的制备方法，该方法包括 (1)使化学式III的化合物
12. —种权利要求4至7中任一项所述的化学式I，的化合物的制备方法，该方法包括 (4)使化学式VII’的化合物
13.权利要求11和12中的任一项所述的新的前体或中间体。
14.权利要求1至10中任一项所述的化学式I的化合物或其可药用盐、或溶剂化物、或 生理学上可水解的、可增溶的或可固定的衍生物在制备治疗由酶介导的病症的药物中的用 途，所述酶选自一种或多种CDK、极光激酶、GSK、PLK、BCR-ABL、FLT、IKK、JAK、PDGF或VEGF/ 和Src族酶，特别选自一种或多种CDK2、CDK7、CDK8、CDK9、CDK11、GSK-3、极光激酶、PLK或 至少一种酪氨酸激酶。
15.一种治疗人或动物受试者中的由一种或多种酶介导的病症的方法，所述酶选自rS Xll或者(6)使化学式XII’的化合物
16.权利要求1至10中任一项所述的化学式I的化合物或其可药用盐、或溶剂化物、或 生理学上可水解的、可增溶的或可固定的衍生物在治疗由酶介导的病症的方法中的用途， 所述酶选自一种或多种 CDK、极光激酶、GSK、PLK、BCR-ABL, FLT、IKK、JAK、PDGF 或 VEGFjP Src族酶，特别选自一种或多种CDK2、CDK7、CDK8、CDK9、CDK11、GSK-3、极光激酶、PLK或酪 氨酸激酶。
17.权利要求1至10中任一项所述的化学式I的化合物或其可药用盐、或溶剂化物、或 生理学上可水解的、可增溶的或可固定的衍生物在鉴定能够治疗由酶介导的病症的候选化 合物的测试中的用途，所述酶选自一种或多种⑶K、极光激酶、GSK、PLK、BCR-ABL、FLT、IKK、 JAK,PDGF 或 VEGFJP Src 族酶，特别选自一种或多种 CDK2、CDK7、CDK8、CDK9、CDK11、GSK_3、 极光激酶、PLK或酪氨酸激酶。
18.一种药物组合物，包含权利要求1至10中任一项所述的化学式I的化合物或其 可药用盐、或溶剂化物、或生理学上可水解的、可增溶的或可固定的衍生物；和一种或多种 稀释剂、载体或赋形剂。
全文摘要
化学式I的化合物及其可药用盐、或溶剂化物、和生理学上可水解的、可增溶的或可固定的衍生物其中Ar是五元杂芳环，其中X1和X2是一种或两种杂原子，或者Ar是六元芳香环，其中杂原子选自S、O、N、Se；Z是NH、NHCO、NHSO2、N-烷基、CH2NH、CH2N-烷基、CH2、CH2CH2、CH＝CH、CH2CONH、SO2或者SO；Y是N或CR3；R1、R2、R5、R6、R7、R8和R9是各自独立的H或取代基；当存在时，R3选自烷基和取代基，限制条件是当Y是CR3，Ar是包含一个或两个N杂原子的五元杂环并且Z是NH时，R3选自C3+烷基和取代基；R4选自H、烷基、和上文中定义的R13，限制条件是当R3不存在时，R4选自烷基和取代基；其制备方法；其中间体和前体；以及其作为药物和包含该化合物的治疗组合物的用途。
文档编号C07D417/04GK102143953SQ200980112366
公开日2011年8月3日 申请日期2009年3月26日 优先权日2008年3月26日
发明者A·柴瑟夫, P·M·费希, 施沈华, 王淑东 申请人:诺丁汉大学