专利名称：三嗪类衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明属药物化学合成技术领域。
一些三嗪类化合物具有抗疟作用，例如Knight D.J.et alAnn.Trop.Med.Parasit 1980 74393报道了Clociguanil有抗疟作用，它对感染伯氏疟原虫的小鼠试验ED50为0.16mg/Kg，ED90为0.39mg/Kg。但该化合物与现有抗疟药有交叉耐药性。另一些双三嗪类化合物具有抗锥虫作用，例如Knight D.J.et.alAnn.Trop.Med.Parasit 1982，76589报道了BRL50702具有抗锥虫作用，当使用BRL50702一次性皮注2.5mg/Kg，可以治愈感染有布氏锥虫或刚果锥虫的小鼠，但该化合物对牛的试验结果仅有即时疗效，而无根治作用。
本发明的目的在于对三嗪类和双三嗪类化合物进行结构改造，克服现有的缺点，开发新的具有抗疟和抗锥虫作用的化合物。
本发明人经过研究开发了具有下列通式Ⅰ表示的新三嗪类化合物衍生物，该类化合物对感染伯氏疟原虫的小鼠及感染伊氏锥虫的小鼠有明显的体内抗疟和抗锥虫作用。
式中Y可以是卤素或是
其中R和R'可以相同或不相同，它们可以分别为含1-4个碳原子的直链或支链的烃基，或R和R'可以连结成含5-6个碳原子的环烷基。
HA为无机酸或有机酸如盐酸、溴氢酸、硫酸、磷酸、醋酸、苯甲酸、葡糖酸、柠檬酸和酒石酸等。
n为2～8的整数，m为1或2。
本发明进一步公开了以下列通式Ⅱ表示的1，2-二氢-2，2-二烃基-4，6-二氨基-1-(ω-卤代烷氧基)-5-三嗪及其盐(即通式Ⅰ中Y是X的化合物)
式中X为卤素，R、R'及n如上述定义。
本发明还公开了以结构式Ⅲ表示的0，0'-双-(1，2-二氢-2，2-二烃基-4，6-二氨基-S-三嗪-1-基)亚烃基二醇及其盐(即通式Ⅰ中Y为
的化合物)
式中n、R及R'如上述定义。
本发明的三嗪衍生物对感染伯氏疟原虫的小鼠的抑制性治疗和对感染伊氏锥虫的小鼠的治疗试验，结果表明二类化合物均有体内抗疟作用，而且结构式Ⅱ的化合物作用强于结构式Ⅲ的化合物。在Ⅲ类化合物中尤以n＝6的化合物具有强的抗锥虫作用。部份化合物的理化常数及其药理作用见表1和表2。
在表2中化合物SIPI1029经进一步试验，对感染伊氏锥虫的小鼠的ED50＝0.28±0.03mg/Kg(腹腔注射)，对小鼠的急性毒性LD50＝9.8±0.7mg/Kg(腹腔注射)，对大鼠LD50＝44.6±2.8mg/Kg(肌内注射)，化疗指数为35，该化合物的药代动力学试验表明小鼠空腹时分别腹注2.8、4.8和6.8mg/Kg，4分钟后血药达峰浓度，峰值分别为2.977，5.258和9.164μg/ml，半衰期为130小时。因而在上表的化合物内SIPI1029有明显的抗锥虫作用，并具有所需剂量低，长效作用、毒性较小的优点，可以开发为抗锥虫新兽药，为畜牧业的发展将会产生可观的经济效益和社会效益。
本发明的另一目的是公开了本发明的三嗪类衍生物的制备方法。
该方法包括以下步骤
具体步骤为(1)盐酸羟胺经苯甲酰氯酰化后制备苯氧肟酸1，(2)化合物1与溴苄缩合制备苯氧肟酸苄酯2，(3)化合物2水解制备0-氨基苄醇盐酸盐3，(4)化合物3与二氰二胺缩合，再与酮类化合物环合制备1，2-二氢-2，2-二烃基-4，6-二氨基-1-苄氧基-S-三嗪盐酸盐4，(5)化合物4经氢化脱苄基制备化合物5，(6)化合物5再与二卤代烷烃缩合制备本发明化合物Ⅰ(包括Ⅱ和Ⅲ)。
另外，本发明的结构式Ⅲ表示的化合物还可以按下列方式制备
具体的是(1)化合物1与二溴烷烃在碱性溶剂中进行缩合，不需分离，直接用盐酸回流水解制得0，0'-二氨基-二醇二盐酸盐6;
(2)化合物6与二氰二胺缩合后不经分离，直接与酮类化合物缩合制得化合物Ⅲ。
本发明提供的新三嗪类衍生物的制备方法，反应简便，并且无苛刻条件，宜于工业化生产。
实例一苯氧肟酸(1)的制备冰500g，盐酸羟胺229.3g(3.3M)和碳酸氢钠277.2g(3.3M)依次放入5L的四颈瓶中，外以冰浴冷却，加1升乙醇，搅拌下慢慢滴加420g(3M)的苯甲酰氯，于半小时滴完，同时分几次加入碳酸氢钠250g(3M)在500ml水中的混悬液，如有必要可向反应瓶内加入碎冰，以使内温控制在0℃以下，苯甲酰氯滴完后，继续搅拌10分钟，过滤，滤出物用无水乙醇洗后弃去，滤液与乙醇洗液合并，减压蒸去乙醇，冷却后过滤，用水洗，烘干得1253.6g，收率61.7%，mp122～124℃。
实例二苯氧肟酸苄酯(2)的制备，苯氧肟酸15g(0.11M)，溶于150ml乙醇，加氢氧化钠4.4g(0.11M)的14ml水溶液，再加溴苄18.7g(0.11M)，加热回流3小时，蒸去乙醇，过滤，用水洗，再用醋酸乙酯洗，烘干得白色粒状结晶20g，收率80%，mp100～102℃，0-氨基苄醇盐酸盐(3)的制备，213g(0.057M)溶于25ml甲醇中，加浓HCl 9.4ml(0.114M)，加热回流3小时，冷却，过滤，石油醚洗，得白色片状结晶8.8g，收率97.7%，mp230～234℃(封管)。
实例三化合物SIPI7890的制备(1)1，2-二氢-2，2-二甲基-4，6-二氨基-1-苄氧基-S-三嗪盐酸盐(4a)的制备312.8g(0.08M)，二氰二胺6.8g(0.08M)溶解于40ml乙醇中，搅拌回流3小时，加浓盐酸6.6ml和丙酮40ml，加热回流3小时，室温过夜，次日过滤得产物13.2g，收率66%，mp212～214℃。
(2)1，2-二氢-2，2-二甲基-4，6-二氨基-1-羟基-S-三嗪盐酸盐(5a)的制备，4a-10g溶于60%乙醇100ml中，加适量PtO2催化剂，室温常压下通氢气，搅拌31小时，滤除催化剂，滤液浓缩至干，所得残留物用乙醇重结晶，得白色针状结晶5g，收率73%，mp236～238℃，(3)1，2-二氢-2，2-二甲基-4，6-二氨基-1-(γ-氯丙氧基)-S-三嗪盐酸盐(SIPI789)的制备5a 5.79g(0.03M)和氢氧化钠1.2g(0.03M)溶于60ml甲醇中，加热回流半小时，趁热滤除无机盐，滤液浓缩至干，加溴氯丙烷5.67g(0.036M)和DMF40ml，室温搅拌2天，加浓盐酸至PH为1，室温下挥发至干，残留物用乙醇重结晶得6.5g，收率80%。
实例四化合物SIPI788按实施例三法制备，以溴氯乙烷代替溴氯丙烷为原料。
实例五1，2-二氢-2，2-二甲基-4，6-二氨基-1-(ω-溴戊氧基)-S-三嗪溴氢酸盐(SIPI791)的制备5a 3g(0.0155M)和氢氧化钠0.62g(0.0155M)溶于40ml甲醇，加热回流半小时，趁热滤除无机物，滤液浓缩至干，加1，5-二溴戊烷10.7g(0.0465M)和DMF15ml，室温搅拌20小时，加2滴溴氢酸，室温挥发至干，滤出物用乙醇∶水重结晶得3.2g，收率52%。
实例六化合物SIPI790按实例五法制备(以1，4-二溴丁烷代替1，5-二溴戊烷为原料)。
实例七1.0-双-(1，2-二氢-2，2-二甲基-4，6-二氨基-S-三嗪-1-基)-1.3-丙二醇二溴氢酸盐(SIPI792)的制备5alg(0.005M)溶于2.5ml甲醇中，加0.28g(0.005M)的氢氧化钾，回流30分钟，滤除无机盐，减压蒸发至干，加0.5g(0.0025M)的1，3-二溴丙烷和12ml DMF，室温搅拌24小时，加1滴溴氢酸，室温挥发至干，用乙醇∶水重结晶得0.6g，收率46.5%。
实例八SIPI793和SIPI1001按实例七法制备(分别以1.5-二溴戊烷和1.6-二溴己烷为原料)。
实例九1，4'-双-(1，2-二氢-2，2-二甲基-4，6-二氨基-S-三嗪-1-氧甲基)二苯甲烷二盐酸盐(SIPI794)的制备5a 2.1g(0.012M)溶解于20ml甲醇中，加0.48g(0.012M)的氢氧化钠，回流30分钟，滤除无机盐，减压浓缩至干，加1.6g(0.006M)的4，4'-双氯甲基二苯甲烷和18mlDMF，室温搅拌2天，过滤，滤出物用乙醇∶水(4∶1)重结晶，得1.84g，收率53%。
实例十0，0'-二氨基-1，6-己二醇二盐酸盐(6a)的制备1 137g(1M)溶解于450ml甲醇中，加NaOH 40g(1M)室温搅拌至固体全部析出，再于回流状态滴入1，6-二溴己烷122g(0.5M)，共10小时滴完，再回流4小时，室温放置3昼夜，加205ml浓盐酸，滤除无机盐，回流2小时，冰冷，滤得产物25g，mp192～196℃，滤液浓缩后过滤，滤出物用EtOH∶0.5NHCl 7∶1重结晶，得22.5g，mp192～196℃，共得产物47.5g收率42.9%℃。
0，0'-双-[1，2-二氢-2，2-环戊烷基-4，6-二氨基-S-三嗪-1-基)1，6-己二醇二盐酸盐(SIPI1029)的制备6a 36.6g(0.1655M)，二氰二胺32.7g(0.389M)和乙醇120ml回流1.5小时，冷至室温，加环戊酮585ml和浓盐酸42.5ml，室温反应7天，过滤，滤出物用EtOH∶0.5N HCl 3∶1重结晶二次，得32g，收率37.1%，MS(FAB)m/z 485，487(M-HCl+H);449(M-2HCl+H) NMR(TFA+D2O为溶剂)δppm 3.77(8H.b.Hc和Hd)1.85(8H.b.Ha);1.60(8H，b，Hb) 1.10(4H.b.He)Ha，Hb，He，Hd和He示意如下
权利要求
1.一种具有抗疟和抗锥虫作用的三嗪化合物衍生物，其特征在于用式Ⅰ表示
式中，Y可以是卤素或是
其中R和R′可以相同或不相同，它们可以分别为含1-4个碳原子的直链或支链的烃基，或R和R′可以连结成含5-6个碳原子的环烷基；HA为无机酸或有机酸；n为2～8的整数；m为1或2。
2.根据权利要求1所述的具有抗疟和抗锥虫作用的三嗪化合物衍生物，其中所述的Y为卤素时，其特征在于用式Ⅱ表示
3.根据权利要求1所述的具有抗疟和抗锥虫作用的三嗪化合物衍生物，其中Y为
时，其特征在于用式Ⅲ表示
4.根据权利要求1-3所述的具有抗疟和抗锥虫作用的三嗪化合物衍生物，其中所述的无机酸可以是盐酸、溴氢酸、硫酸和磷酸;其中所述的有机酸可以是醋酸、苯甲酸、葡糖酸、柠檬酸和酒石酸。
5.一种如权利要求1所述的以式Ⅰ表示的具有抗疟和抗锥虫作用的三嗪化合物衍生物的制备方法，其特征在于包括下列步骤(1)盐酸羟胺经苯甲酰氯酰化后制备苯氧肟酸1;(2)化合物1与溴苄缩合制备苯氧肟酸苄酯2;(3)化合物2水解制备0-氨基苄醇盐酸盐3;(4)化合物3与二氰二胺缩合，再与酮类化合物环合制备1，2-二氢-2，2-二烃基-4，6-二氨基-1-苄氧基-S-三嗪盐酸盐4;(5)化合物4经氢化脱苄基制备化合物5;(6)化合物5再与二卤代烷烃缩合制备本发明化合物Ⅰ。
6.一种如权利要求3所述的以式Ⅲ表示的具有抗疟和抗锥虫作用的三嗪化合物衍生物的制备方法，其特征在于包括下列步骤(1)化合物1与二溴烷烃在碱性溶剂中进行缩合，不需分离，直接用盐酸回流水解制得0，0′-二氨基-二醇二盐酸盐6;(2)化合物6与二氰二胺缩合后不经分离，直接与酮类化合物缩合制得本发明化合物Ⅲ。
全文摘要
本发明公开了新的三嗪类衍生物，它们具有较好的抗疟抗锥虫作用，并显示有剂量小，毒性低、长效的优点。本发明还提供了该类衍生物的制备方法。
文档编号C07D251/10GK1096514SQ93112460
公开日1994年12月21日 申请日期1993年6月17日 优先权日1993年6月17日
发明者周伟澄, 张秀平, 忻志铭, 沈杰, 邱巧平 申请人:国家医药管理局上海医药工业研究院, 中国农业科学院上海家畜寄生虫病研究所