专利名称：作为fxr调节剂的苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及化学组合物、制备它们的方法以及该组合物的用途。具体而言，本发明 涉及式(I)化合物的组合物
权利要求
式(I)化合物其中A为CR2或N；Y为CR2aCR2b、O、S或 N(R0) ，前提是当Y为 N(R0) 时，A为CR2；M、Q独立为C R2c或N； X 为单键或者为 NR15 ；J、K独立为CH或N；R为任选被1 3个R16取代的5 10元杂环；或者R和R6、R6a或者R和R8、R8a与它们所连接的原子一起形成5元或6元碳环；或者R为VR4，其中V选自C1 C6亚烷基、C6 C10亚芳基、5 10 元亚杂芳基、O、CO、S(O)z、NR15、(亚烷基) S(O)z 、S(O)z (亚烷基) 、NR11CO、CONR11、NR11 S(O)z或S(O)z NR11，其中所述亚烷基任选被C1 C6烷基或C6 C10芳基取代；且R4为C1 C6烷基、NR12R13、OR15、(亚烷基) CN、C3 C10碳环、C6 C10芳基、芳烷基、C6 C10芳氧基、5 10 元杂环，其中所述杂环基团任选被C6 C10芳基或5 10 元杂环基团取代，且其中所述芳基和杂环基团任选被1 3个R14基团取代；R0为H、C1 C6烷基、C1 C6卤代烷基、C2 C6链烯基、C2 C6炔基；R1为CO2R15、CONR9R10、COR15、CN、(亚烷基) CN、CH(OH)R15、C(OH)R15R15a、SO2R15、SO2NR9R10、C(＝O)NOR15、5 10 元杂芳基、C1 C6烷基、C1 C6卤代烷基、C2 C6链烯基、C2 C6炔基、C6 C10芳基、NR9R10；R2为H、C1 C6烷基、C1 C6卤代烷基、C2 C6链烯基、C2 C6炔基、C3 C10环烷基、C1 C6烷氧基、C6 C10芳基、芳烷基、5 10 元杂芳基、CN、卤素；R2a和R2b独立选自C1 C6烷基、C1 C6卤代烷基、C2 C6链烯基、C2 C6炔基、C3 C10环烷基、C6 C10芳基、芳烷基或5 10 元杂芳基；R2c为H、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、卤素；R3为H、卤素、C1 C6烷基、C1 C6卤代烷基、C2 C6链烯基、C2 C6炔基、C1 C6烷氧基、C1 C6卤代烷氧基、CN、C6 C10芳基或5 10 元杂芳基；R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a相互独立选自 H、C1 C6烷基、C1 C6卤代烷基、C2 C6链烯基或C2 C6炔基；或 基团，其中R5和R5a一起或R6和R6a一起或R7和R7a一起或R8和R8a一起形成＝O；或 R5、R5a和/或R6、R6a和/或R7、R7a和/或R8和R8a与它们所连接的碳原子一起形成C3 C9环烷基、C3 C9环烷氧基；或 选自R5、R5a、R6或R6a的基团与选自R7、R7a、R8或R8a的基团一起形成C1 C6亚烷基或C1 C6亚烷氧基；R9、R10在每种情况下均独立选自H、C1 C6烷基、C1 C6卤代烷基、C2 C6链烯基、C2 C6炔基、C1 C6烷氧基烷基、二烷基氨基烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成5 10 元杂环；R11在每种情况下均选自H、C6 C10芳基和芳烷基，其中所述芳基任选被1 3个卤素基团取代；R12、R13在每种情况下均独立选自H、C1 C6烷基、C1 C6卤代烷基、C2 C6链烯基、C2 C6炔基、C3 C7环烷基烷基、C6 C10芳基，其中所述芳基任选被1 3个R14基团取代；R14在每种情况下均独立选自F、Cl、Br、OH、C1 C6烷基、C1 C6卤代烷基、C2 C6链烯基、C2 C6炔基、CO2R15、C1 C6烷氧基、C6 C10芳氧基、CF3、OCF3、CN；R15和R15a在每种情况下均独立选自H、C1 C6烷基、C1 C6卤代烷基、C2 C6链烯基、C2 C6炔基或C6 C10芳基；R16独立选自C1 C6烷基、C1 C6卤代烷基、C2 C6链烯基、C2 C6炔基、卤素或C6 C10芳基，其中所述芳基任选被C1 C6烷基、卤素、C1 C6烷氧基取代；x为0、1、2、3或4；Y为0、1、2、3或4；z为0、1或2；及其立体异构体形式、立体异构体形式的混合物或药学上可接受的盐形式。FPA00001234008000011.tif
2.根据权利要求1的化合物，其中Y为0或S。
3.根据权利要求1或2任一项的化合物，其中A为CR2。
4.根据权利要求3的化合物，其中R2为H。
5.根据前述权利要求任一项的化合物，其中M和Q为CH。
6.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和/或R8a为H。
7.根据前述权利要求任一项的化合物，其中χ和/或y为1或2。
8.根据前述权利要求任一项的化合物，其中-X-为单键。
9.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R为VR4。
10.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R1为C02R15、CONR9R10或5-10元杂芳基。
11.根据权利要求10的化合物，其中R1为CO2H或C0NH2。
12.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R3为H、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基或卤
13.根据前述权利要求任一项的化合物，其中J为N。
14.根据前述权利要求任一项的化合物，其中K为N。
15.根据权利要求9的化合物，其中V为C1-C6亚烷基、0、CO、S(0) z、(亚烷基)-S (0) z、 S (0) z-(亚烷基)、NR11CO 或 CONR11。
16.根据权利要求9的化合物，其中R4为0R15、C6-C1(i芳基或5-10-元杂环，其中所述芳基和杂环基团任选被1-3个R14基团取代。
17.根据权利要求1的化合物，该化合物为式(Ia)化合物
18.根据权利要求1的化合物，该化合物选自-4-(4-溴代-2-乙氧基羰基-苯并呋喃-5-基)_哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；-4- (4-溴代-2-羧基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；-4-(2-羧基-苯并呋喃-5-基)_哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；-5-[4-(3-甲氧基-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；-5-[4-(4-甲氧基-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；-4-(2-乙氧基羰基-苯并呋喃-5-基)_哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；-5-[4-(3-三氟甲基-苄基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；-5-[4-(3-氯-苄基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；-5-[4-(3-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；-5- [4- (3-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；-4-溴代-5-[4-(4-甲氧基-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；-5-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)_苯并呋喃-2-甲酸；-溴代-5--[4-(3-氟-苯甲酰基)-哌嗪-ι-基]-苯并呋喃-2--溴代-5--[4-(3-氯-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2--溴代-5--[4-(3-氟-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2--4-溴代-5-[4-(吡咯烷-1-羰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-溴代-5-[4-(3-氯-苄基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-(2-羧基-苯并呋喃-5-基氨基)_哌啶-1-甲酸叔丁基酯；-2- [4- (4-溴代-2-羧基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁-4-(4-氯-2-乙氧基羰基-苯并呋喃-5-基)_哌嗪-1-甲酸叔丁基酯； -4-(2-羧基-4-氯-苯并呋喃-5-基)_哌嗪-1-甲酸叔丁基酯； -5-(4-苄基-哌嗪-1-基)_苯并呋喃-2-甲酸；-4-溴代-5-[4-(3-三氟甲基-苄基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -5-[4-(3-甲氧基-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -4-溴代-5-[4-(3-甲氧基-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -4-溴代-5-[4-(4-甲氧基-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -4-溴代-5-[4-(吡咯烷-2-羰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -5-[4-(金刚烷-1-羰基)-哌嗪-1-基]-4-溴代-苯并呋喃-2-甲酸；-4-溴代-5-[4-(3-氯-苯甲酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -4-溴代-5-[4-(2-氟-苄基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -4-溴代-5-[4-(3-氟-苄基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -5- (4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-4-溴代-苯并呋喃-2-甲酸； -5-[4-(3，5-二氟-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺； -4-溴代-5-[4- (3-三氟甲基-苄基氧基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -4-溴代-5-[4- (3-氯-苄基氧基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -4-溴代-5-[4-(2-氯-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -4-溴代-5-[4-(4-氯-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -4-溴代-5-[4-(4-氟-苄基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸 -4-溴代-5-[4-(2-氯-苄基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸 -4-溴代-5-[4-(4-氯-苄基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸 -4-溴代-5-[4-(吡啶-2-基氧基)_哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -4-溴代-5-[4- (3-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺； -5-[4-(3-三氟甲氧基-苄基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺； -4-溴代-5-[4- (3-三氟甲氧基-苄基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺 -4-溴代-5-[4-(3-氰基-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -4-溴代-5-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌嗪-1-基)_苯并呋喃-2-甲酸； -4-溴代-5-[4-(3-氟-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺； -4-溴代-5-[4-(3，5- 二氯-苯甲酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺 -4-溴代-5-[4-(3，5- 二氟-苄基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺； -4-溴代-5-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)_苯并呋喃-2-甲酸； -4-溴代-5-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)_苯并呋喃-2-甲酸； -4-溴代-5-[4- (3-三氟甲氧基-苄基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -4-溴代-5-[4-(3-苯氧基-苄基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -4-溴代-5-[4-(3，5- 二甲氧基-苄基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -5-[4-(3-烯丙基-2-羟基-苄基)_哌嗪-1-基]-4-溴代-苯并呋喃-2-甲酸 -5- (4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-4-溴代-苯并呋喃-2-甲酸； -4-溴代-5-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基)_苯并呋喃-2-甲酸； -4-氯-5- [4- (2-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸 -4-氯-5- [4- (3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸 -4-氯-5- [4- (4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸 -4-氯-5- [4- (2-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸 -4-氯-5- [4- (3-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸 -4-氯-5- [4- (4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸 -4-氯-5-[4-(3-三氟甲基-苄基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -4-氯-5-[4-(3-三氟甲氧基-苄基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -5-[4-(3-羧基-苄基)_哌嗪-1-基]-4-氯-苯并呋喃-2-甲酸； -4-氯-5-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)_苯并呋喃-2-甲酸；-4-氯 _-5-[4-(2-氯_苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2- E戸酸；-4-氯--5-[4-(3-氯_苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2- E戸酸；-4-氯--5-[4- (4-氯_苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2- E戸酸；-4-氯--5-[4- (4-甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-ι-基]-苯并呋喃-2-甲酸 -4-氯--5-[4-(3-甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-ι-基]-苯并呋喃-2-甲酸 -4-氯--5-[4-(3-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2- E戸酸；-4-氯--5-[4-(3，5- 二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸 -4-氯--5-[4-(3-氟_苯磺酰基)“哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2- E戸酸；-4-氯--5-[4-(3-氰基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2--甲酸；-溴代-5--[4-(2-氯_苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；-溴代-5-[4-(3-氟_苯磺酰基)“哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸乙氧基-酰胺-溴代-5--[4-(3--三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-溴代-5--[4-(3-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-溴代-5--[4-(3-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-溴代-5--[4-(2，5_ 二氯-苯甲酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-溴代-5--[4-(3，5_ 二氯-苯甲酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-溴代-5--[4--(2-甲基-IH-苯并咪唑-4-羰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-弓-4-溴代-5-[4- (5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸;-4-溴代-5-[l-(3-氯-苄基)_哌啶-基氨基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-氯-5-[4-(3-氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-氯-5-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-氯-5-[4-(3-甲氧基-苯甲酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-氯-5-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-氯-5-[4- (3-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-氯-5-[4-(2-甲基-IH-苯并咪唑-4-羰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃_2_甲酸；-5-[4-(1Η-苯并咪唑-5-羰基)_哌嗪-1-基]-4-氯-苯并呋喃-2-甲酸；-4-氯-5-[4-(2，5-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-氯-5-[4-(3，5-二甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-氯-5-[4-(3-氯-苯基甲磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-5-[4-(2-氯-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；-5-[4-(3-氟-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；-4-(2-羧基-4-甲基-苯并呋喃-5-基)_哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；-4-(2-羧基-4-氯-苯并呋喃-5-基)-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯；-4-(4-溴代-2-羧基-苯并呋喃-5-基)_[1，4] 二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯；-4-溴代-5-[4-(2-氯-苯磺酰基)_[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基]-苯并呋喃-2-甲-4-氯-5- [4- (2-氯-苯磺酰基)-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸; -4-氯-5-[4- (5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-溴代-5-[l-(3-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯并呋喃-2-甲酸； -{4-溴代-5- [4- (2-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；-4-溴代-5- [4- (2-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸(2-甲氧基-乙基)_酰胺；-4-溴代-5-[4-(2，5- 二氯-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-溴代-5-[4-(2，5-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-5-[4-(1Η-苯并咪唑-5-羰基)_哌嗪-1-基]-4-溴代-苯并呋喃-2-甲酸；-4-溴代-5-[4-(2，6- 二氯-苯甲酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-5-[4-(2，6-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；-5-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；-5-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；-4-甲基-5-[4-(3-三氟甲氧基-苯甲酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-5-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；-5-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基H-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；-5-[4-(2，5-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；-5-[4-(3-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；-4-甲基-5-[4-(3-三氟甲基-苄基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-甲基-5-[4-(3-三氟甲氧基-苄基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-5-[4-(3-氯-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；-5-[4-(2，5-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；-5-[4-(3-氯-苯基甲磺酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；-4-溴代-5-[4-(2-氯-6-氟-苄基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-氯-5-[4-(2-氯-6-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-溴代-5-[4-(3-氯-苯基甲磺酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-氯-5-[l-(3-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-溴代-5-(3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)_苯并呋喃-2-甲酸；-4-溴代-5-[4-(3-氯-苯氧基)_哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-溴代-5-[4- (4-三氟甲基-嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸;-4-溴代-5-[4-(2-氟-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-5-[4-(2-氟-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；-4-溴代-5-[4-(2，6- 二氯-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-5-[4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；-4-氯-5-[4-(2，6- 二氯-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-溴代-5-[4-(2，3- 二氯-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-5-[4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；-4-氯-5-[4-(2，3- 二氯-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-氯-5-[4-(2，5- 二氯-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-溴代-5-[4-(2，3- 二氯-苯甲酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-甲基-5-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -4-甲基-5-[4-(2-甲基-IH-苯并咪唑-4-羰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；5-[4-(2-氟-苄基)-哌嗪-ι-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；5-[4-(2-氯-6-氟-苄基)_哌嗪_1-基]一I-甲基-苯并呋喃-2-甲画5-[4-(2，6_ 二氯-苄基)_哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；4-溴代-5-[4-(3，5-二氯-苄基)_哌嗪-1--基]-苯并呋喃-2-甲酸；5-[4-(3,5_ 二氯-苄基)_哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；-4-氯-5-[4-(3，5-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-5-[4-(3-烯丙基-2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；-5-[4-(2，3-二甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；-4-溴代-5-[4-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-甲基-5-[4-(5_三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-(2-羧基-4-氰基-苯并呋喃-5-基)_哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；-4-溴代-5-[4-(4-氯-苯氧基)_哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-溴代-5-[4-(3-乙氧基-苄基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-溴代-5-[4-(2-氯-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸苄基酰胺；-5-[4-(3，5-二氯-2-羟基-苯磺酰基-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；-5- (4-苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-4-基甲基-哌嗪-1-基)-4-溴代-苯并呋喃-2-甲酸；-4-溴代-5-[4-(2，6-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -4-溴代-5-[4-(2，4-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -5-[4- (2-烯丙基氧基-苄基)_哌嗪-1-基]-4-溴代-苯并呋喃-2-甲酸； -4-溴代-5-[4- (3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -4-溴代-5-[4- (4-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -4-溴代-5-{4-[环丙烷羰基_(2，4_ 二氯-苯基)-氨基]-哌啶-1-基}-苯并呋 喃-2-甲酸；-4-溴代-5- {4- [ (4-氯-苄基)-环丙烷羰基_氨基]-哌啶-1-基} _苯并呋喃-2-甲酸；-5- {4-[3- (2,6- 二氯-苯基)-5-异丙基-异*恶唑-4-羰基]-哌嗪-1-基} _4_甲 基-苯并呋喃-2-甲酸；-4-溴代-5-[4-(2-三氟甲基-苄基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -5-[4- (3-烯丙基氧基-苄基)_哌嗪-1-基]-4-溴代-苯并呋喃-2-甲酸； -5-[4-(3-烯丙基-2-甲氧基-苄基)_哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸； -4-溴代-5-[4-(3-叔丁基-2-羟基-苄基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -4-甲基-5-(4-萘-1-基甲基-哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-甲酸； -4-溴代-5-[4- (2-羟基-萘-1-基甲基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -4-溴代-5-[4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -4-溴代-5-[4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-溴代-5- [4- (2，6- 二氯-苯磺酰基)-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-{4-溴代-5-[4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基]-苯并呋 喃-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；-{4-溴代-5-[4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基]-苯并呋 喃-2-基}_哌啶-1-基-甲酮；-{5- [4- (3，5- 二氯-2-羟基-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-基}-吗 啉-4-基-甲酮；-{4-溴代-5- [4- (2-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；-{4-溴代-5- [4- (2-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-基}-哌啶-1-基-甲酮；_ {4_溴代-5- [4- (2，6- 二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-基}-哌 啶-1-基-甲酮；_ {4_溴代-5- [4- (2，6- 二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-基}-吗 啉-4-基-甲酮；-4-溴代-5- [4- (2，6- 二氯-苯甲酰基)-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-5-[4- (3-烯丙基-2-羟基-苄基)_[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基]-4-溴代-苯并呋 喃-2-甲酸；-5-[4-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸； -4-甲基-5-[4-(2，3，6-三氯-苄基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -5-[4-(2，3-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸； -4-溴代-5-{4-[4-溴代-5-(4-氟-2-甲氧基-苯基)_3_甲基-吡唑-1-基]-哌 啶-1-基}_苯并呋喃-2-甲酸；-4-溴代-5- {4- [5- (4-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]-哌啶-1-基}-苯 并呋喃-2-甲酸；-4-溴代-5-(4-{[(4-氯-苄基)-环丙基甲基-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-苯并 呋喃-2-甲酸；-{4-溴代-5-[4-(2，6-二氯-苯甲酰基)-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基]-苯并呋 喃-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；-4-氯-5-[4-(2，6-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -4-氯-5-[l-(2，6- 二氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯并呋喃-2-甲酸； -{4-氯-5-[4-(2，3- 二氯-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-基}-吗 啉-4-基-甲酮；-{4-溴代-5-[4- (2,6- 二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-基} - (4-甲 基-哌嗪-1-基)-甲酮；-4-溴代-5-[4- (2,6- 二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸(2- 二甲 基氨基-乙基)_酰胺；-4-氯-5-[4-(2_羟基-苄基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -{5-[4-(2，6-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；-4-氯-5- [4- (2，6- 二氯-苯磺酰基)-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基]-苯并呋喃_2_甲酸；-5- [4- (2，3- 二氯-苯磺酰基)-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基]-4-甲基-苯并呋喃_2_甲酸；-{5-[4-(2，3_ 二氯-苯磺酰基)-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基]-4-甲基-苯并呋 喃-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；-4-氯-5- [4- (2，3- 二氯-苯磺酰基)-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基]-苯并呋喃_2_甲酸；-{4-氯-5-[4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基]-苯并呋 喃-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；-4-氯-5- [4- (2，5- 二氯-苯磺酰基)-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基]-苯并呋喃_2_甲酸；-{4-氯-5-[4-(2，5-二氯-苯磺酰基)-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基]-苯并呋 喃-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；-5- [4- (2，5- 二氯-苯磺酰基)-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基]-4-甲基-苯并呋喃_2_甲酸；-{5-[4-(2，5_ 二氯-苯磺酰基)-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基]-4-甲基-苯并呋 喃-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；-{4-氯-5-[4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基]-苯并呋2-基}-吗啉_-4-基-甲酮；-4-氯-5-[4--(2--氯-6-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-氯-5-[4--(2--氯-6-甲氧基-苄基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-氯-5-[4--(3--乙氧基-2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-氯-5-[4--(2--氯-3-三氟甲基-苄基)_哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异巧恶唑-ζ〖-基甲基]-哌嗪-ι-基苯并呋喃-2-甲!睃；-5-[4-(2，6-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸酰胺； -5-[4-(2，6-二氯-苄基)-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基]-4-甲基-苯并呋喃_2_甲酸；-{5-[4-(2，6_ 二氯-苄基)_[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基]-4_甲基-苯并呋 喃-2-基}-(4_甲基-哌嗪-1-基)_甲酮；-{4-溴代-5-[4-(2，6-二氯-苯甲酰基)-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基]-苯并呋 喃-2-基}_哌啶-1-基-甲酮；-4-溴代-5-[l-(2，6- 二氯-苯甲酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯并呋喃-2-甲酸； -4-溴代-5-[l-(2，3- 二氯-苯甲酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯并呋喃-2-甲酸； -4-氯-5-[4-(2，3- 二氢-吲哚-1-基)_哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；-4-[2-(1Η-四唑-5-基)_苯并呋喃-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯； -5-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸； -4-溴代-5-[4-(2，6- 二氯-苯磺酰基氨基)_哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸； -4-氯-5-[4-(2-甲基-5-噻吩-2-基-2H-吡唑_3_基甲基)-哌嗪-1-基]-苯并呋 喃-2-甲酸；-5-[ (1S，4S) -5- (2,6- 二氯-苯磺酰基)-2，5- 二氮杂-双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]-4-甲 基-苯并呋喃-2-甲酸；-5-[4-(2，4-二氯-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸； 及其立体异构体形式、立体异构体形式的混合物或药学上可接受的盐形式。
19.药物组合物，该药物组合物含有根据权利要求1-18中任一项的式(I)化合物以及 一种或多种可药用赋形剂。
20.制备权利要求1所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括使式(II)化合物反应
21.权利要求20的方法，其中所述式(II)化合物根据下列方法制备，该方法包括使式 (III)化合物与式(IV)化合物反应
22.权利要求21的方法，其中所述式(III)化合物根据下列方法制备，该方法包括使式 (V)化合物反应
23.权利要求22的方法，其中所述式(V)化合物根据下列方法制备，该方法包括使式 (VI)化合物反应
24.权利要求20的方法，其中所述式(II)化合物根据下列方法制备，该方法包括使式 (VII)化合物反应
25.权利要求24的方法，其中所述(VII)化合物根据下列方法制备，该方法包括使式 (VIII)化合物与式(IX)化合物反应
26.式(II)化合物
27.根据权利要求26的化合物，其中所述化合物为式(IIa)化合物
28.根据权利要求26-27中任一项的化合物，所述化合物为式(IIb)的化合物
29.根据权利要求1-18中任一项的式(I)化合物，用于治疗由FXR介导的疾病或病症。
30.根据权利要求29的化合物，用于治疗、预防或改善一种或多种与受体活性有关疾 病或病症的症状，包括高胆固醇血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高甘油三酯血症、血 脂异常、脂肪代谢障碍、胆汁淤积症/纤维化、胆石症、胃肠疾病或病症、高血糖、糖尿病、II 型糖尿病、胰岛素耐受、代谢僵化、肾病、肝病、动脉粥样硬化、癌症、炎性疾病、肥胖、骨质疏 松、皮肤老化、毛发生长调节和色素异常、帕金森病和/或阿尔茨海默氏病。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，其中各取代基如权利要求中所定义。本发明还涉及其药用组合物、其在治疗和/或预防和/或改善一种或多种与FXR活性有关疾病或病症的症状中的用途。本发明还涉及中间体以及制备式(I)化合物的方法。
文档编号C07D307/85GK101990535SQ200980112306
公开日2011年3月23日 申请日期2009年3月30日 优先权日2008年4月18日
发明者D·罗切, F·孔塔尔, G·万卡特施沃尔拉奥, G·莫蒂诺, I·克贝尔, R·斯特拉, S·克里斯特曼-弗兰克, S·森古普塔 申请人:默克专利有限公司