专利名称：用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基-胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为β -分泌酶(也称为β -位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE, BACEU Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶2(memapSin2))抑制剂的新的5，6- 二氢_2H_[1，4]噁嗪-3-基胺衍生物。本发明也涉及包含此类化合物的药用组合物、制备此类化合物和组合物的方法以及涉及此类化合物和组合物于预防和治疗其中涉及β -分泌酶的疾病，例如阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易氏体痴呆、唐氏综合征、中风相关痴呆、帕金森氏病相关痴呆及β淀粉样蛋白相关痴呆的用途。
发明背景
阿尔茨海默氏病(AD)为与老化有关的神经退行性疾病。AD患者患有认知缺损和记忆丧失以及行为问题，如焦虑。患有AD的人超过90%为偶发型病例，而低于10%的病例为家族性或遗传性。在美国65岁的人中，每10个人约有I个患有AD，而85岁的人中，则每 2个人有I个患有AD。最初确断后的平均期望寿命为7-10年，且AD患者需要昂贵的辅助生活设施或家人的密切照护。随着人口的衰老的人数的增加，AD为日益加重的医学问题。 目前AD现有的疗法仅治疗疾病的症状并包括乙酰胆碱酯酶抑制剂用以改善认知性以及抗焦虑剂和抗精神病剂用以控制与疾病相关的行为问题。
AD患者脑中的标准病理特征为τ (tau)蛋白过度磷酸化所产生的神经纤维缠结及由淀粉样蛋白1-42 (Αβ 1-42)肽聚集所形成的淀粉样蛋白斑块。Αβ 1-42形成寡聚物，然后形成纤维，而最后为淀粉样蛋白斑块。相信寡聚物和纤维特别具神经毒性，且可能造成大多数与AD有关的神经损伤。预防Αβ 1-42形成的药物具有治疗AD的疾病改善药物的潜在性。Aβ 1-42由淀粉样蛋白前体蛋白(APP)所产生，其由770个胺基酸组成。Aβ 1-42 的N-端被β -分泌酶(BACE)裂解，然后Y -分泌酶裂解C-末端。除了 A β 1-42，Y -分泌酶也释放为主要裂解产物的Aβ 1-40以及Αβ 1-38和Αβ 1_43。这些Αβ形式也可聚集形成寡聚物和纤维。因此，BACE抑制剂预期将防止Aβ 1-42以及Αβ 1-40, Aβ 1_38和Αβ 1-43 的形成并将成为治疗AD的潜在治疗剂。
W0-2011/009943 (Novartis)公开未取代的及2_取代的噁嗪衍生物及其作为BACE 抑制剂供治疗神经病症的用途。W0-2011/020806 (Hoffmann-LaRoche)公开具有BACEl和/ 或BACE2抑制性质的2，6-未取代的3-氨基-5-苯基-5，6- 二氢_2H_[1，4]噁嗪衍生物。
发明简述
本发明涉及下式的5，6_ 二氢-2H_[1，4]噁嗪_3_基胺衍生物
权利要求
1. 一种式(I)化合物
2.依据权利要求I的化合物，其中R1、! 2和R3为氢，R4为氟代而L为-N(R7)CO-,其中R7为氢。
3.依据权利要求2的化合物，其中R1、R2和R3为氢，R4为氟代，L为-N(R7)CO-,其中R7为氢，而R5为甲基、乙基或环丙基。
4.依据权利要求2的化合物，其中R1、R2和R3为氢，R4为氟代，L为-N(R7)CO-,其中R7为氢、和R5为甲基、乙基或环丙基，X2、X3和X4为CH，而X1为CH、CF或N。
5.依据权利要求2的化合物，其中R1、R2和R3为氢，R4为氟代，L为-N(R7)CO-,其中R7为氢，和R5为甲基、乙基或环丙基，而Ar为吡啶基或吡嗪基，各自任选被一或二个选自卤代、氰基、甲氧基、三氟乙氧基和二氟甲基的取代基取代。
6.依据权利要求I的化合物，其中R\R2和R3为氢，R4为三氟甲基和L为-N(R7)CO-,其中R7为氢。
7.依据权利要求6的化合物，其中R1、R2和R3为氢，R4为三氟甲基，L为-N(R7)CO-,其中R7为氢，而R5为甲基、乙基或环丙基。
8.依据权利要求6的化合物，其中R1、R2和R3为氢，R4为三氟甲基，L为-N(R7)CO-,其中R7为氢、R5为甲基、乙基或环丙基，X2、X3和X4为CH，而X1为CH、CF或N。
9.依据权利要求6的化合物，其中R1、R2和R3为氢，R4为三氟甲基，L为-N(R7)CO-,I.一种式(I)化合物其中R7为氢，R5为甲基、乙基或环丙基，而Ar为吡啶基或吡嗪基，各自任选被一或二个选自卤代、氰基、甲氧基、三氟乙氧基和二氟甲基的取代基取代。
10.依据权利要求I的化合物，其中R1和R2为氢，R3为氟代，R4为三氟甲基和L为-N(R7)CO-,其中R7为氢。
11.一种药用组合物，其包含治疗有效量的如权利要求ι- ο中任一项定义的化合物及药学上可接受的载体。
12.—种制备如权利要求11中定义的药用组合物的方法，其特征在于药学上可接受的载体与治疗有效量的如权利要求ι- ο中任一项定义的化合物紧密混合。
13.—种如权利要求1-10中任一项定义的化合物，其用于治疗、防止或预防阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易氏体痴呆、唐氏综合征、中风相关痴呆、帕金森氏病相关痴呆或β淀粉样蛋白相关痴呆。
14.一种治疗选自阿尔茨海默氏病、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易氏体痴呆、唐氏综合征、中风相关痴呆、帕金森氏病相关痴呆及β淀粉样蛋白相关痴呆的病症的方法，其包括给予有需要的受试者治疗有效量的如权利要求ι- ο中任一项定义的化合物或如权利要求11中定义的药用组合物。
全文摘要
本发明涉及作为β-分泌酶(也称为β-位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶2)抑制剂的新的5,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺衍生物。本发明也涉及包含此类化合物的药用组合物、制备此类化合物和组合物的方法以及此类化合物和组合物于预防和治疗其中涉及β-分泌酶的疾病，例如阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易氏体痴呆、唐氏综合征、中风相关痴呆、帕金森氏病相关痴呆及β-淀粉样蛋白相关痴呆的用途。
文档编号C07D265/30GK102933564SQ201180028146
公开日2013年2月13日 申请日期2011年6月8日 优先权日2010年6月9日
发明者A.A.特拉班克苏亚雷斯, F.J.R.罗姆布茨, G.J.特雷萨德恩, M.L.M.范古尔, G.J.麦克唐纳德, C.马蒂内斯拉门卡, H.J.M.吉森 申请人:詹森药业有限公司