专利名称：厄洛替尼的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种抗癌药物厄洛替尼的新的合成方法，属于创新药物制备的技术领域。
背景技术：
厄洛替尼是生产抗肿瘤药物盐酸厄洛替尼的一种重要中间体，盐酸厄洛替尼是(Erlotinib Hydrochloride,商品名特罗凯)是一种表皮生长因子酪氨酸激酶的选择性抑制剂，目前主要用于非小细胞肺癌的治疗。目前厄洛替尼的技术主要采用美国Pfizer Inc. N. Y的Schnur , Rodney. C等报道的美国专利US5747498公开的制备方法以3，4-二羟基苯甲酸乙酯为主原料，采用醚化、 硝化、还原、氯代等步骤得到厄洛替尼。但是，该方法的收率比较低，还原采用昂贵金属催化齐U，产物分离采用柱分离，不适合工业化，其合成路线如下
权利要求
1.一种厄洛替尼的合成方法，其特征在于，其步骤如下 (1)以3，4-二羟基苯甲醛、氯乙基甲基醚为原料，在反应溶剂和碱作用下反应，将羟基转化为醚基得到化合物I即3，4-二(甲氧基乙氧基)苯甲醛； 所述的反应溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲苯和二甲苯的一种或几种混合；原料3，4- 二羟基苯甲醛与氯乙基甲基醚的投料摩尔比为1:0. 5 3 ; (2)化合物I和盐酸羟胺在反应溶剂作用下反应得到化合物2即3，4一二(甲氧基乙氧基)苯臆； 所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、苯和二甲苯的一种或几种混合；化合物I与盐酸羟胺的投料摩尔比为I: I 3 ; (3)化合物2在硝酸中硝化得到化合物3即4，5—二(甲氧基乙氧基)一 2 一硝基苯腈；硝酸的质量分数为50%-85% ;反应时间1-24小时，反应温度为0-80°C;化合物2与硝酸的投 料摩尔比为1:3 12 ; (4)化合物3还原得到化合物4即2-氨基-4，5-二 -(2-甲氧基乙氧基)苯腈；反应的溶剂为水、乙醇、甲醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中一种或几种混合；还原剂为还原铁粉、水合肼、硼氢化钠、保险粉中的一种或几种混合；反应温度为10-90°C ； (5)3-氨基苯乙炔和N，N- 二甲基甲酰胺二甲基缩醛在反应溶剂下反应得到化合物5即4，5 —二(甲氧基乙氧基)-2 一腈基苯脒；所述的反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或几种混合；反应温度为30-150°C ;3-氨基苯乙炔和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的投料摩尔比为1:0.8 3 ; (6)化合物4与化合物5成环反应得到厄洛替尼； 反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或几种混合；催化剂为乙酸、盐酸、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵中的一种或几种混合；反应温度为30-150°C ;化合物4与化合物5的投料摩尔比为1:0. 8 3。
2.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于步骤(I)中，所述的碱为无机碱碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或几种混合；或者为有机碱三甲胺、三乙胺、三丙胺的一种或几种混合。
全文摘要
本发明是一种厄洛替尼的合成方法，该方法以3,4-二羟基苯甲醛为主要原料，经过双醚化、腈化、硝化、还原、环化得到厄洛替尼。本发明合成方法不需要经过4-氯喹唑啉中间体，避免使用高危险、高污染的卤化试剂，如氯化亚酚、三氯氧磷等，并且剔除了收率低且不好控制的氰基水解成酰胺反应步骤，反应的收率都较高，分离方便。本发明不使用氢气，操作安全简单，还原介质为适量的常用溶剂，溶剂可回收；常压即可顺利还原，不需要高压反应器，在产物的后处理过程中，可省去用有机溶剂多次抽提反应液的精制操作步骤，只需水洗干燥即可。本发明方法后处理简便，还原转化率及收率高，本发明生产工艺对环境污染小，产品质量安全可靠稳定。
文档编号C07D239/94GK102887862SQ20121025556
公开日2013年1月23日 申请日期2012年7月24日 优先权日2012年7月24日
发明者张久彦, 贾月存, 张萍, 桂玉梅, 魏丽丽, 严飞飞 申请人:连云港盛和生物科技有限公司