专利名称：一种新活性克林霉素磷酸酯化合物及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种新活性克林霉素磷酸酯化合物及其药物组合物。
背景技术：
克林霉素磷酸酯是克林霉素衍生物，体外无活性，注入体内迅速水解成克林霉素发挥药理作用，抑制细菌蛋白质的合成。克林霉素磷酸酯抗菌谱和抗菌活性与克林霉素相同，对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和溶血性链球菌等革兰氏阳性菌及多数厌氧菌有抗菌活性。克林霉素磷酸酯是内酯化合物，在水中易降解，其水解产物毒性大，另外，许多降解产物的结构和药理性质尚不清楚，影响临床用药安全性。制成粉针剂可减少克林霉素磷酸酯的降解，然而长期放置，有效成分含量明显降低，有关物质含量明显升高，稳定性和安全性不够理想，影响临床用药。为了进一步提高克林霉素磷酸酯的稳定性，现有技术提出了多种技术方案，如中国专利CN201010266045. 5公开了一种克林霉素磷酸酯的结晶方法，首先将克林霉素磷酸酯溶解在正丁醇水溶液中，然后经脱色、浓缩、阶梯型降温至25°C以下进行结晶，过滤、洗涤、干燥，得成品。具体包括以下步骤(I)、粗品溶解将克林霉素磷酸酯粗品加入水和正丁醇的混合液中，搅拌加热至78-80°C，控制温度在78-80°C加热50-70分钟，得克林霉素磷酸酯水、丁醇溶解液；其中，克林霉素磷酸酯粗品、水和正丁醇的重量份比为I : 1.9-2. I 1.6-1.65 ；(2)、脱色处理在克林霉素磷酸酯水、丁醇溶解液中加活性炭进行脱色处理，然后趁热滤去不溶性的杂质，得到脱色液；(3)、浓缩在脱色液中加入正丁醇，得澄清的热饱和溶液，其中，正丁醇的加入量为步骤I中克林霉素磷酸酯粗品重量的I. 6-1. 65倍；将所得的澄清的热饱和溶液降温到58-60°C时，真空浓缩，真空度> 0. 09MPa，当有晶体析出时，停止浓缩、搅拌溶液，并控制在58-60°C下恒温加热55-65分钟，得结晶液；(4)、阶梯式降温结晶结晶液继续搅拌，当结晶液的温度降至55_60°C时，以0. 025-0. 0350C /min的速率降温；当结晶液的温度降至50-55°C时，以0. 045-0. 055°C /min的速率降温；当结晶液的的温度降至45-50°C时，以0. 07-0. 080C /min的速率降温；当结晶液的温度降至35-45°C时，以0. 14-0. 160C /min的速率降温；在饱和溶液温度降至25_35°C时，以0. 24-0. 260C /min的速率降温；当降温至25°C后，搅拌养晶55-65分钟，然后减压抽滤、离心分离晶浆，分离得到的湿晶用正丁醇洗涤后干燥得到克林霉素磷酸酯成品。上述制备方法过于复杂，不适宜推广应用。中国专利CN200910019902. 9公开了一种克林霉素磷酸酯的晶型及其制备方法，其中所述的晶型包括克林霉素磷酸酯晶型I、克林霉素磷酸酯晶型II和克林霉素磷酸酯晶型III。该制备方法具体为1、将克林霉素磷酸酯溶于低级醇与水的混合溶剂中，加热搅拌溶解，过滤，滤液自然蒸发至出现白色结晶固体，过滤结晶，结晶于70-90°C真空干燥，得克林霉素磷酸酯晶型I。2、将克林霉素磷酸酯溶于低级醇与水的混合溶剂中，加热搅拌溶解，过滤，滤液自然蒸发至出现白色结晶固体，过滤结晶，得克林霉素磷酸酯晶型II。3、将克林霉素磷酸酯溶于水或低级酮与水的混合溶剂中，过滤，滤液旋转蒸发或自然蒸发水分得白色结晶固体，结晶于70-90°C真空干燥，得克林霉素磷酸酯晶型III。上述申请所得克林霉素磷酸酯晶体的稳定性有所提高，但制备方法重现性不强，采用将克林霉素磷酸酯溶解后自然蒸发或旋转蒸发的方式重结晶，所得晶体收率低，质量也无法得到保障。因此，迫切有必要提供一种稳定性更高的克林霉素磷酸酯及更科学合理的制备方法，以满足时下需求。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种新活性克林霉素磷酸酯化合物，使其具有更好的 稳定性，以进一步提高制剂的疗效，从而保证药物的有效性和安全性。为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案一种式(I)所示新活性克林霉素磷酸酯化合物，所述的新活性克林霉素磷酸酯化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以20 ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在4.85°、5.73°、6.64°、9.12°、11.98°、13.51°、17.37°、19.61°、21.76°、22.23°、23.46。,26. 82° ,28. 16° ,33. 68° 和 34. 29° 处显示出特征衍射峰
权利要求
1.一种式(I)所示新活性克林霉素磷酸酯化合物，其特征在于，所述的新活性克林霉素磷酸酯化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2 0 ±0. 2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在 4. 85° ,5. 73° ,6. 64° ,9. 12° ,11. 98° ,13. 51° ,17. 37° ,19. 61° ,21. 76°、22.23。,23. 46° ,26. 82° ,28. 16° ,33. 68° 和 34. 29° 处显示出特征衍射峰
2.根据权利要求I所述的克林霉素磷酸酯化合物，其特征在于，所述克林霉素磷酸酯化合物采用如下方法制备而成 (1)取克林霉素磷酸酯粗品充分溶于异丙醇与正丁醇的混合溶液中，得到克林霉素磷酸酯溶液； (2)在超声场下向步骤I所得溶液中滴加乙醚和丙酮的混合液，滴加过程中持续搅拌； (3)在搅拌下继续超声10-25分钟，静置养晶，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得克林霉素磷酸酯化合物。
3.根据权利要求2所述的克林霉素磷酸酯化合物，其特征在于，所述步骤I中，异丙醇与正丁醇的用量比为2:3-5:3，克林霉素磷酸酯与异丙醇的质量体积比为1:1.5-1:4. 5。
4.根据权利要求2所述的克林霉素磷酸酯化合物，其特征在于，所述步骤2中，超声的功率为0. 4-0. 6KW，搅拌转速为10-16rmp。
5.根据权利要求2所述的克林霉素磷酸酯化合物，其特征在于，所述步骤2中，乙醚和丙酮的用量为2:5-6:5，克林霉素磷酸酯与混合液的质量体积比为3 :4-3:11，所述的滴加以5-10ml/min的速度。
6.根据权利要求2所述的克林霉素磷酸酯化合物，其特征在于，所述步骤3中搅拌速度为2-5rmp，超声场的功率为0. 2-0. 3KW，超声结束后，静置溶液并以0. 02-0. 10°C /min的速度降温至12-18°C，养晶4小时以上，过滤，滤饼用1-3倍量乙醚洗涤2次。
7.根据权利要求2所述的克林霉素磷酸酯化合物，其特征在于，所述克林霉素磷酸酯化合物采用如下方法制备而成 (1)取克林霉素磷酸酯粗品充分溶于异丙醇与正丁醇的混合溶液中，得到克林霉素磷酸酯溶液，混合溶液中异丙醇与正丁醇的用量比为4:3，克林霉素磷酸酯与异丙醇的质量体积比为1:3 ; (2)在0.5KW的超声场下向步骤I所得溶液中滴加乙醚和丙酮的混合液，混合液中，乙醚和丙酮的用量为4:5，克林霉素磷酸酯与混合液的质量体积比为3 7 ;所述的滴加以8ml/min的速度,滴加过程中持续以12rmp的速度搅拌； (3)在4rmp的搅拌速度，0.25kw的超声场功率下继续超声20分钟，静置溶液并以0.060C /min的速度降温至15°C，养晶4_8小时，过滤，滤饼用2倍量乙醚洗涤2次，真空干燥得克林霉素磷酸酯化合物。
8.含有权利要求1-7任意一项所述的克林霉素磷酸酯化合物的药物组合物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为冻干粉、注射液、颗粒剂、片剂或胶囊剂。
全文摘要
本发明涉及一种新活性克林霉素磷酸酯化合物及其药物组合物，所述的克林霉素磷酸酯化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在4.85°、5.73°、6.64°、9.12°、11.98°、13.51°、17.37°、19.61°、21.76°、22.23°、23.46°、26.82°、28.16°、33.68°和34.29°处显示出特征衍射峰。本发明提供的克林霉素磷酸酯化合物稳定性得到显著提高，长时间放置对其外观，含量等各方面的影响可以忽略，从而保证了患者的用药安全。作为一种新的克林霉素磷酸酯化合物，适宜在各种克林霉素磷酸酯制剂中推广应用。
文档编号C07H15/16GK102731585SQ20121025495
公开日2012年10月17日 申请日期2012年7月23日 优先权日2012年7月23日
发明者夏智红 申请人:江西省康华医药科技有限公司