专利名称：头孢曲松钠晶型及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种药物的晶型及其制备方法，具体是指头孢曲松钠晶型及其制备方法。
背景技术：
头孢曲松钠属于第三代注射用头孢菌素类药物，由瑞士罗氏公司研究开发，化学名称为(6R，7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]_8_氧代-3- [[(I,2, 5,6-四氧-2甲基-5,6- _■氧代_1，2,4- 二嚷-3-基)硫代]甲基]_ 5-硫代_1-氣杂双环[4. 2. O]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物，其结构式如下
HiN個義
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O头孢曲松钠为半合成的头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁的合成发挥抗菌作用，对大多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有强大的抗菌活性。主要用于敏感的革兰氏阴性杆菌和部分敏感的革兰氏阳性球菌所致的严重感染，因其抗菌作用强，半衰期长，疗效肯定，临床广泛用于呼吸道感染、败血症、腹腔感染、肾盂肾炎、盆腔炎性疾病、骨关节感染、皮肤软组织感染、中枢神经系统感染等。在药物的研究中，晶型研究是一个非常重要的部分。同一种药物，不同的晶型，其性质可能会有很大的差异，甚至会有截然不同的药效。因此，药物的晶型研究也是目前药物研发的热点。中国专利CN101289458公开了头孢曲松钠粗品精制工艺，该工艺是将头孢曲松钠粗品溶于注射用水中，加入头孢曲松钠晶种，然后加入头孢曲松钠的不溶性有机溶剂异丙醇，得到头孢曲松钠成品。李惠芬等人发表的《头孢曲松钠结晶工艺研究》中描述了一种头孢曲松钠结晶的工艺，该工艺是将头孢曲松钠粗品溶解于纯化水和丙酮的混合溶剂中，活性炭脱色后加入头孢曲松钠晶种，析晶后滴加丙酮，最终得到白色的头孢曲松钠粉末。汪东海等人发表的《头孢曲松钠精制方法的改进》中公开了一种头孢曲松钠精制的方法，该方法是将头孢曲松钠溶解于加有亚硫酸氢钠的纯化水和无水乙醇的混合溶剂中，然后加入头孢曲松钠晶种，析晶后滴加无水乙醇，得到白色结晶性头孢曲松钠粉末，晶型粗大。文章中还给出了头孢曲松钠丙酮结晶对照实验，即将上述精制方法中的无水乙醇均改为丙酮，最后得到白色结晶性头孢曲松钠粉末，晶型纤细。上述文献中均未对头孢曲松钠的晶型进行研究。
张春桃等人发表的《Non_isothermalDehydrationKinetics ofCeftriaxoneDisodium Hemiheptahydrate))中给出了一种头孢曲松钠晶型X-射线粉末衍射的图谱，其 2 Θ 角度的峰值分别为11. 9364,8. 0076,7. 0981,5. 7638,5. 1099,4. 8355,4. 7014、4. 4579,4. 1992,3. 9140,3. 7417,3. 5366,3. 3336,3. 1597,3. 0254,2. 9062,2. 6452,2. 5116、2. 3469,2. 2662,2. 0906,2. 0404,1. 9681。张春桃等人发表的《头孢曲松钠晶体结构与晶习预测的研究》一文中，给出了一种头孢曲松钠晶型X-射线粉末衍射的数据，具体如下
权利要求
1.一种头孢曲松钠晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2Θ角度(° )表示的X-衍射在以下位置有峰(1)19. 0±0· 2,24. 6±0· 2 ;或者(2)4. 8±0· 2,18. 6±0· 2,19. 0±0· 2,24. 6±0· 2 ;或者(3)4. 8±0. 2,11. 5±0· 2,15. 5±0· 2,17. 4±0· 2,18. 6±0· 2、19· 0±0· 2,20. 0±0· 2、24. 6±0· 2,25. 1±0· 2,28. 2±0· 2,28. 9±0· 2,35. 9±0· 2,44. 3±0· 2,49. 5±0· 2。
2.根据权利要求I所述的头孢曲松钠晶型，其特征在于，差示扫描量热吸热最大值为270-273。。。
3.根据权利要求I所述的头孢曲松钠晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2Θ角度(° )表示的X-衍射进一步在以下位置有峰(1)10. 5±0· 2,22. 9±0· 2,23. 3±0· 2,27. 1±0· 2,32. 8±0· 2 ;或者(2)9. 4±0· 2,10. 5±0· 2,22. 9±0· 2,23. 3±0· 2,27. 1±0· 2,29. 2±0· 2,32. 8±0· 2 ；或者(3)9. 4±0· 2,10. 5±0· 2,12. 2±0· 2、13· 0±0· 2,14. 0±0· 2,21. 4±0· 2、22· 9±0· 2、23. 3 ± O. 2、25. 7 ± O. 2、27. I ± O. 2、29. 2 ± O. 2、32. 8 ± O. 2、37. 6 ± O. 2、39. 9 ± O. 2、47. 4±0· 2。
4.根据权利要求I所述的头孢曲松钠晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2Θ角度(° )表示的X-衍射进一步在以下位置有峰(1)11. 2±0· 2,22. 5±0· 2,24. 0±0· 2,26. 8±0· 2,29. 5±0· 2,33. 8±0· 2 ;或者(2)11. 2±0· 2,12. 5±0· 2,22. 5±0· 2,24. 0±0· 2,26. 8±0· 2,29. 5±0· 2,33. 8±0· 2 ；或者(3)7. 5±0· 2,11. 2±0· 2,12. 5±0· 2,15. 1±0· 2,22. 5±0· 2,24. 0±0· 2,26. 8±0· 2、29. 5 ± O. 2、30. 9 ± O. 2、33. 8 ± O. 2、38. 4 ± O. 2、39. 3 ± O. 2、40. 6 ± O. 2、41. 6 ± O. 2、43. 2±0· 2,49. 1±0· 2。
5.一种权利要求I所述的头孢曲松钠晶型的制备方法，其特征在于，按如下步骤进行操作 a.取头孢曲松钠粗品,加入纯化水中,控温搅拌至固体全部溶解,过滤,滤液备用； b.搅拌，控温，向步骤a制备得到的滤液中滴加丙酮，得混合液； c.将步骤b制备得到的混合液降温，静置，得结晶液； d.将步骤C制备得到的结晶液抽滤，洗涤，干燥，得头孢曲松钠晶体。
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，步骤a中头孢曲松钠粗品和溶解用纯化水的重量比为I : 10-16。
7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，步骤a中头孢曲松钠粗品和溶解用纯化水的重量比为I :10。
8.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，步骤a中头孢曲松钠粗品和溶解用纯化水的重量比为I :2-5。
9.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，步骤a中头孢曲松钠粗品和溶解用纯化水的重量比为I :3。
10.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，步骤a中溶解时控温至20-25°C。
11.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，步骤b中丙酮的用量与步骤a中纯化水的用量体积比为O. 5-4:1。
12.根据权利要求5所述制备方法，步骤b中滴加丙酮所用时间为O.5-2h。
13.根据权利要求5所述制备方法，步骤c中降温至20-25°C或5_10°C。
14.根据权利要求5所述制备方法，步骤c中静置时间为8-12h。
15.根据权利要求14所述制备方法，步骤c中静置时间为10h。
全文摘要
本发明公开了头孢曲松钠的新晶型，含量在94%以上，稳定性良好，符合药用标准。另外本发明还公开了所述头孢曲松钠晶型的制备方法，该方法不用加入晶种，操作简单，收率在84%以上，适于工业化生产应用。
文档编号C07D501/12GK102875574SQ201210316750
公开日2013年1月16日 申请日期2012年8月31日 优先权日2012年8月31日
发明者杨梁, 卢华, 姚兵, 安志强, 郝金恒, 齐雁鸿, 李建强, 徐永龙, 袁军才, 戚桂军, 胡艳茹 申请人:石药集团中诺药业(石家庄)有限公司