专利名称：一种醛糖还原酶抑制剂非达司他的制备方法
技术领域：
本发明涉及有机化学及药物化学技术领域，具体涉及ー种醛糖还原酶抑制剂非达司他的制备方法。
背景技术：
化合物(2S，4S)-6-氟-2，3_ニ氢 _2，，5，- ニ氧螺(4H-1-苯并吡喃 _4，4，-咪唑基)-2-酰胺，药物名称为非达司他，是由日本三共公司研发的第二代海因类醛糖还原酶抑制剂，主要用于治疗糖尿病变引起的神经系统并发症。与同类药物依帕司他相比，该药具有活性高、选择性强、作用时间长等特点，对长期用药更具优势。非达司他对醛糖还原酶的抑制作用强且专一，而且不良反应少，是治疗糖尿病并发症的有效药物。糖尿病性神经病变是糖尿病在神经系统发生的多种疾病的总称，是糖尿病慢性并 发症中发病率最高的ー种。由于病人血糖升高,神经系统发生变性,再加上糖尿病微血管病变造成的局部缺氧，最終导致神经细胞和神经纤维被破坏，于是，糖尿病神经病变形成。糖尿病性神经病变的发病机理尚没有定论，其治疗也非常棘手，强调早期控制血糖消除病因。一些神经症状可以通过治疗逐步减轻、缓解、直至痊愈。控制糖尿病神经病变的方法包括控制血糖、大剂量使用维生素、使用醛糖还原酶抑制剂、改善循环增加供氧。自上世纪90年代以来，已有2个醛糖还原酶抑制剂上市，用于控制糖尿病所致的神经系统并发症，并取得了不俗的成绩。非达司他与目前已在临床上使用的醛糖还原酶抑制剂相比，具有选择性更強，活性更高的特点。动物模型研究显示患有糖尿病的小鼠其神经的传导会减慢10%(10周)和23%(26周)，非达司他能够组织运动神经传输速度的减慢，阻止率在93%(26周)。非达司他改善糖尿病模型大鼠神经症状的作用显著强于依帕司他和zenarestat，并且持续时间长于后两者。根据2000年公布的部分临床研究結果，279名參与临床试验的患者，通过52周的双盲对照(139/140)试验，每日ロ服lmg，同时对个体症状进行评估。试验结果显示，在整个试验过程中，所评价的8个电生理指标，治疗组有5个指标明显改善，其余指标未见恶化。治疗组与对照组比较个体症状(包括麻木，自主疼痛，张カ过高等)明显改善。患者对所用剂量有很好的依从性，所见副作用与对照组无显著差异。非达司他可以改善糖尿病性神经病变的个体症状及神经传导。到52周，同安慰剂组相比，非达司他组正中神经F波速率和最小潜伏期显著改善。非达司他组患者主观症状如麻木、自发性疼痛、强直感觉、脚底感觉异常、脚步沉重以及感觉迟钝也有显著改善。研究人员认为，非达司他治疗对主观症状的作用同其它神经动能測定一样有效，同时安全谱也一祥，证明非达司他对糖尿病周围神经病变的根本治疗可能有效。糖尿病并发症的病因之ー为多元醇代谢活性亢进的滲透压学说，基于上述原理，日、美、英等国竞相开发AR抑制剂，已上市的有阿司它订(alrestatin)、依帕司他(epalrestat)、帕那司他(ponalrestat)、索比尼尔(sorb ini I)和托瑞司他(to Irestat )。
自70年代开始研究醛糖还原酶抑制剂，由惠氏公司开发的托瑞司他于89年获准上市，成为第一个用于临床的醛糖还原酶抑制剂。92年日本批准了小野药品エ业公司开发的依帕司他用于治疗糖尿病神经病变，深圳海王投入4980万开发该品种，目前已申报生产。预计每年销售收入14，000万元，税后利润2359. 03万元。该类药物其他在研的品种以日本企业的品种占多数。与同类药物比较，非达司他作为光学活性药物，具有活性高、作用时间长的特点，合成エ艺有较高的技术含量。具有形成高附加值产品的潜力。目前，国内外已知报道所采用的方法，大部分以马来酸酐和4-氟苯甲醚为起始原料。如 US5447946、EP0595183、US4861792、US4978758 等。周艳丽等(中国医药エ业杂志，2005，36 (12)，725)报道了一种非达司他的合成方法，其以马来酸酐⑵和4-氟苯甲醚经缩合、闭环得到6-氟-3，4-ニ氢-4-氧代-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸⑷。
权利要求
1.一种醛糖还原酶抑制剂非达司他的制备方法，其特征在于，其步骤如下 (1)以式II所示的化合物对氟苯酚和式III所示的化合物N-苯基马来酰亚胺为初始原料，在有机溶剂中经碱催化Oxo-Michael加成反应，得式IV所示的化合物1_苯基_3_(4_氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮；所述的碱选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物叔丁胺、叔辛胺、环戊胺、十二烷基二甲基叔胺、十六烷基二甲基叔胺、椰油基二甲基叔胺、四甲基氢氧化铵、吡唆、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠；
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，其具体步骤如下 (1)Oxo-Michael加成反应在反应容器中投入对氟苯酚和N-苯基马来酰亚胺，2(T30°C条件下充分搅拌混匀，待固体全部溶解后，加入适量的氢氧化钠固体，升温回流搅拌3 8h，TLC检测，DCM 甲醇=10:1，反应结束，将反应液降至2(T25°C，减压抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤，所得固体用氯仿重结晶，1(T15°C静置3 5h，抽滤，4(T45°C减压烘干，即得白色粉末状固体式IV所示的化合物I-苯基-3- (4-氟苯氧基)_2，5-吡咯烷二酮；所述的对氟苯酚和N-苯基马来酰亚胺投料摩尔比为I. 2^1. 8 1.0 ； (2)水解反应将化合物IV与水解反应液混合投入反应器中，所述的水解反应液为甲酸和浓盐酸，于2(T30°C搅拌混匀，升温至回流，反应4 8h，TLC检测，DCM :甲醇=10:1，反应结束，减压浓缩蒸干溶剂，残留加入蒸馏水溶解盐类物质，加入乙醚萃取分层，无水硫酸钠干燥2 4h，减压蒸除溶剂，残留用氯仿重结晶，得白色粉末状固体式V所示的化合物2-(4-氟苯氧基)-I, 4 丁二酸；化合物IV与水解反应液的质量体积比为1:3 3. 5g/ml ； (3)手性拆分与水解反应反应瓶中依次投入化合物V、蒸馏水、手性拆分试剂(S)-α苯乙胺，手性拆分试剂与化合物V的摩尔比为l.(Tl.5 :1.0 ;于2(T30°C搅拌混匀，升温至回流，固体全部溶解后，继续搅拌反应f2h ； TLC,乙酸乙酯石油醚=3:7，反应完毕，将反应液降至4(T50°C，加入少许晶种，(T5°C静置析晶5 12h ;减压抽滤，滤饼用水洗涤两次，即得白色固体式VI所示的化合物(R)或者(S) 2- (4-氟苯氧基)-I, 4 丁二酸铵盐； (4)将化合物VI溶解于二氯甲烷溶液中，用:T6mol/L的盐酸溶液中和反应液至强酸性，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥2 4h，减压浓缩至干，即得式νπ所示的化合物(S) 2- (4-氟苯氧基)-I, 4 丁二酸； (5)环合反应将反应瓶于110°C鼓风干燥，密封降反应瓶降至室温，加入化合物VL缓慢搅拌条件下滴加入焦磷酰氯，化合物VII与酰化环合试剂焦磷酰氯的摩尔比为I. (Tl. 5:3. 0 4· O,搅拌温度为15 40°C，滴加时间为l(T30min ;升温至60 62°C搅拌反应lh，完毕，冰水浴降温至(T5°C，反应液缓慢倾入碎冰中，磁力搅拌，加入二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机层2 4h，减压蒸除溶剂，即得白色粉末状固体(S) -6-氟-3，4- 二氢-4-2-H-1-苯并吡喃-2-羧酸；重结晶后光学纯度更高的式珊所示的化合物(S)-6-氟-3，4- 二氢-4-2-H-1-苯并吡喃_2_羧酸；重结晶试剂为甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、正己烷、乙酸乙酯/正己烷、异丙醇/正己烷、50%乙醇，或者其中任意比例的混合溶液； (6)布克尔反应将化合物珊、碳酸铵、氰化钾和蒸馏水依次加入到反应瓶中，2(T30°C搅拌均匀，升温至5(T55°C反应22 26h，继续升温至9(T92°C反应2 3h，反应完毕，体系降至2(T25°C，浓盐酸调PH至2 3，析出大量固体；大力搅拌均匀，抽滤，滤饼用水洗涤多次，真空干燥即得白色固体式IX所示的化合物(2S，4S) -6氟-2，3- 二氢-2’，5’ - 二氧螺(4H-1-苯并吡喃_4，4’ -咪唑烷)-2-羧酸；KCN与碳酸铵的摩尔比为I. (Tl. 2 :3. 5^5. O ； (7)酰化反应化合物IX和质量浓度为109Γ50%氨水溶液混合搅拌至固体溶解，加入DMT-MM试剂，DMT-MM与化合物IX的摩尔比为I. (Tl. 5 :0. 5 O. 8 ;2(T30°C搅拌反应12 24h，反应完毕，抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤，干燥，固体用甲醇重结晶两次，烘干后得白色颗粒状固体式即I所不的化合物(2S, 4S)6_氣_2，3_二氧_2’，5’-二氧螺(4H-1-苯并卩比喃-4，4’-咪唑基)-2-酰胺。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(7)中，所述的氨水溶液的质量浓度为10%、15%、17%、20%、23%、25%、30%、35% 或者 40%。
全文摘要
一种醛糖还原酶抑制剂非达司他的制备方法。它以对氟苯酚与马来酰亚胺为初始反应原料，经加成反应、水解反应、手性拆分、水解反应、环化反应、布克尔反应与酰胺化反应得目标产物；在1-苯基-3-(4-氟苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮制备过程中，采用丙酮作为溶剂，降低了工业化生产过程中有毒物质对人体的危害；在对2-(4-氟苯氧基)-1,4丁二酸进行拆分过程中经多次选择性试验，采用含氨基的手性光学试剂(S)-α-苯乙胺为拆分试剂，经成盐，结晶析出非对映异构的化合物Ⅵ，其中通过甲醇重结晶后即可获得较高光学纯度的化合物Ⅵ。本方法成本低、收率较高、反应条件较为温和、反应环境较为友好、合成后处理操作简便并且安全，适合大规模制备。
文档编号C07D491/10GK102827174SQ20121032034
公开日2012年12月19日 申请日期2012年9月3日 优先权日2012年9月3日
发明者刘志, 夏峰峰, 王从战 申请人:连云港贵科药业有限公司