专利名称：含有醛糖还原酶抑制剂和ace抑制剂的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物，特别是涉及含有醛糖还原酶抑制剂(ARI)和血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂的药物组合物，它们被用于预防和治疗糖尿病并发症。
糖尿病是一种慢性病，其特征是高血糖和伴有并发症，并发症包括糖尿病性肾病，糖尿病性神经病，糖尿病性视网膜病，糖尿病性白内障等。虽然许多研究人员已经分别对ACE抑制剂或醛糖还原酶抑制剂在这些病症中的应用进行了研究，但还没有人建议使用本发明提供的结合治疗方式。
治疗有效量的ACE抑制剂被延长给药时间后可能会对某些患者有害或引起副作用，例如，会导致肾功能明显衰竭，诱发血钾过多，中性白细胞减少症，血管神经性水肿、疹或腹泻，或引起干咳。以抑制醛糖还原酶并足以产生显著治疗效果所需的剂量进行ARI给药也会引起有害作用或副作用。本发明减少了ARI或ACE抑制剂单独给药带来的问题并/或提供了进行有效治疗的方法，其治疗效果比用单一药物进行单独给药的效果大得多。而且，糖尿病并发症具有复杂的机理或多种机理，它引发了一系列生化变化，进而导致结构变化，最终造成多样的患者群。因此，本发明表现附加优点，它可以根据具体患者群的需要量体裁衣地进行治疗。
因此，本发明提供了含有醛糖还原酶抑制剂和ACE抑制剂，及可药用载体和/或稀释剂的药物组合物。
适用于本发明组合物的醛糖还原酶抑制剂包括，例如，依帕司他，托瑞司他，ponolrestat，唑泊司他，AD-5467，SNK-860，ADN-138，AS-3201，折那司他，索吡尼尔，美索索比尼尔，咪瑞司他，minalrestat(WAY-121509)和ZD5522(按欧洲专利申请，公开号469887，实施例3和60中所述方法制备的3’，5’-二甲基-4’-硝基甲基磺酰基-2-(2-甲苯基)乙酰苯胺)，或它们的可药用盐。优选的醛糖还原酶抑制剂包括，例如ZD5522。
适用于本发明组合物的ACE抑制剂包括，例如贝那普利，贝那普利拉，卡脱普利，地拉普利，fentiapril，福辛普利，里苯泽卜瑞，莫西普利，喷托普利，培哚普利拉，匹伏普利，喹那普利，quinaprilat，雷米普利，螺普利，螺普利拉，佐芬普利，塞罗普利，依那普利，吲哚普利，赖诺普利，阿拉普利和西拉普利，或它们的可药用盐。优选的ACE抑制剂包括，例如赖诺普利。
本发明一方面包括含有上述任何一种醛糖还原酶抑制剂和上述任何一种ACE抑制剂，及一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物。因此，本发明另一方面包括(1)含有依帕司他和赖诺普利，及一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物；(2)含有托瑞司他和赖诺普利，及一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物；(3)含有ponolrestat和赖诺普利，及一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物；(4)含有唑泊司他和赖诺普利，及一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物；(5)含有AD-5467和赖诺普利，及一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物；(6)含有SNK-860和赖诺普利，及一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物；(7)含有ADN-138和赖诺普利，及一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物；(8)含有AS-3201和赖诺普利，及一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物；(9)含有折那司他和赖诺普利，及一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物；(10)含有索比尼尔和赖诺普利，及一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物；(11)含有美索索比尼尔，和赖诺普利，及一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物；(12)含有咪瑞司他，和赖诺普利，及一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物；及(13)含有minalrestat和赖诺普利，及一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物。
优选的本发明药物组合物含有醛糖还原酶抑制剂ZD5522，或其可药用盐，和ACE抑制剂(包括上述任何一种特定的ACE抑制剂)，及一种可药用载体和/或稀释剂。
特别优选本发明药物组合物含有醛糖还原酶抑制剂ZD5522，或其可药用盐，和ACE抑制剂赖诺普利，或其可药用盐，及一种可药用载体和/或稀释剂。
根据本发明的醛糖还原酶抑制剂和ACE抑制剂的可药用盐是药物学技术领域技术人员熟知的生理上可接受的碱和/或酸形成的盐。与生理上可接受的碱形成的适当的盐包括，例如碱金属和碱土金属盐，如钠、钾、钙和镁盐，铵盐，以及与适当有机碱形成的盐，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉和三乙醇胺。与生理上可接受的酸形成的适当的盐包括，例如与无机酸形成的盐，如氢卤酸(特别是盐酸盐或氢溴酸盐)，硫酸盐和磷酸盐，以及与有机酸形成的盐。
本发明药物组合物可以标准方式给药，如口服或胃肠外给药，采用常规全身剂量形式，如片剂，囊剂，丸剂，粉剂，水性或油性溶液或悬浮液，乳液，无菌可注射水性或油性溶液或悬浮液。这些剂型中包括必要的载体材料，赋形剂，润滑剂，缓冲剂，填充剂，抗氧化剂，分散剂等。
特别优选口服给药的组合物。
可以根据本发明进行给药的醛糖还原酶抑制剂和ACE抑制剂的剂量取决于多种因素，例如年龄，体重和正在治疗的病症的严重程度，以及给药途经，剂型和治疗方案及所期望的结果，以及用于组合物的具体醛糖还原酶抑制剂和ACE抑制剂的效力。另外，应考虑推荐的ACE抑制剂的最大日剂量。
单位剂量制剂，如一个片剂或胶囊剂，通常含有例如0.1-500mg醛糖还原酶抑制剂和0.1-500mg ACE抑制剂。优选的单位剂量制剂含有0.1-100mg醛糖还原酶抑制剂和0.1-100mg ACE抑制剂。
本发明药物组合物每日给药可以多达6次，通常每日1-4次，优选每日1-2次。因此，醛糖还原酶抑制剂的日给药剂量范围一般为0.01-100mg/kg，优选0.1-10mg/kg，更优选0.1-5mg/kg，而ACE抑制剂的日给药剂量范围一般为0.01-100mg/kg，优选0.01-20mg/kg，更优选0.01-1mg/kg。
本发明包括将醛糖还原酶抑制剂和ACE抑制剂(或含有它们的产物)同时、分别或依次用于治疗糖尿病并发症。本发明一方面是醛糖还原酶抑制剂或其可药用盐和ACE抑制剂或其可药用盐以混合形式出现于一个药物剂型中。另一方面，本发明包括将醛糖还原酶抑制剂和ACE抑制剂以分开的单位剂型给药以获得所需的治疗效果。这些分开的单位剂型可以同时给药，也可以先后给药，这取决于临床医生。优选口服醛糖还原酶抑制剂和ACE抑制剂。本发明还包括治疗糖尿病并发症的含有可药用载体和/或稀释剂以及作为活性成分的并能产生协同治疗效果量的醛糖还原酶抑制剂和ACE抑制剂的药剂。
本发明另一方面是提供了几种药物组合物联合使用，共同治疗糖尿病并发症，结合物由含有醛糖还原酶抑制剂的药物组合物和ACE抑制剂的药物组合物组成。具体的糖尿病并发症包括例如糖尿病性神经病，糖尿病性肾病和糖尿病性视网膜病。
本发明另一个方面包括醛糖还原酶抑制剂和ACE抑制剂在制备治疗糖尿病并发症的药物组合物中的用途。
本发明另一方面是治疗糖尿病并发症(如糖尿病性神经病，糖尿病性肾病和糖尿病性视网膜病)的方法，其中，治疗有效量的醛糖还原酶抑制剂配合ACE抑制剂全身给药，如口服或胃肠外给药。如果需要治疗的患者血压正常，则ACE抑制剂的给药量最好在可能引起血压降低的用药量之下。如果需要治疗的患者血压高，则ACE抑制剂的用量最好是常用于治疗高血压患者的用量。本发明提供了治疗糖尿病并发症的新方法，以及当联合治疗给药时，所需要的醛糖还原酶抑制剂和ACE抑制剂的用量低于常规用量，这时有害作用或副作用最小。
本发明药物组合物的效果可以用本领域已知的一种或多种公开的糖尿病并发症模型来检测。本发明药物组合物特别适用于预防，减缓其发展或逆转在糖尿病患者身上发现的神经功能缺陷，因此，特别适用于治疗糖尿病性神经病。这可以通过例如测定指标，如神经传导速度，神经振幅，感觉定量试验，自主功能试验和形态测定变换法证明。实验研究类似《糖尿病学》(Diabetologia)，1992，Vol.35，pp.12-18和1994，Vol.37，pp.651-663所述进行。
本发明还一个方面是治疗或预防需要治疗的温血动物(包括人类)的与神经传导速度减弱有关的疾病发展的方法，该方法包括给所说动物使用治疗有效量的醛糖还原酶抑制剂和ACE抑制剂结合物。本发明另一方面是醛糖还原酶抑制剂和ACE抑制剂在制备治疗或预防与神经传导速度减弱有关的疾病发展的药物中的用途。
本发明还一个方面是使需要治疗的温血动物(包括人类)的神经传导速度减弱情况发生逆转的方法，该方法包括给所说动物使用治疗有效量的醛糖还原酶抑制剂和ACE抑制剂结合物。本发明另一方面是醛糖还原酶抑制剂和ACE抑制剂在制备使神经传导速度减弱发生逆转的药物中的用途。
下列非限制性实施例用于解释本发明。
实施例1适宜的醛糖还原酶抑制剂(ARI)药物组合物，如ZD5522，包括以下组分片剂1mg/片ARI 100乳糖，欧洲药典 182.75Crocarmellose钠 12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊状) 2.25硬脂酸镁3.0片剂2mg/片ARI 50乳糖，欧洲药典 223.75Crocarmellose钠 6.0玉米淀粉15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊状) 2.25硬脂酸镁3.0片剂3mg/片ARI 1.0乳糖，欧洲药典 93.25
Crocarmellose钠 4.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)0.75硬脂酸镁1.0胶囊剂1mg/粒ARI 10乳糖，欧洲药典 488.5硬脂酸镁1.5实施例2适宜的ACE抑制剂药物组合物包括以下组分片剂1mg/片ACE抑制剂 100玉米淀粉50明胶7.5微晶纤维素 25硬脂酸镁2.5片剂2mg/片ACE抑制剂 20预明胶化淀粉82微晶纤维素 82硬脂酸镁1实施例3单剂量形式的含有ARI和ACE抑制剂的适当药物组合物包括以下组分片剂mg/片ARI 70ACE抑制剂 10玉米淀粉40明胶6
微晶纤维素 20硬脂酸镁2.0实施例4用ZD5522(70mg)和赖诺普利(10mg)治疗需要治疗糖尿病性神经病的患者。每种化合物每天给药两次。
实施例5将研究开始时为19周龄的雄性Sprague-Dawley鼠分成无糖尿病组(正常对照组)和通过腹膜内给药注入链脲霉素(40-45mg/kg，新溶解在无菌盐水中的)使之表现糖尿病症状的鼠。通过评估高血糖和glucosuria(Visidex II和Diastix；Ames，Slough，UK)证明24小时后确实患上糖尿病。患糖尿病的鼠每周被测试一次及每天称重一次。如果血浆中葡萄糖浓度＜20mM，且体重连续增加超过3天，则这样的鼠被淘汰。最后实验之后从鼠尾静脉或颈动脉取样进行血浆葡萄糖浓度测定(GOD-Perid方法；Boehringer Mannheim，Mannheim，Germany)。未治疗的鼠组6星期后，用溶解于饮用水中的赖诺普利(0.3mg/kg/天)或醛糖还原酶抑制剂，ZD5522(0.25mg/kg/天)或两种药物的结合物再治疗两个星期。
在治疗期结束时通过腹膜内注射硫代丁巴比妥(thiobutabarbitone)(50-100mg/kg)将鼠麻醉，在气管插入套管进行人工排气，颈动脉套管被用来监视平均全身血压。在神经分叉至胫骨前肌肉处的坐骨切痕和膝盖之间测量电动神经传导速度(用Cameron等人上述方法，《糖尿病学》(Diabetologia)，1993，Vol.36，pp.299-304)，根据对糖尿病和治疗效果的感受性胫骨前肌肉是整个坐骨神经的代表。
结果无糖尿病对照组鼠的神经传导速度(平均值±SEM)是64.4±0.5m/s，而未治疗糖尿病鼠的神经传导速度降到50.9±0.5m/s(p＜0.001)。用赖诺普利或ZD5522治疗后会使传导速度产生少量(约20％)但却令人满意的明显增加，分别达到53.9±0.6m/s(p＜0.01)和53.7±0.3m/s(p＜0.001)。通过联合治疗，传导速度达到无糖尿病范围，63.85±0.41m/s(p＜0.001比糖尿病对照组)。传导速度的增加远远大于对两种药物的作用简单叠加所预期的作用(对一个样品进行t试验，56.1m/s，p＜0.0001)。
权利要求
1.一种药物组合物，含有醛糖还原酶抑制剂和血管紧张肽转化酶抑制剂，及可药用载体/或稀释剂。
2.权利要求1要求的药物组合物，其中，醛糖还原酶抑制剂选自依帕司他，托瑞司他，ponolrestat，唑泊司他，AD-5467，SNK-860，ADN-138，AS-3201，折那司他，索比尼尔，美索索比尼尔，咪瑞司他，minalrestat和ZD5522，或它们的可药用盐。
3.权利要求1或2要求的药物组合物，其中，血管紧张肽转化酶抑制剂选自贝那普利，贝那普利拉，卡脱普利，地拉普利，fentiapril，福辛普利，里苯泽卜瑞，莫西普利，喷托普利，培哚普利拉，匹伏普利，喹那普利，quinaprilat，雷米普利，螺普利，螺普利拉，佐芬普利，塞罗普利，依那普利，吲哚普利，赖诺普利，阿拉普利和西拉普利，或它们的可药用盐。
4.权利要求1，2或3要求的药物组合物，其中，醛糖还原酶抑制剂是ZD5522，或其可药用盐。
5.权利要求1，2，3或4要求的药物组合物，其中，血管紧张肽转化酶抑制剂是赖诺普利，或其可药用盐。
6.上述权利要求之一的药物组合物，用于治疗糖尿病并发症。
7.醛糖还原酶抑制剂和血管紧张肽转化酶抑制剂在制备用于治疗糖尿病并发症的药物组合物中的用途。
8.醛糖还原酶抑制剂和血管紧张肽转换酶抑制剂在制备用于治疗或预防与神经传导速度减弱有关的疾病发展的药物中的用途。
9.醛糖还原酶抑制剂和血管紧张肽转换酶抑制剂在制备用于使神经传导速度减弱发生逆转的药物中的用途。
10.醛糖还原酶抑制剂和血管紧张肽转化酶抑制剂在制备用于治疗糖尿病性神经病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及含有醛糖还原酶抑制剂和ACE抑制剂的药物组合物,以及它们在治疗糖尿病并发症,如糖尿病性神经病,糖尿病性视网膜病和糖尿病性肾病方面的用途。
文档编号A61K31/198GK1261804SQ98806919
公开日2000年8月2日 申请日期1998年7月2日 优先权日1997年7月8日
发明者F·卡雷, D·P·图芬, N·E·卡梅隆, M·A·科特 申请人:曾尼卡有限公司