吡唑取代的氨基-杂芳基化合物的衍生物的制作方法【专利摘要】本发明涉及以下化学式I的吡唑取代的氨基-杂芳基化合物和其药用盐。本发明还提供了包含本发明的化合物的组合物，以及这样的组合物在治疗疾病或病症的方法中的应用，该疾病和病症是通过给予间变性淋巴瘤激酶（ALK）的抑制剂而有益地治疗的。【专利说明】吡唑取代的氨基-杂芳基化合物的衍生物【
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】[0001]目前的许多药物遇到差的吸收、分散、代谢和/或排泄(ADME)性能，其妨碍了它们更广泛的使用或限制了它们在特定适应症中的应用。差的ADME性能也是临床试验中候选药物失败的主要原因。尽管在一些情况下可以采用制剂技术和前药策略以改善某些ADME性能，但是这些方法在着力解决许多药物和候选药物存在的潜在的ADME问题时经常失败。一个这样的问题是引起大量药物太快地从体内清除的快速代谢，不然该药物在治疗疾病中将是非常有效的。快速的药物清除的可能解决办法是频繁地或给予高剂量以获得足够高的药物血浆水平。然而，这引入了大量潜在的治疗问题，如患者对于剂量制度差的顺应性，伴随较高的剂量，副作用变得更加剧烈，并且增加了治疗成本。快速代谢的药物也可以使患者暴露于不期望的毒性或反应性代谢物中。[0002]影响许多药物的另外的ADME限制是毒性或生物学反应性代谢物的形成。因此，接受药物的一些患者可能经历毒性，或者可以限制这样的药物的安全剂量使得患者接受并非最佳量(最适度以下的，suboptimal)的活化药剂。在某些情况下,改变服药间隔或配制方法可以有助于减少临床不良反应，但是经常形成这样的不期望的代谢物是化合物代谢所固有的。[0003]在一些选定的情况下，将代谢抑制剂与太快清除的药物联合给予。用于治疗艾滋病病毒(HIV)感染的蛋白酶抑制剂类药物就是这样。FDA建议这些药物与利托那韦，一种细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)的抑制剂，联合给予，该酶典型地是它们代谢的原因(参见Kempf,D.J.etal.Antimicrobialagentsandchemotherapy,1997，41(3):654-60)。然而，利托那韦引起不良反应，并且对于必须已经服用不同药物组合的HIV患者增加了药丸负担。类似地，为了在治疗假延髓病(pseudobulbar)侵袭中降低右美沙芬的快速CYP2D6代谢，已经将CYP2D6抑制剂奎尼丁加入到右美沙芬中。然而，奎尼丁具有不必要的副作用，极大地限制了其在潜在的联合疗法中的应用(参见Wang,Letal.ClinicalPharmacologyandTherapeutics,1994,56(6PtI):659-67;和在www.accessdata.fda.gov上针对奎尼丁的FDA标签。[0004]通常，将药物与细胞色素P450抑制剂结合用于减少药物清除并不是令人满意的策略。抑制CYP酶的活性可以影响由相同的酶代谢的其他药物的代谢和清除。抑制CYP可以引起其他药物积累在体内达到毒性水平。[0005]用于改进药物代谢性能的一种潜在的具有吸引力的策略是氘修饰(改性)。在这种方法中，人们尝试减缓药物的CYP-介导的代谢，或通过用氘原子取代一个或多个氢原子以减少不期望的代谢物的形成。氘是氢的一种安全、稳定、非放射性的同位素。与氢相比，氘与碳形成更强的键。在选定的情况下，由氘赋予的增加的键强度可以正面地影响药物的ADME性能，对于改进的药物效能、安全性、和/或耐受性产生潜力。同时，因为氘的大小和形状基本上等同于氢，与仅包含氢的原始化学实体相比，预期用氘取代氢将不影响药物的生物化学效能和选择性。[0006]在过去的35年内，已报道了非常少百分比的经批准的药物的氘取代对代谢速率的影响(参见，例如Blake,MIetal,JPharmSci,1975,64:367-91；Foster,AB,AdvDrugRes1985，14:l-40(“Foster”);Kushner，DJetal,CanJPhysiolPharmacol1999,79-88;Fisher,MBetal,CurrOpinDrugDiscovDevel,2006，9:101-09(“Fisher，，))。结果一直是变化的和不可预测的。对于一些化合物，氘化引起体内代谢清除的降低。对于其它化合物，代谢没有改变。另一些其它化合物证明了增加的代谢清除。氘影响方面的变化也导致专家质疑或不考虑氘修饰(氘改性)作为用于抑制不利代谢的可行药物设计策略(参见Foster的第35页和Fisher的第101页)。[0007]甚至当将氘原子并入代谢物的已知位置(部位)时，氘修饰(氘改性)对药物的代谢性能的影响也不是可预测的。只有通过实际制备和测试氘化的药物，人们才能确定代谢的速率将是否和怎样不同于非氘化的对应物。参见，例如，Fukutoetal.(J.Med.Chem.1991，34，2871-76)。许多`药物具有可能代谢的多个部位。需要氘取代的位置(部位)和发现影响代谢所必需的氘化程度，如果有，对于每种药物将是不同的。[0008]已知克里唑蒂尼(Crizotinib)(也称为3_[1(R)-(2，6_二氯_3_氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺)抑制肝细胞生长因子受体(c-met/HGFR)激酶，并且还阻断间变性淋巴瘤激酶(间变性淋巴瘤酶，anaplasticlymphomakinase)(ALK)的酪氨酸激酶。一定百分比的非小细胞肺癌患者，携带棘皮动物微管相关蛋白样4间变性淋巴瘤激酶(echinodermmicrotubule-associatedprotein-1ike4anaplasticlymphomakinase)(EML4-ALK)融合基因。EML4-ALK,当插入到正常细胞中时，导致细胞变成癌性的。克里唑蒂尼(Crizotinib)阻断该融合基因的ALK结构域的酪氨酸激酶。参见Sasaki,tetal.,TheBiologyandTreatmentofEML4-ALKNon-SmallCellLungCancer,Eur.J.Cancer,2010，July;46(10):1773-80。[0009]目前推荐批准克里唑蒂尼用于非小细胞肺癌(NSCLC)，并且正在进行对于实体瘤癌症和对于淋巴瘤的第I/II阶段临床试验。[0010]已经将用克里唑蒂尼治疗与轻微至中度肠胃相关的事件和疲劳联系在一起。[0011]尽管克里唑蒂尼具有有益的活性，然而对于用以治疗上述疾病和病症的新化合物具有持续的需求。【
发明内容】[0012]本发明涉及新型的吡唑取代的氨基-杂芳基化合物和其药用盐。本发明还提供包括本发明的化合物的组合物，以及这样的组合物在治疗疾病和病症的方法中的应用，这些疾病和病症通过给予间变性淋巴瘤激酶(ALK)和肝细胞生长因子受体(C-met/HGFR)激酶的抑制剂而有益地治疗。【专利附图】【附图说明】:[0013]图1A示出针对克里唑蒂尼(crizotinib)的IC5tl变化评估图。[0014]图1B示出针对化合物212的IC5tl变化评估图。[0015]图1C示出针对化合物211的IC5tl变化评估图。【具体实施方式】[0016]定义[0017]术语“治疗”意味着降低、抑制、削弱、减少，阻止、或稳定疾病的发展或进展(例如在本文中描述的疾病或紊乱)，减轻疾病的严重性或改善或减轻与疾病相关的一个或多个症状的严重性。[0018]“疾病”意味着损害或干扰细胞、组织或器官的正常功能的任何病症或紊乱。[0019]应理解，依赖于在合成中使用的化学材料的来源，在合成的化合物中天然同位素的丰度发生一些变化。因此，克里唑蒂尼(crizotinib)的制备将固有地包含少量氘化的同位素体(isotopologue)。尽管这种变化，与本发明的化合物的稳定同位素取代的程度相比，天然丰富稳定的氢和碳同位素的浓度是小的和不重要的。参见例如Wada，Eetal.，Seikagaku，1994，66:15;Gannes，LZetal.,CompBiochemPhysiolMolIntegrPhysiol,1998，119:725。[0020]在本发明的化合物中，没有特别指定为特定同位素的任何原子意味着代表那个原子的任何稳定同位素。除非另有说明，当某处特别指定为“H”或“氢”时，该处理解为其天然丰度同位素组成的氢。此外除非另有说明，当某位置特别地指定为“D”或“氘”时，该位置理解为比氘的天然丰度高至少3000倍的丰度的氘，其为0.015%(即至少并入45%的氘)。[0021]如在本文中使用的，术语“同位素富集系数”意味着指定的同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。[0022]在其他实施方式中，本发明的化合物的每一个指定的氘原子的同位素富集系数为至少3500(在每一个指定的氘原子处并入52.5%氘)、至少4000(并入60%氘)、至少4500(并入67.5%氘)、至少5000(75%氘)、至少5500(并入82.5%氘)、至少6000(并入90%氘)、至少6333.3(并入95%氘)、至少6466.7(并入97%氘)、至少6600(并入99%氘)、或至少6633.3(并入99.5%氘)。[0023]术语“同位素体(isotopologue)”指的是仅在其同位素组成方面化学结构不同于本发明的特定化合物的物质。[0024]术语“化合物”当指的是本发明的化合物时，是指除了在分子的构成原子中可以有同位素变化之外，具有相同化学结构的分子集合。因此，本领域技术人员会明白，由包含指明的氘原子的特定化学结构表示的化合物，也会包含较少量的同位素体，在该结构中同位素体在一个或多个指定的氘位置处具有氢原子。本发明的化合物中这样的同位素体的相对量将依赖于多种因素，包括用于制备该化合物的氘化试剂的同位素纯度，以及用于制备该化合物的各个合成步骤中的氣并入(incorporationofdeuterium)的效率。然而,正如在上文给出的，全部这样的同位素体的相对量将低于化合物的49.9%。在其他实施方式中，全部这样的同位素体的相对量将低于化合物的47.5%、低于40%、低于32.5%、低于25%、低于17.5%、低于10%、低于5%、低于3%、低于1%、或低于0.5%。[0025]本发明还提供了本发明的化合物的盐。[0026]在酸与该化合物的碱性基团(如氨基官能团)之间、或碱与该化合物的酸性基团(如羧基官能团)之间形成本发明的化合物的盐。根据另外的实施方式，提供的化合物的盐是药用酸加成盐。[0027]如在本文中使用的，术语“药用的(药学可接受的，pharmaceuticallyacc印table)”指的是一种组分，其在可靠的医疗判断范围内，适合用于与人或其他哺乳动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应(变应性应答)等，并且与合理的益处/风险比率相当。“药用盐(药学可接受的盐，pharmaceuticallyacceptablesalt)”意味着任何无毒的盐，当给予受体时，其能够直接地或间接地提供本发明的化合物。“药用平衡离子(药学可接受的平衡离子，pharmaceuticallyacceptablecounterion)”是盐的离子部分，当从给予受体的盐中释放时，其为无毒的。[0028]用于形成药用盐的通常采用的酸包括:无机酸，如二硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、重酒石酸(bitartaricacid)、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸(besylicacid)、富马酸(延胡索酸)、葡糖酸、葡糖醒酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸(乙二酸)、对-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关的无机和有机酸。这样的药用盐因而包括:硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸单氢盐(monohydrogenphosphate)、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、十碳酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐(延胡索酸盐)、马来酸盐、丁块-1,4_二酸盐(butyne-1,4-dioate)、己块-1,6_二酸盐(hexyne-1,6-dioate)、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、羟丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和其他盐。在一个实施方式中，药用酸加成盐包括用诸如盐酸和氢溴酸的无机酸形成的那些，以及特别地用诸如马来酸的有机酸形成的那些。[0029]除非另有说明，在没有指定立体化学的情况下，当通过结构命名或描述(绘制)披露的化合物并且该披露的化合物具有一个或多个手性中心时，将理解其表示该化合物的所有可能的立体异构体。[0030]如在本文中使用的，术语“受试者(subject)”，包括人或非人类的动物，如小鼠、大鼠、荷兰猪(guineapig)、狗、猫、马、牛、猪、猴(例如猕猴)、黑猩猩、或狒狒。在一个实施方式中，受试者是非人类的动物。在另外的实施方式中，受试者是人。[0031]本发明的化合物(例如化学式I的化合物)可以包括不对称碳原子，例如，作为氘取代或相反的结果。如此，本发明的化合物可以作为单独的对映异构体(对映体)或两种对映异构体的混合物存在。相应地，本发明的化合物可以作为外消旋混合物或者部分消旋的混合物(sealemicmixture),或作为基本没有另外可能的立体异构体的各自单独的立体异构体存在。如在本文中使用的，术语“基本没有其他立体异构体”意味着存在低于25%的其他立体异构体，优选低于10%的其他立体异构体，更优选低于5%的其他立体异构体，并且最优选低于2%的其他立体异构体。对于给定的化合物，本领域已知获得或合成单独的立体异构体的方法，并且其可以应用为最终化合物或初始原料或中间体的实践。[0032]除非另有说明，在没有指定立体化学的情况下，当通过结构命名或描述披露的化合物并且该披露的化合物具有一个或多个手性中心时，应理解表示该化合物的所有可能的立体异构体。[0033]如在本文中使用的，术语“稳定化合物”指的是具有足够使其生产的稳定性，以及使化合物的完整性维持足够的时间段以有用于本文详细描述的目的的化合物(该目的为例如配制成治疗性产物，用于生产治疗性化合物的中间体、可分离的或可储存的中间体化合物，治疗对治疗剂作出响应的疾病或病症)。[0034]“D”和“d”两者指的是氘。“立体异构体”指的是对映体和非对映体两者。“Tert”和“t_”各自指的是叔。“US”指的是美利坚合众国。[0035]“用氘取代”指的是将一个或多个氢原子用相应数量的氘原子替换(取代)。[0036]贯穿整个说明书，变量可以指一般的(例如“每一个R”)或者可以指特定的(例如R1、R2、R3等)。除非另有说明，当变量指一般的时候，其意味着包括那个特定变量的所有【具体实施方式】。[0037]治疗性化合物[0038]本发明提供化学式I的化合物或其药用盐:[0039]【权利要求】1.一种化学式I的化合物或其药用盐:2.根据权利要求1所述的化合物，其中，X1IPXlb是相同的；浐和俨是相同的#和X3b是相同的；x4a和X4b是相同的；并且R1和R2独立地选自Cl和ra3。3.根据权利要求2所述的化合物，其中，Xla、Xlb、X2a和X2b是相同的；并且X3a、X3b、X4a和X4b是相同的。4.根据权利要求3所述的化合物，其中，R1和R2是相同的。5.根据权利要求4所述的化合物，其中，每一个X1、每一个X2、每一个X3以及每一个X4是氢。6.根据权利要求4所述的化合物，其中，每一个X1、每一个X2、每一个X3以及每一个X4是氘。7.根据权利要求4所述的化合物，其中，每一个X1和每一个X2是氢；并且每一个X3和每一个X4是氘。8.根据权利要求4所述的化合物，其中，每一个X1和每一个X2是氘；并且每一个X3和每一个X4是氢。9.根据权利要求5-8中任一项所述的化合物，其中X5是氢，Y1是氢，并且Y2是氢。10.根据权利要求5-8中任一项所述的化合物，其中X5是氢，Y1是氘，并且Y2是氢。11.根据权利要求5-8中任一项所述的化合物，其中X5是氢，Y1是氢，并且Y2是氘。12.根据权利要求5-8中任一项所述的化合物，其中X5是氢，Y1是氘，并且Y2是氘。13.根据权利要求5-8中任一项所述的化合物，其中X5是氘，Y1是氢，并且Y2是氢。14.根据权利要求5-8中任一项所述的化合物，其中X5是氘，Y1是氘，并且Y2是氢。15.根据权利要求5-8中任一项所述的化合物，其中X5是氘，Y1是氢，并且Y2是氘。16.根据权利要求5-8中任一项所述的化合物，其中X5是氘，Y1是氘，并且Y2是氘。17.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中，R3是CH3。18.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R3是CD3。19.根据权利要求1、2、3、4、5、9、13、15和18中任一项所述的化合物，其中，R1和R2各自是Cl，Xla、Xlb、X2a、X2b、X3a、X3b、X4'和X4b中的每一个是氢，Y1是氢，并且X5是氘，则R3是CD3。20.根据权利要求1、2、3、4、5、9、11、15和18中任一项所述的化合物，其中，R1和R2各自是Cl，Xla、Xlb、X2a、X2b、X3a、X3b、X4'和X4b中的每一个是氢，Y1是氢，并且Y2是氘，则R3是CD3。21.根据权利要求4所述的化合物，选自以下表中的化合物中的任一种、或其药用盐:化合物Xla/X2a/X"3/X4a/IX3IYiIY2IR1和R2Ri22.根据权利要求4所述的化合物，选自以下表中的化合物中的任一种、或其药用盐:23.根据权利要求4所述的化合物，选自以下表中的化合物中的任一种、或其药用盐:24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中，没有指定为氘的任何原子以其天然同位素丰度存在。25.一种无热源的药物组合物，包括权利要求1或24所述的化合物或其药用盐、以及药用载体。26.根据权利要求25所述的组合物，进一步包括选自激酶抑制剂的第二治疗剂。27.根据权利要求26所述的组合物，其中，所述激酶抑制剂选自厄洛替尼、氘化的厄洛替尼、索拉非尼、氘化的索拉非尼、PF-00299804和454283。28.根据权利要求25所述的组合物，进一步包括选自厄洛替尼或氘化的厄洛替尼和索拉非尼或氘化的索拉非尼中的两种第二治疗剂的组合。29.一种治疗受试者中选自以下的疾病或病症的方法，包括给予需要其的所述受试者权利要求25所述的组合物，所述疾病或病症选自:癌症，尤其是肺癌、非小细胞肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤黑色素瘤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、结肠直肠癌、结肠癌、胃部癌症、乳腺癌、子宫内膜癌、输卵管肿瘤、宫颈癌、阴道肿瘤、阴门肿瘤、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴瘤、软组织肉瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞肿瘤、肾骨盆肿瘤、中枢神经系统(CNS)的肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊椎肿瘤、胶质母细胞瘤、脑干胶质瘤、成神经细胞瘤、垂体腺瘤、实体瘤或一种或多种前述癌症的组合；良性增生性疾病,包括,但不限制于,银屑病、良性前列腺增生和再狭窄。30.根据权利要求28所述的方法，其中，所述疾病或病症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、实体肿瘤癌症、成神经细胞瘤和淋巴瘤。31.根据权利要`求29所述的方法，其中，所述疾病或病症是非小细胞肺癌(NSCLC)。【文档编号】C07D401/14GK103509008SQ201210326710【公开日】2014年1月15日申请日期:2012年9月5日优先权日:2012年6月22日【发明者】包米克·潘迪亚,克雷格·E·马斯,艾安·罗伯托·西尔弗曼,罗格·通申请人:康瑟特制药公司