专利名称：一种阿戈美拉汀的新晶型l及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及阿戈美拉汀的新晶型L及其制备方法。
背景技术：
阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名为N-[2_(7_甲氧基-I-萘基)乙基]乙酰胺，其结构式如下式(I)所示。其商品名为Valdoxan,是法国施维雅(Servier)公司研发的第一个褪黑激素类抗抑郁药，并于2009年在德国、英国等上市，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和保持性功能等特点。
阿戈美拉汀(agomelatine)，既是首个褪黑素受体激动剂，也是5_羟色胺2C(S-HTx)受体拮抗剂。大量的动物试验与临床研究表明，该药有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，同时其不良反应少，对性功能无不良影响，也未见撤药反应。阿戈美拉汀不良反应常见的有头痛、恶心和乏力等。不管是短期治疗还是长期维持治疗，其不良反应发生率与安慰剂相似，并且长期治疗的不良反应较短期治疗更少一些，这也与安慰剂相似。阿戈美拉汀不引起体重的改变，也很少有胃肠道不良反应，Loo等同进行的临床研究显示，帕罗西汀组恶心发生率为17%，安慰剂组为4. 3%，而阿戈美拉汀25mg组仅为2. 9%，统计学检验显示阿戈美拉汀与安慰剂组相似，而与帕罗西汀组有显著差异。阿戈美拉汀对肝脏功能、肾脏功能、心电图等均无影响。总之，阿戈美拉汀为首个褪黑素受体激动剂，具有良好的抗抑郁效果。其起效较快，对抑郁及其伴随的焦虑、失眠等症状均有较好的疗效，且不良反应少，安全性高，为临床治疗抑郁、焦虑症及调整睡眠节律、调节生物钟提供了新方法。目前，关于阿戈美拉汀晶型的文献描述主要包括欧洲专利说明书EP0447285中描述了阿戈美拉汀、其制备方法及其治疗用途；中国专利申请号200510071611.6中记载了阿戈美拉汀的新合成方法、新晶型及其药物组合物，其采用乙醇重结晶的方法制备阿戈美拉汀II晶型；阿戈美拉汀I晶型已有Tinant等人(ActaCryst，1994，C50, 907-910.)进行了详细描述；申请号200610108396. 7记载了阿戈美拉汀III晶型的制备方法，它是在110°C下加热使阿戈美拉汀完全融化，然后缓慢冷却至结晶获得；申请号200610108394. 8中记载了阿戈美拉汀IV晶型、其制备方法和包含它的药物组合物，它是在110°C熔融后在50-70°C迅速降温，且在70°C维持5小时获得；申请号200610108395. 2中记载了阿戈美拉汀V晶型、其制备方法和包含它的药物组合物，它是对阿戈美拉汀进行“高能”机械研磨获得；申请号200810174918. 2中记载了阿戈美拉汀VI晶型、其制备方法和包含它的药物组合物，它是将阿戈美拉汀在异丙醚溶液中加热溶解，快速冷却至o°c，然后真空过滤或者阿戈美拉汀水/乙醇混合物(50/50)体积/体积中结晶24小时获得。申请号200910191253. O中记载了阿戈美拉汀A、B、C三种晶型、其制备方法和包含它的药物组合物，A晶型是将阿戈美拉汀在室温下溶解，再加入反溶性溶剂，在10°C以下析晶获得；B晶型是将阿戈美拉汀溶解于适宜的烃类溶剂中，再加入反溶性烃类溶剂，在10°C以上析晶获得；C晶型是将阿戈美拉汀熔化，再加入到溶解性较差的的溶剂析晶获得。尽管上述专利描述了不同晶型阿戈美拉汀的制备方法，但上述文献介绍的方法中存在工艺稳定性、重复性差的缺点，而且制备条件相对苛刻，很难适合大规模的工业化生 产。本发明人开发出了不同于现有文献的阿戈美拉汀新晶型L，并获得成功。
发明内容
本发明提供一种阿戈美拉汀晶型L，其X-射线粉末衍射图表征表格如下
权利要求
1.一种阿戈美拉汀晶型L，其X-射线粉末衍射图表征如下 !NO. Angle d valueIntensity % 15.315 13.98512.6 27.697 10.1594.6 38.277 9.52649.6 411.631 7.00329.9 512.279 6.66222.6 615.860 5.2559.2 716.181 5.15729.6 817.510 4.764100.0 917.992 4.66934.5 1019.091 4.41630.9 1119.464 4.3365,5 1221.123 4.01587.8 1323.219 3.67218.7 1424.316 3.515TA 1524.939 3.43212.6 1625.750 3.3303.4 1727.068 3.1774,2 1828.730 3.0032.7 1933.127 2.6257.2 2034.412 2.5333.5 2135.691 2.4472.4 2237.563 2.3332,0 2340.063 2.1965.0。
2.阿戈美拉汀L型晶体的制备方法，其特征在于，将阿戈美拉汀粗品加入到溶剂中加热使溶解，然后冷却至室温后自然挥发至干，再经真空干燥而获得。
3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，所述的溶剂是醚类、芳香类。
4.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，所述的醚类的溶剂选自乙醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚。
5.根据权利要求4的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为异丙醚。
6.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，所述芳香类的溶剂选自苯、甲苯、ニ甲苯、こ苯。
7.根据权利要求6的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为甲苯。
8.根据权利要求2的制备方法，其特征在干，步骤如下取Ig阿戈美拉汀加入到20-30ml甲苯或异丙醚中，加热至70-80°C，使阿戈美拉汀完全溶解，停止加热，自然冷却，析出晶体，挥发掉甲苯或异丙醚，转至40°C真空干燥，得到固体阿戈美拉汀L型晶体。
9.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，步骤如下取Ig阿戈美拉汀于IOOml反应瓶中，加入IOml甲苯室温下搅拌，不溶解，加热至80°C，仍没有完全溶解，再补加IOml甲苯，固体完全溶解，停止加热，敞ロ自然冷却，析出晶体，至甲苯挥发完全，转至40°C真空干燥，得到O. 98g固体。
10.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，步骤如下取Ig阿戈美拉汀于IOOml反应瓶中，加入20ml异丙醚室温下搅拌，不溶解，加热至80°C，仍没有完全溶解，再补加20ml异丙醚，固体完全溶解，停止加热，敞ロ自然冷却，析出晶体，至异丙醚挥发完全，转至40°C真空干燥，得到O. 99g固体。
全文摘要
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及阿戈美拉汀的新晶型L及其制备方法。本发明新晶型L的制备方法为将阿戈美拉汀粗品加入到溶剂中加热使溶解，然后冷却至室温后自然挥发至干，再经真空干燥而获得。
文档编号C07C233/18GK102838504SQ20121033768
公开日2012年12月26日 申请日期2012年9月12日 优先权日2012年9月12日
发明者姚建堤, 陈首鹤, 陈仕魁, 杨喜鸿, 苏葳 申请人:福建广生堂药业股份有限公司