一种dpp-iv抑制剂的中间体、其制备方法和通过其制备dpp-iv抑制剂的方法
【专利摘要】本发明涉及一种DPP-IV抑制剂（式I）的中间体，其制备方法和通过其制备DPP-IV抑制剂的方法。具体而言，所述方法通过环状手性β-氨基芳基丁酸衍生物（结构式II）和化合物III反应，然后脱除胺基保护基，制得所需DPP-IV抑制剂。该方法操作简便，成本低，适于大规模生产。
【专利说明】一种DPP-1V抑制剂的中间体、其制备方法和通过其制备DPP-1V抑制剂的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种DPP-1V抑制剂的中间体、其制备方法和通过其制备DPP-1V抑制剂的方法。
【背景技术】
[0002]糖尿病(diabetes mellitus)是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、精神因素等致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，是威胁人类健康的主要疾病之一。糖尿病通常分I型糖尿病和2型糖尿病两种，其中2型糖尿病占90%以上，研究有效治疗2型糖尿病的方法一直是糖尿病研究工作的重要课题。
[0003]研究发现，二肽基肽酶-1V (dipeptidyl peptidase IV, DPP-1V)是与糖尿病相关的一种重要的酶，抑制DPP-1V酶可以有效地治疗2型糖尿病，因此，DPP-1V酶抑制剂是一类用于治疗或者改进2型糖尿病患者控制血糖生成的新型药物，目前已有很多DPP-1V酶抑制剂应用于临床试验，并有一些已被批准上市，例如，sitagliptin (MK-0431, Merck),saxagliptin (BMS-477118, BMS), vildagliptin (LAF-237, Norvartis), alogliptin(SYR-322, Tekada)等。
[0004]W02009082881报道了一种新的DPP-1V抑制剂(如式I所示)，专利CN101468988，CN10141799, W02010099698, W02010135944, W02010111905, W02011009360 分别报道了它或它的组合物的制备方法以及其对DPP-1V酶的抑制作用。上述专利所披露的这种DPP-1V抑
制剂的制备方法中，均存在合成步骤长，操作繁琐，成本偏高等缺点。
[0005]
【权利要求】
1.一种如式I所示的DPP-1V抑制剂的制备方法，其特征在于包括如下所示的胺基保护基脱除的步骤，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括如式II所示的化合物与如式III所示的化合物反应得到式IV化合物的步骤，
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于Ar1是2，4，5-三氟苯基，Ar2是苯基，R1是三氟甲基，R2是甲基，R3是氢原子。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的制备方法，其中化合物IV的胺基保护基的脱除方法是氧化脱除或还原脱除。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中化合物IV的胺基保护基的脱除方法是还原脱除，优选为Pd/C催化氢解法脱除。
6.根据权利要求2-5中任意一项所述的制备方法，其中化合物II和化合物III的反应在酸的作用下进行，所述的酸是无机酸、有机酸或路易斯酸。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中所述的酸为路易斯酸，选自三氯化铝、二乙基氯化铝、乙基二氯化铝、三甲基铝、三乙基铝、氯化锌中的一种或几种，优选为二乙基氯化招。
8.一种如式IV所示的化合物，
9.一种如式IV所示的化合物的制备方法，其特征在于包括如式II所示的化合物和如式III所示的化合物反应的步骤，
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中化合物II和化合物III的反应在酸的作用下进行，所述的酸是无机酸、有机酸或路易斯酸；优选所述的酸为路易斯酸，其选自三氯化铝、二乙基氯化铝、乙基二氯化铝、三甲基铝、三乙基铝、氯化锌中的一种或几种；更优选为二乙基氯化招。
11.一种如式III所示的化合物，
12.—种如式III所示的化合物的制备方法，其特征在于包括如式V所示的化合物经催化氢化后制得如式III所示化合物的步骤，
13.—种如式V所示的化合物，
14.一种如式V所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括如式VI所示的化合物经环化脱水后制得如式V所示的化合物的步骤，
15.根据权利要求14所述的制备方法，其中化合物VI在POX3的作用下分子内成环，然后在脱水剂的作用下得到化合物V，其中X为卤素；优选POX3为POCl3，脱水剂为P205。
【文档编号】C07D241/12GK103724352SQ201210393435
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2012年10月16日 优先权日:2012年10月16日
【发明者】张富尧 申请人:上海源力生物技术有限公司