专利名称：一种制备高纯度阿霉素的方法
技术领域：
本发明涉及一种抗肿瘤抗生素的制备方法，具体而言，本发明涉及一种制备高纯度阿霉素的方法。
背景技术：
阿霉素是蒽环类抗生素(如阿霉素、柔红霉素、表阿霉素)的一种，是最广泛应用的抗肿瘤药物之一。它能使DNA的双螺旋链解开，改变DNA的模板性质，阻止和干扰DNA聚合酶，抑制DNA的合成和RNA的合成，从而阻止细胞分裂(抑制核酸合成)。阿霉素主要用于治疗急慢性白血病、恶性淋巴瘤、胃癌、肺癌、膀胱癌、软组织肉瘤、乳腺癌、网状细胞肉瘤、恶
性畸胎瘤等恶性肿瘤疾病。其结构如式I所示。
权利要求
1.一种制备高纯度阿霉素的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤: (1)将预提纯的阿霉素溶液经大孔吸附树脂层析分离，所述大孔吸附树脂层析先采用酸性低浓度的有机溶剂水溶液作为预洗液，预洗，再用酸性高浓度的有机溶剂水溶液作为洗脱液，洗脱，收集阿霉素组分； (2)将步骤(I)中得到的阿霉素组分用常规方法除去有机溶剂，再经过制备柱层析分离，所述制备柱层析采用酸性有机溶剂的水溶液作为流动相，洗脱样品，分段收集含阿霉素的组分，即可得高纯度的阿霉素溶液； (3)如有必要，将步骤(2)中得到的高纯度阿霉素溶液进行浓缩和析晶制得阿霉素晶体。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(1)所述预提纯的阿霉素溶液是通过以下方法制备得到的: a).将阿霉素发酵液，用酸调PH值为酸性，过滤，得到预提纯的阿霉素溶液；或 b).将阿霉素粗品溶于水和/或有机溶剂，得到预提纯的阿霉素溶液，其中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、或它们的混合液。
3.根据权利要求2的方法，其中方法a)中调pH值采用的酸选自盐酸、硫酸或草酸；所述pH值为0.5 3.0，优选1.0 2.5。
4.根据权利要求1的方法，其中步骤(I)中所述大孔吸附树脂为聚苯乙烯类树脂，优选HP20、XADl 180、XAD1600, H41、H60、CG161、HP20SS、HZ20SS、XAD-4、SP207 或 SP825 树脂。
5.根据权利要求1的方法，其中步骤(I)中，所述预洗液中有机溶剂的浓度为10 30%(V/V);所述洗脱液中有机溶剂浓度为40 70% (V/V);所述预洗液和洗脱液中的酸选自盐酸、硫酸、乙酸或磷酸；所述预洗液和洗脱液的PH值为1.5 4.5，优选2.0 3.5 ;所述预洗液和洗脱液中有机溶剂优选自中等极性的有机溶剂，更优选甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇或乙腈。
6.根据权利要求1的方法，其中步骤(2)中，所述制备柱层析使用的制备柱为动态轴向压缩制备柱，其中动态轴向压缩制备柱的直径为50mm 1000mm,优选直径为50mm、100mm、200mm、300mm、500mm、600mm或800mm各系列动态轴向压缩制备柱；所述的制备柱层析使用的制备柱的填料为C18、CS、C3、聚苯乙烯类或聚甲基丙烯酸酯类。
7.根据权利要求1的方法，其中步骤(2)中，所述流动相中有机溶剂的浓度为40 60%(V/V);所述流动相中的酸选自乙酸、盐酸或磷酸；所述流动相的pH值为2.5 3.5 ;所述流动相中有机溶剂优选自中等极性的有机溶剂，更优选甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇或丙酮。
8.根据权利要求1的方法，其中步骤(2)中所述制备柱层析，其中进入制备柱的阿霉素的浓度为10 100mg/ml。
9.根据权利要求1的方法，其中步骤(2)中所述制备柱层析，其中制备柱的进料量为5 50g阿霉素/Kg填料。
10.一种根据权利要求1-9所述的方法制备得到的阿霉素，其色谱含量达99.5%以上，单个杂质含量在0.10%以下。
全文摘要
本发明涉及一种制备高纯度阿霉素的方法。该方法包括如下步骤(1)将预提纯的阿霉素溶液经大孔吸附树脂层析，所述的层析体系采用酸性低浓度的有机溶剂水溶液预洗，再用酸性高浓度的有机溶剂水溶液洗脱；(2)上述的洗脱组分，经制备柱层析分离，即可得高纯度的阿霉素组分，如有需要可用现有技术中常规的浓缩和析晶方式将阿霉素从水溶液中分离出来。本发明的方法具有工艺简单、收率高、成本低、环境污染小等优势。制备的阿霉素含量达99.5%以上，单个杂质含量控制在0.10%以下，符合USP、EP标准。
文档编号C07H1/06GK103087124SQ20121048080
公开日2013年5月8日 申请日期2012年11月21日 优先权日2012年11月21日
发明者李志强, 陈华, 郑玲辉, 卢树毅, 严伟, 陈 峰, 王玲萍, 白骅 申请人:浙江海正药业股份有限公司