专利名称：尿素酶抑制剂苯基苄基丙酰氧肟酸及其制法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类尿素酶抑制剂苯基苄基丙酰氧肟酸及其制法和它们在制备抗胃炎、胃溃疡药物中的应用。
背景技术：
幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylari)会引发胃炎、胃溃瘍、十二指肠溃瘍、胃萎缩、肠上皮化生、胃癌、胃淋巴瘤等多种疾病。1994年世界卫生组织和国际癌症研究中心将H. pylori列为第一类致癌因子。据统计，世界人口大约有一半感染了 H. pylori，在发展中国家中感染率高达80-90%。我国的感染率为60%左右。胃炎患者的H. pylori检出率为80-90%,消化性溃疡患者更高，达95%以上。超过90%的十二指肠溃疡和80%左右的胃溃疡是H. pylori所致。根除H. pylori是治疗上述疾病以及防止复发的前提。目前根除H. pylori最常用的是三联法一种质子泵抑制剂(奥美拉唑或兰索拉唑)和两种抗生素(阿莫西林、氧 氟沙星或甲硝唑)。但是，奥美拉唑有明显的副作用除会引起腹痛、呕吐、胀气等副作用外，还会引起肝重量增大等；还有诱发胃类癌、引起肾衰等危险。此外H. pylori对所用的抗生素容易产生耐药性，因此，这一方法的有效率正逐年下降。众所周知，胃内是一个强酸环境，幽门螺旋杆菌能在胃内存活的最主要原因是它的尿素酶活性。尿素酶水解尿素释放出来的氨能提高PH值，并且最新研究显示，受体结构中尿素分子是幽门螺旋杆菌感知和避免胃酸环境的关键因素。因此尿素酶的作用为H. pylori营造了一个适宜的微环境。其它一些病菌，如普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、解脲脲原体(Ureaplasma urealyticum)等，当它们感染尿路系统后，因为尿素酶的作用引起尿的PH升高，导致磷酸铵镁等物质的沉淀，进而发展成尿路结石。具有尿素酶活性的病原菌要么靠尿素酶水解尿素产生氨为自身的生命活动提供氮源，要么利用氨的碱性为其生存提供一个适宜的微环境。故阻断了尿素酶活性，就能有效的杀灭这类病菌。因此，尿素酶抑制剂必将成为治疗这类疾病的一线药物。但现有的尿素酶抑制剂存在一些不足，比如乙酰氧肟酸由于活性低，用量大，导致了一些副作用，而高活性的磷酸二酰胺类尿素酶抑制剂在酸性环境中不稳定，阻碍了其在临床上的应用。因此新型高效低毒尿素酶抑制剂的筛选是开发这类药物的关键。
发明内容
利用计算机模拟技术，基于骨架迁越原理，设计并合成了具有I所示结构的新型尿素酶抑制剂。试验表明，有些化合物对尿素酶表现出了优良的抑制活性。
权利要求
1.苯基苄基丙酰氧肟酸系列化合物，其特征是它们具有如下结构通式
2.一种制备权利要求1所述的苯基苄基丙酰氧肟酸系列化合物的方法，其特征是它包括下列步骤步骤1.取2-R4-3-R5-4R6-5R7取代苯乙酰氯(IV)溶解到无水乙醚中，加入1-R1H2H3取代苯(III)和催化剂三氟甲磺酸酮，搅拌10 25h，物质的量之比为2-R4-3-R5-4R6-5R7取代苯乙酰氯(IV):1-R1H2H3取代苯(III):三氟甲磺酸酮=1: (2 3) : 2，控制反应温度在60 120°C之间，反应6 36h，冷却，倒入有碎冰和30%浓盐酸的烧杯中，搅拌30min，静止分层，水相用少量苯萃取两次，合并有机相，加入无水乙醇及 5%的活性炭回流30分钟，趁热过滤，加入石油醚，冷却得白色晶体，即2-#-3-1 2-4-1 3-2’-1 4-3’ -R5-4’ -R6-5’ -R7 取代脱氧苯偶姻(II);步骤 2.将 2-^-3-^-4-^-2J -R4-3，-R5-4，-R6_5，-R7 取代脱氧苯偶姻(II )、Zn、NH4Cl' 溴乙酸乙酯一起研磨均匀，物质的量之比2-1^-3-1 2-4-紀-2’ -R4-3’ -R5-4’ -R6_5’ -R7取代脱氧苯偶姻(II):Zn = NH4Cl:溴乙酸乙酯=1:12:8: (I 5)，室温静置7 24h后，倒入饱和 NH4Cl溶液，AcOEt萃取，无水MgSO4干燥，蒸去溶剂，用硅胶柱纯化，洗脱剂体积比=AcOEt: 石油醚=2:1 1:9，得到 3- (2，-R4-3，-R5-4，-R6_5，-R7 取代苄基)_3_ (2-^-3-^-4-^ 取代苯基)-3-羟基丙酸乙酯(V)步骤 3.将 3- (2，-R4-3’ -R5-4，-R6-5’ -R7 取代苄基)_3_ G-R1-S-R2H3 取代苯基)-3-羟基丙酸乙酯(V)溶于无水甲醇，甲醇的用量为每克3- (2’ -R4-3’ -R5-4’ -R6-5’ -R7 取代苄基)-3- (2-^-3-^-4-^取代苯基)-3-羟基丙酸乙酯(V)用无水甲醇8 20mL，加入NH2OH .HCl、甲醇钠后，搅拌10 35h，物质的量之比为:3_ (2，-R4_3，-R5_4，-R6_5，-R7取代苄基)-3- (2-^-3-^-4-^ 取代苯基)-3 羟基丙酸乙酯(V) :NH2OH · HCl:CH3ONa=1:4: (2 8)，蒸去甲醇，然后加去离子水，用AcOEt萃取，合并有机层，MgSO4干燥，蒸去溶剂，用硅胶柱纯化，洗脱剂体积比=AcOEt:石油醚=3:1 1:7，得3- (2’ -R4_3’ -R5_4’ -R6_5’ -R7 取代苄基)-3- (2-^-3-^-4-^取代苯基)-3-羟基丙酰氧肟酸(I)，其中所述的R1、R2、R3、 R4> R5> R6和R7的定义与权利要求1所述的定义相同。
3.权利要求1所述的苯基苄基丙酰氧肟酸系列化合物在制备抗胃炎、胃溃疡或抗尿路结石药物中的应用。
全文摘要
一类苯基苄基丙酰氧肟酸化合物，它们具有如下结构通式它们对尿素酶有较好的抑制作用，可以用于制备抗胃炎、胃溃疡、尿路结石等药物，本发明公开了其制法。
文档编号C07C259/06GK103012208SQ201210590630
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月29日 优先权日2012年12月29日
发明者肖竹平, 黄莘, 王旭东, 杨盼, 周利虎 申请人:吉首大学