作为趋化因子受体调节剂的n-(6-((2r,3s)-3,4-二羟基丁-2-基氧基)-2-(4-氟苄基硫基 ...的制作方法
【专利摘要】本申请提供为(a)式(I)的嘧啶磺酰胺或(b)其药用盐的化合物、所述化合物的结晶形式、获得所述化合物的方法、用在所述化合物制备中的药物中间体和含有所述化合物的药物组合物。所述化合物用在治疗调节趋化因子受体活性是有利的疾病/病症中。
【专利说明】作为趋化因子受体调节剂的N-(6-((2R, 3S)-3, 4- 二羟基丁 -2-基氧基)-2- (4-氟苄基硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺
【技术领域】
[0001]本发明涉及一些杂环化合物、它们制备中所使用的方法和中间体、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。
【背景技术】
[0002]趋化因子在各种疾病和病症的免疫应答和炎性反应中起重要作用，这些疾病和病症包括哮喘和变应性疾病及自身免疫病理(autoimmune pathology)如类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)和动脉粥样硬化(atherosclerosis)。这些小的分泌出的分子属于8-14kDa蛋白质的不断增加的超家族，该超家族的特征为保守的半胱氨酸基序。目前，所述趋化因子超家族包括三个表现出特征性结构基序的组，即C-X-C、C-C和C-X3-C家族。所述C-X-C和C-C家族具有序列相似性并且根据NH-近端的半胱氨酸残基对之间的单个氨基酸插入彼此区分。所述C-X3-C家族基于在NH-近端的半胱氨酸残基对之间具有三个氨基酸插入而与其它两个家族区分开。
[0003]C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效化学引诱物和活化剂，例如白细胞介素-8 (IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2 (NAP-2)。
[0004]C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的强效化学引诱物。实例包括人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES (调节活化、正常T细胞表达和分泌的趋化因子(Regulated on Activation, Normal T Expressedand Secreted))、嗜酸性粒细胞活化趋化因子(eotaxin)和巨曬细胞炎症蛋白Ia和I 3 (MIP-1 a 和 MIP-1 3 )。
[0005]C-X3-C趋化因子(也称作fractalkine)为中枢神经系统(CNS)的小胶质细胞以及单核细胞、T细胞、NK细胞和肥大细胞中的强效化学引诱物和活化剂。
[0006]研究已经表明，趋化因子的作用是通过G蛋白偶联受体的亚家族介导的，在这些受体中有称为如下的受体:CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10 和 CCRll (对于 C-C 家族 y) ;CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4 和 CXCR5 (对于 C-X-C家族)和CX3CRl (对于C-X3-C家族)。由于调节这些受体的药物可用于治疗例如以上提及的那些病症和疾病，因此这些受体是药物开发的良好目标。
[0007]PCT 专利 申请 W02004/011443、W02006/024823 和 W02010/007427 披露了用作趋化因子受体的调节剂的嘧啶基磺酰胺衍生物。
【发明内容】
[0008]本发明现提供化合物，所述化合物为:(a)式(I)的吡啶磺酰胺，或(b)其药用盐。
【权利要求】
1.化合物，其为(a)式(I)的嘧啶磺酰胺，或(b)其药用盐:
2.权利要求1的化合物，其为式(I)化合物。
3.药物组合物，其包含权利要求1或2的化合物和药用助剂、稀释剂或载体。
4.权利要求1或2的化合物，其用于治疗。
5.权利要求1或2的化合物，其用于治疗用药物的制备。
6.权利要求1或2的化合物，其用于治疗趋化因子介导的病症。
7.权利要求1或2的化合物，其用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、炎症性肠病、肠易激综合征、骨关节炎、骨质疏松、类风湿性关节炎或牛皮癣。
8.在患有趋化因子介导的病症或处于所述病症风险的哺乳动物中治疗所述趋化因子介导的病症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1或2的化合物。
9.结晶形式的权利要求2的化合物。
10.权利要求9的结晶形式，特征在于用波长1.5418A的X-射线测量的X-射线粉末衍射图，所述衍射图具有选自以下位置(2-0 ° )的至少一个峰:8.5，9.7，10.6，17.1,19.9和 21.2。
11.权利要求9的结晶形式，特征在于用波长].541.S.A的X-射线测量的X-射线粉末衍射图，所述衍射图具有以下位置(2-0 ° )的至少两个或多个峰:8.5，9.7，10.6，17.1，19.9和 21.2。
12.权利要求9的结晶形式，特征在于用波长1.5418美的X-射线测量的X-射线粉末衍射图，所述衍射图具有选自以下位置(2-0 ° )的至少三个峰:8.5，9.7，10.6，17.1,19.9和 21.2。
13.权利要求9的结晶形式，特征在于用波长丨,54的X-射线测量的X-射线粉末衍射图，所述衍射图具有选自以下位置(2-0 ° )的峰:8.5，9.7，10.6，17.1，19.9和21.2。
14.权利要求9的结晶形式，特征在于用波长1.5418人的X-射线测量的X-射线粉末衍射图，所述衍射图基本如图1所示。
15.化合物，其为(a)式(VIII)的氮杂环丁烷磺酰胺，或(b)其盐:
16.从式(XII)化合物制备式(VI)化合物的方法，其中式(VI)化合物为:
17.权利要求16的方法，其中式(XII)化合物是从式(XI)化合物制备的，式(XI)化合物为:
18.式(XI’)化合物或其盐:
19.式(XII’)化合物或其盐: 其中R’为CV4烷基。
【文档编号】C07C69/92GK103781781SQ201280044385
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年7月10日 优先权日:2011年7月12日
【发明者】S.康诺利, M.R.埃布登, T.兰格, A.R.斯蒂文, C.R.斯图尔特, P.M.汤姆林, I.A.S.沃尔特斯, A.J.威廉斯 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司