用于伤口处理的组合物和敷料的制作方法
【专利摘要】本发明提供了方法和组合物，用于伤口处理和/或凝血形成，例如，用于停止开放伤口的血流。提供所述方法和组合物用于促进和加速伤口愈合、且任选地提供用于抑制微生物感染和/或局部镇痛作用。
【专利说明】用于伤口处理的组合物和敷料
[0001]背景
[0002]传统的止血材料包括止血带、绷带和灭菌敷料。其它的止血材料包括纤维蛋白胶(FG)、氧化纤维素(OC)、氧化再生纤维素(ORC)和基于矿物沸石的止血剂。纤维蛋白胶为生物相容的止血粘合剂，且其可能独立于血小板和凝血因子而模拟自发凝血过程。商购可得的基于纤维蛋白的胶产品包括Beriplast P、Hemaseel> Biocol、Boheal和Quixil等。然而，纤维蛋白胶制备昂贵，可能是血源性疾病和感染的来源，应用复杂，且止血缓慢。
[0003]氧化纤维素和氧化再生纤维素可降解，具有抗菌和止血特性，且对抑制慢出血尤其有效。提出这些材料的止血机制为分子中的酸性羧基基团与血红蛋白中的Fe3+离子结合以在血液中产生酸性Fe3+-氯化血红素(hemin)，由此形成棕红色凝胶块以封闭毛细血管的末端，因此抑制流血。然而，氧化纤维素和氧化再生纤维素可伸展，从而可引起神经压迫(neurothlipsis)。商购可得的OC和ORC止血剂的实例包括Oxycel系列和Surgicel系列。
[0004]在1980年代首次发现惰性矿物沸石颗粒具有止血作用(参见美国专利编号4，822，349)。在2002年，Z-Medica公司生产称为QuikClot?的新类型的止血材料。这些基于沸石的材料在止血功效方面明显优于其它的止血材料。矿物沸石的止血机制主要在于它们相对于红细胞、血小板和其它凝血因子对水的非凡的选择性吸附能力，这使得在伤处通过集中凝固因子而迅速止血。然而，矿物沸石止血剂可能被识别为“异质”且是不可生物降解的。
[0005]发明概述
[0006]本发明提供了 减少或抑制来自伤口的血流的方法和组合物，例如通过在伤口区域加速凝血、和任选地预防或抑制微生物感染、和任选地在伤口区域提供镇痛作用或其任何组合。在一个实施方案中，本发明提供了基层，例如，包含本发明的组合物的用于伤口的防护罩。由于活性剂的组合的存在，本发明的组合物促进并加速愈合。在一个实施方案中，所述组合物包括吸收剂、诸如莫来石或硅酸铝和血管收缩剂、诸如硫酸铝或咖啡因。所述组合物还可包括有效量的凝血剂、例如纤维蛋白。在另一个实施方案中，所述组合物包括有效量的凝血剂和血管收缩剂、例如硫酸铝或咖啡因。在一个实施方案中，本发明提供了无水混合物(例如粉末形式的无水混合物)，其包含形成本发明的组合物的活性剂的组合。本发明的组合物可以在血液、伤口渗出物或促进凝血的其它的选择的液体或含水介质的存在下水合。在一个实施方案中，本发明提供了包含本发明的组合物的凝胶。在一个实施方案中，本发明提供了包含本发明的组合物的气雾剂。
[0007]在一个实施方案中，本发明提供了载体，例如，绷带或其它的伤口敷料，其包含吸收剂(例如莫来石)和血管收缩剂和任选的防腐剂、诸如抗微生物剂、任选的局部止痛剂或麻醉剂、任选的分离的纤维蛋白或产生纤维蛋白的组分、例如分离的纤维蛋白原和分离的凝血酶或任选的组分的任何组合。在一个实施方案中，本发明提供了载体，其包含血管收缩剂和分离的纤维蛋白或产生纤维蛋白的组分、例如分离的纤维蛋白原和分离的凝血酶和任选的防腐剂、诸如抗微生物剂和任选的局部止痛剂或麻醉剂。
[0008]因此，在一个实施方案中，本发明提供了用于伤口愈合的组合物，其包含一定量的硫酸铝和一定量的莫来石。所述组合物还可包含一定量的凝血剂。在一个实施方案中，所述组合物为粉末形式。在一个实施方案中，所述组合物为气雾剂形式。在一个实施方案中，所述组合物为凝胶形式。在一个实施方案中，将所述组合物涂布于载体例如绷带上。所述组合物可进一步包含局部麻醉剂和/或防腐剂诸如抗微生物剂。
[0009]在另一个实施方案中，本发明提供了用于伤口愈合的组合物，其包含一定量的硫酸铝和一定量的纤维蛋白或一定量的纤维蛋白原和凝血酶。在一个实施方案中，所述组合物为粉末形式。在一个实施方案中，所述组合物为气雾剂形式。在一个实施方案中，所述组合物为凝胶形式。在一个实施方案中，将所述组合物涂布于载体例如绷带上。所述组合物可进一步包含局部麻醉剂和/或防腐剂诸如抗微生物剂。
[0010]在另一个实施方案中，本发明提供了用于伤口愈合的组合物，其包含一定量的莫来石。所述组合物可以是可有效将莫来石递送至伤口的任何形式，诸如粉末形式、气雾剂形式或凝胶形式。在一个实施方案中，将所述组合物涂布于载体例如绷带上。所述组合物可进一步包含血管收缩剂、诸如硫酸铝、凝血剂、诸如纤维蛋白、局部麻醉剂和/或防腐剂诸如抗微生物剂。
[0011]在一个实施方案中，本发明的组合物包含凝胶，其包含吸收剂和血管收缩剂、和任选的防腐剂诸如抗微生物剂、任选的局部止痛剂或麻醉剂、任选的分离的纤维蛋白或产生纤维蛋白的组分、例如分离的纤维蛋白原和分离的凝血酶或任选的组分的任何组合。在一个实施方案中，本发明的组合物包含凝胶，其包含血管收缩剂和分离的纤维蛋白或产生纤维蛋白的组分、例如分离的纤维蛋白原和分离的凝血酶和任选的防腐剂、诸如抗微生物剂和任选的局部止痛剂或麻醉剂。
[0012]在一个实施方 案中，本发明的组合物包括含水液体，其包含吸收剂(例如莫来石)和血管收缩剂、和任选的防腐剂诸如抗微生物剂、任选的局部止痛剂或麻醉剂、任选的分离的纤维蛋白或产生纤维蛋白的组分、例如分离的纤维蛋白原和分离的凝血酶或任选的组分的任何组合。在另一个实施方案中，本发明的组合物包括含水液体，其包含血管收缩剂和分离的纤维蛋白或产生纤维蛋白的组分、例如分离的纤维蛋白原和分离的凝血酶和任选的防腐剂、诸如抗微生物剂和任选的局部止痛剂或麻醉剂。
[0013]在一个实施方案中，本发明的组合物为固体，例如，粉末形式。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含气雾剂或喷雾剂，其具有吸收剂(例如莫来石)和血管收缩剂和任选的防腐剂、诸如抗微生物剂、任选的局部止痛剂或麻醉剂、任选的分离的纤维蛋白或产生纤维蛋白的组分、例如分离的纤维蛋白原和分离的凝血酶或血管收缩剂和分离的纤维蛋白或产生纤维蛋白的组分、例如分离的纤维蛋白原和分离的凝血酶和任选的防腐剂、诸如抗微生物剂和任选的局部止痛剂或麻醉剂。在一个实施方案中，提供了本发明的基本上无水的组合物。本发明的组合物可以作为粉末、液体、气雾剂或喷雾剂或干载体(例如具有涂布于其上和/或其中的本发明的组合物的敷料)而应用。
[0014]还提供了制备和使用组合物和具有本发明的组合物的载体的方法。
[0015]发明详述
[0016]本发明涉及有利于减少出血、启动并且提供止血的装置、例如载体、诸如绷带，和组合物、例如凝胶、含水液体、粉末和喷雾，和/或涉及制备和使用所述装置和组合物的方法。[0017]在一个实施方案中，本发明提供了载体，例如，绷带或其它的伤口敷料，其包含一定量的血管收缩剂和一定量的分离的纤维蛋白或产生纤维蛋白的组分、例如分离的纤维蛋白原和分离的凝血酶、任选的吸附剂或吸收剂、任选的防腐剂诸如抗微生物剂、任选的局部止痛剂或麻醉剂或任选的组分的任何组合。在另一个实施方案中，本发明提供了载体，其包含一定量的血管收缩剂和一定量的吸收剂、任选的一定量的分离的纤维蛋白或产生纤维蛋白的组分、任选的防腐剂、任选的局部止痛剂或麻醉剂或任选的组分的任何组合。“伤口敷料”包括任何可药用的伤口覆盖物或载体基质、例如薄膜，其包括半渗透性的或半-闭塞性质的那些，诸如聚氨酯共聚物、丙烯酰胺类、丙烯酸酯类、石蜡、多糖、塞璐玢和羊毛脂；和水胶体，其包括羧甲纤维素、明胶、果胶的蛋白质成分，和复合多糖体，其包括阿拉伯胶、瓜尔胶和刺梧桐树胶。这些材料可以以软质泡沫形式使用，或者，作为供选择项，在聚氨酯中配制，或者作为进一步的供选择项，配制为粘胶团、诸如聚异丁烯；淀粉或丙二醇；其通常包含约80%至约90%的水，且传统上与交联聚合物(诸如聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酰胺、丙二醇)一起配置为薄片、粉末、糊剂和凝胶；泡沫，诸如多糖，其由亲水的开孔的接触面和疏水的闭孔的聚氨酯组成，和其它的材料，其包括细孔(pine mesh)纱布、涂覆石腊和羊毛脂的纱布、涂覆聚乙二醇的纱布、针织纤维胶、人造纤维，及聚酯和纤维素-样多糖诸如藻酸盐，其包括藻酸钙，其可配制为纤维的无纺复合材料或纺成纺织的复合材料。
[0018]在一个实施方案中，本发明提供了用于促进凝血、由此控制出血的装置。所述装置包含纱布基层，例如，形成纺织或无纺纱布的棉纤维素，以及布置在纱布基层上的本发明的组合物。当将所述装置应用于出血的伤口上时，至少组合物的部分组分与血液接触以引起止血作用。在另一个实施方案中，绷带具有柔性基层和封固其上的纱布基层。
[0019]根据其它的方面，本发明提供了伤口敷料，诸如可以应用于出血伤口以促进凝血、由此控制出血的绷带。在一个实施方案中，所述绷带包含基层，封固在基层上的网眼和保持在网眼上的本发明的组合物。所述网眼数量众多，排列以限定允许血液流入网眼以及流入本发明的组合物的 开孔，由此产生凝血作用。
[0020]在一个实施方案中，贴剂绷带包含吸收纤维垫，其由固定条支撑并位于固定条的中央，所述纤维垫具有涂布于其表面和/或包埋其中的本发明的组合物，且所述固定条具有粘合面使纤维垫与表面紧密连接。绷带可置于切口或伤口上以用纤维垫覆盖伤口，从而允许纤维垫吸收来自伤口的血流，并允许固定条的粘合面粘附皮肤并将绷带保持在原位。绷带可在封闭的无菌贮器或容器等中提供。
[0021]在一个实施方案中，本发明提供了可以应用于出血伤口以凝血并控制出血的止血海绵。所述海绵包含基层和布置于基层的第一面上的或分散于基层中的本发明的止血组合物。其它类型的海绵具有第一和第二基层。本发明的止血组合物应用于第一基层，且第二基层置于止血组合物上。当该海绵用于治疗出血伤口时，应用海绵引起至少一部分的止血材料通过至少一种基层与血液接触。所述止血海绵可包含薄膜和掺入薄膜中的本发明的止血组合物；基层、布置于基层上的本发明的止血组合物和布置在本发明的止血组合物上的薄膜；或夹在两种基层之间的本发明的止血组合物。
[0022]因此，所述组合物可以以固体形式使用(例如，保持在网眼中或薄膜中)，或其可以以粉末形式使用(例如，沉积在纤维性基层上以形成纱布或海绵)。
[0023]在一个实施方案中，本文公开的活性剂的组合大大增强凝血、抑制微生物感染和/或加速伤口愈合，且可与覆盖物或载体(载体)、诸如绷带、棉纱布等组合。在一个实施方案中，随后用适合的伤口覆盖物或敷料覆盖本发明的组合物治疗的伤口。在另一个实施方案中，伤口覆盖物或敷料浸透或涂覆有干粉末形式的本发明的组合物，并将其应用于伤口。因此，本发明还可以与伤口覆盖物、敷料和保护材料、诸如绷带、棉纱布等一起应用。
[0024]本发明还涉及套盒，其包含一个或多个具有用于本发明的组合物的多种组分的容器或包装。在一个实施方案中，本发明的组合物装在一个容器中，所述容器以使得组合物的无水性质保持至打开容器时的方式进行设计。本发明的套盒还可以包含具有多种应用于伤口的适合的粉末或喷雾剂、液体或含水介质的容器。在一个实施方案中，粉末、喷雾剂或液体或含水介质以无菌形式提供。本发明的套盒还可以包含伤口覆盖物、敷料或其它的伤口或手术部位保护材料，例如，直至包装或容器打开使用时保持无菌形式的材料。
[0025]在一个实施方案中，所述套盒包含敷料，其包含在垫的表面内和/或上包含本发明的组合物的垫。在一个实施方案中，所述垫由多孔的泡沫组成，其足够开放以允许粉末自由流动以填充所述多孔泡沫的空隙。所述开放的空隙可以是无规则的(如泡沫空调过滤器)或者构成通道。所述通道可以阻止组合物在需要前发生混合。所述通道可以是圆孔或几何形状。无规则开放泡沫的周边较小的多孔边界可用于包含组合物。可以设计所述垫以使得侧压可以压紧泡沫或通道，并使组合物在倒转应用时保持在原位。
[0026]在另一个实施方案中，套盒包含具有垫的敷料，所述垫具有垂直于垫的平面的纤维，其中所述纤维可以保持并释放本发明的组合物。可以提供所述敷料具有或不具有整体泡沫或织物或基层背衬(backing)。敷料可预载有本发明的组合物。敷料可以具有以下设计:其中所述纤维在应用于伤口或手术部位期间和/或之后保持与敷料相连。
[0027]在一个实施方案中，套盒包含具有植绒(flocked)垫的伤口敷料，其中所述垫具有泡沫(例如，聚氨酯)部 分和植绒纤维部分。在一个实施方案中，所述泡沫部分是如上文所述的多孔泡沫。在该实施方案中，本发明的组合物可以负载于与纤维侧相对的泡沫侧，然后组合物可移动或流动通过泡沫并至纤维上。所述纤维可以与泡沫部分连接，且可以由例如藻酸钙制备。所述纤维可以是纺织或无纺材料。所述纤维可以由任何适合的材料诸如棉花、羊毛等构成。在一个实施方案中，所述纤维由天鹅绒织物构成。所述纤维可以用本发明的组合物涂覆或植绒。任选地，所述纤维可以由可溶解材料(例如，聚乙烯醇)或生物可降解材料(例如，淀粉、藻酸钙、多糖等)构成。在一个实施方案中，所述纤维可以由可以溶于溶液诸如盐水溶液的材料构成。在另一个实施方案中，所述纤维自身不溶于溶液中，但与垫部分通过自身可以溶于溶液中的物质或材料连接。这使得溶液能接触已应用于其中血液已凝固并形成痂的部位的敷料，其中所述纤维溶解或所述连接溶解，然后敷料的垫部分可以容易地移除而不使痂脱落伤口。
[0028]本发明的组合物可在基本无水的条件下储存。本发明的组合物可以以无菌形式提供。
[0029]本发明的组合物还可以包含另外的任选的提供抗微生物、止痛或麻醉、增加的吸收和/或增加的伤口愈合性质的化合物或活性剂。
[0030]典型施用的本发明的组合物的组分的剂量或量可以容易地测定，且将取决于多种因素、诸如伤口的大小和类型、伤口中存在的血液和液体的量和患者的身体特征以及患者正在接受的其它的药物或治疗。[0031 ] 本发明的组合物易于使用和应用于伤口，可能不引起刺激或变应性反应，且吸收伤口渗出物(其减少伤口部分的气味为和微生物活动)，且因此还可用于治疗其中表明停止或减缓血液从伤口、切口或医学治疗部位流出的损害、创伤、损伤、切口和/或烧伤。
[0032]在应用本发明的组合物例如喷雾剂或凝胶之后，伤口可暴露于空气中，伤口可任选地覆盖绷带或其它的适合的伤口覆盖物，例如，包含本发明的组合物的覆盖物。
[0033]示例性组合物
[0034]本文公开了适用于出血伤口以促进止血的止血装置和止血剂。在一个实施方案中，止血剂一般包括吸收剂诸如基于二氧化硅的材料，当与出血伤口接触时，可以通过吸收血液的至少部分液相最小化或停止血流，由此促进凝血。在一个实施方案中，本发明的吸收剂与其它材料混合或者与其它材料联合使用以提供另外的凝血功能和/或改善的功效，所述其它材料包括血管收缩剂和任选的在伤口部位提供抗菌环境或提供补充凝血功能的功能的活性剂，其包括但不限于药物活性组合物、诸如抗生素、抗真菌剂、抗微生物剂、抗炎剂、止痛剂、抗组胺药(例如，西咪替丁、马来酸氯苯那敏(chloropheniramine maleate)、盐酸苯海拉明和盐酸异丙嗪)、含银或铜离子的化合物、前述各项的组合等。可以掺入以提供另外的止血功能的其它的材料包括抗坏血酸、氨甲环酸、芦丁和凝血酶。还可添加在伤口部位具有期望作用的植物性活性剂。
[0035]在一个实施方案中，基层是限定基质的能吸收的纱布材料。制备基层可使用的其它的材料包括纺织物、非-纺织物、纸(例如，牛皮纸等)和纤维素材料(例如，棉球、棉棒等形式的棉)，其它材料诸如人造纤维/聚酯纤维素混合物等也在本发明的范围内。
[0036]在一个实施方案中，将本发明的组合物纺丝为基层的纤维。例如，包含有效量的硫酸铝和莫来石且任选地 包含其它的成分诸如纤维蛋白、局部麻醉剂和/或防腐剂的组合物可被纺丝为能吸收的薄织物\纸产品的纤维。然后可将该产品用于伤口清洁中及吸去由小切口或擦伤产生的血液。其还可用于绷带或其它的伤口敷料中以促进凝血、提供麻醉作用和/或提供防腐作用。
[0037]在一个实施方案中，本发明提供了组合物，其包含有效量的硫酸铝和莫来石，任选地具有分离的纤维蛋白或分离的纤维蛋白原和分离的凝血酶，且还任选地具有局部麻醉剂和/或防腐剂。在一个实施方案中，本发明的组合物包含吸收剂(例如莫来石)和血管收缩剂(例如，硫酸铝或咖啡因)。在一个实施方案中，本发明的组合物包含吸收剂(例如莫来石)、血管收缩剂(例如，硫酸铝或咖啡因)和局部(例如，表面)麻醉剂。在一个实施方案中，本发明的组合物包含吸收剂(例如莫来石)、血管收缩剂(例如，硫酸铝或咖啡因)、局部麻醉剂和防腐剂。在一个实施方案中，本发明的组合物包含吸收剂(例如莫来石)、血管收缩剂(例如，硫酸招或咖啡因)、分离的纤维蛋白原(fibrinogin)和分离的凝血酶(或分离的纤维蛋白)。在一个实施方案中，本发明的组合物包含吸收剂(例如莫来石)、血管收缩剂(例如，硫酸铝或咖啡因)、分离的纤维蛋白原和分离的凝血酶(或分离的纤维蛋白)和局部麻醉剂。在一个实施方案中，本发明的组合物包含吸收剂(例如莫来石)血管收缩剂(例如，硫酸铝或咖啡因)、分离的纤维蛋白原和分离的凝血酶(或分离的纤维蛋白)、局部麻醉剂和防腐剂。在一个实施方案中，本发明提供了具有本发明的组合物的绷带、凝胶或喷雾剂。
[0038]在一个实施方案中，本发明的组合物具有血管收缩剂(例如，硫酸铝或咖啡因)和局部(例如，表面)麻醉剂。在一个实施方案中，本发明的组合物具有血管收缩剂(例如，硫酸铝或咖啡因)、局部麻醉剂和防腐剂。在一个实施方案中，本发明的组合物具有血管收缩剂(例如，硫酸铝或咖啡因)、分离的纤维蛋白原和分离的凝血酶(或分离的纤维蛋白)。在一个实施方案中，本发明的组合物具有血管收缩剂(例如，硫酸铝或咖啡因)、分离的纤维蛋白原和分离的凝血酶(或分离的纤维蛋白)和局部麻醉剂。在一个实施方案中，本发明的组合物具有血管收缩剂(例如，硫酸铝或咖啡因)、分离的纤维蛋白原和分离的凝血酶(或分离的纤维蛋白)、局部麻醉剂和防腐剂。在一个实施方案中，本发明提供了具有本发明的组合物的绷带、凝胶或喷雾剂。
[0039]在一个实施方案中，吸收剂(例如莫来石)和血管收缩剂(例如，硫酸铝和/或咖啡因)的比例以体积计为1:1或2:1。在一个实施方案中，组合物中使用了吸收剂(例如莫来石)、血管收缩剂(例如，硫酸铝和/或咖啡因)、加局部麻醉剂、诸如利多卡因、丁卡因或苯佐卡因或丙胺卡因，例如，在其中一个制剂中吸收剂与血管收缩剂范围比例为1:1至2:1，且具有有效量的局部麻醉剂。在一个实施方案中，本发明的组合物中使用了吸收剂(例如莫来石)、血管收缩剂(例如，硫酸铝和/或咖啡因)、局部麻醉剂诸如利多卡因、丁卡因或苯佐卡因和抗微生物剂诸如硫酸新霉素、多粘菌素B、杆菌肽锌、普莫卡因或丙胺卡因。在一个实施方案中，组合物中使用了吸收剂(例如莫来石)、血管收缩剂(例如，硫酸铝和/或咖啡因)和分离的纤维蛋白原和分离的凝血酶(或分离的纤维蛋白)，例如，在其中一个制剂中吸收剂与血管收缩剂范围比例为1:1至2:1，且具有有效量的纤维蛋白。在一个实施方案中，组合物中使用了吸收剂、血管收缩剂、分离的纤维蛋白原和凝血酶(或分离的纤维蛋白)和局部麻醉剂诸如利多卡因、丁卡因或苯佐卡因或丙胺卡因，其中制剂中吸收剂与血管收缩剂范围比例为1:1至2: 1，且具有有效量的纤维蛋白和局部麻醉剂。在一个实施方案中，组合物包含吸收剂(例如莫来石)、血管收缩剂(例如，硫酸铝和/或咖啡因)、分离的纤维蛋白原和分离的凝血酶(或分离的纤维蛋白)、局部麻醉剂诸如利多卡因、丁卡因或苯佐卡因或丙胺卡因， 且使用了抗微生物防腐剂诸如硫酸新霉素、多粘菌素B、杆菌肽锌或普莫卡因。示例性的制剂中吸收剂与血管收缩剂范围比例为1:1至2:1，且具有有效量的纤维蛋白、局部麻醉剂和防腐剂。
[0040]在一个实施方案中，当直接应用于小切口或擦伤时，为递送治疗剂，可使用粉末以快速凝血。在一个实施方案中，粉末可使用喷雾剂形式。在一个实施方案中，将粉末纺丝为粘着的绷带或纱布中的垫的纤维。其它的物质也可纺丝为粘着的绷带或纱布中的垫的纤维中或纸(如用于凝血的薄纸)的纤维(添加至面纸或与用于面部吸油的那些类似的更小的薄纸)。在一个实施方案中，可使用粘合剂(例如，甘油)将组分粘合于粘着的绷带中的垫。在一个实施方案中，将物质添加至防腐剂分配装置或组合物(凝胶、液体或喷雾剂)中。在一个实施方案中，将粉末压缩为棒形式或与一次性敷料器包装在一起的模具。在一个实施方案中，组合物可使用揿钮棉条(snap q-tip)形式(在中间有塑料管，揿钮将物质释放至棉头用于应用)。
[0041]为制备本发明的组合物，将各个组分组合以产生组合物。所述组分可使用任何不负面影响各组分的功能性且在组合物中提供均一的或几乎均一的组分的方法进行组合，诸如但不限于在剪力下或在搅拌下混合。组合物中使用的各组分具有药用或医用可接受的纯度。[0042]实施例:包含高岭土的组合物
[0043]实施例1:高岭十和硫酸铝
[0044]使用含高岭土(即娃酸招氢氧化物(aluminum silicate hydroxide))和硫酸招的混合物的粉末组合物进行测试，其中高岭土和硫酸铝以1:1的比例(以体积计)存在。使用保险刀片在人受试者的右手和左手食指造大小和深度相似的切口。将粉末组合物应用于绷带，然后将绷带置于左手食指的切口上。将不包含粉末组合物的空白绷带置于右手食指的切口上。I分钟后移除两条绷带，并目测检查切口。I分钟后，应用了包含粉末组合物的绷带的左手食指上的切口完全停止出血。然而，在同样长的时间后，应用了没有粉末组合物的绷带的右手食指上的切口继续流血。通过将粉末组合物应用于人受试者的膝盖和腿上的切口也得到相似的结果。
[0045]通过将包含以体积计1:1比例的高岭土和硫酸铝的混合物的粉末组合物不使用绷带直接应用于人受试者的切口进行进一步的测试。该进一步的测试显示不使用绷带应用粉末组合物对停止切口出血和促进伤口愈合也有效。
[0046]为测定可吸收水分的其它粉末组合物对停止切口出血是否会有效，将面粉(flour)样品应用于人受试者的切口。该测试显示面粉的应用对停止切口出血无效。
[0047]还分别使用高岭土和硫酸铝治疗人受试者的切口进行测试。意外地发现高岭土和硫酸铝的组合在治愈伤口方面比这些组分单独使用显著更有效。而不希望被理论所束缚，据信高岭土和硫酸铝的组合协同作用来停止血流(通过从伤口移除血液、收缩血管并刺激凝血连锁以发生凝血)。
[0048]实施例:包含莫来石 的组合物
[0049]以下实施例涉及包含莫来石和硫酸铝的组合物。这些实施例中使用的莫来石具有式Al6O13Si2,且从Sigma-Aldrich Corp., St.Louis,密苏里州，美国获得。硫酸招从Chemistrystore.com Inc., Cayce,南卡罗来纳州，美国获得。以下实施例中报道的莫来石和硫酸铝的百分比、诸如50%莫来石和50%硫酸铝为以体积计报道的百分比。特别地，为制备50%莫来石和50%硫酸铝的混合物，使用相等体积的各组分。使用约3大汤匙的体积或约44.4mL的各组分制备小批量的50%莫来石和50%硫酸铝的混合物。将这些小批量组合以制备约18大汤匙或约266.4mL的大批量。
[0050]为制备各混合物，起初用手通过匙将莫来石和硫酸铝和混在一起，然后置于密封的容器中，并搅动约I分钟。目测检测各混合物以确认其基本上均匀。
[0051]实施例2:莫来石和硫酸铝
[0052]使用包含莫来石和硫酸铝的组合物的粉末进行测试。测试三种不同的组合物:组合物1，其包含25%莫来石和75%硫酸铝；组合物2，其包含50%莫来石和50%硫酸铝；和组合物3，其包含75%莫来石和25%硫酸铝。通过将粉末组合物应用至动物受试者(兔子和大鼠)的切口进行测试。切口长度各自为lcm，且使用外科手术刀制成。将各切口切至出血沿切口的长持续发生的深度。各切口制好后，将切口吸干一次，然后启动定时器时钟。然后将粉末组合物应用于切口。使用足够量的粉末组合物覆盖整个切口。发现1/16 (0.0625)茶匙的粉末组合物或约0.308mL是足够的，虽然预期可根据切口的大小和深度使用更多或更少的量。测定从定时器时钟启动至出血停止的时间。通过目测测定出血停止。
[0053]还在动物受试者(兔子和大鼠)进行对照测试。在对照测试中，在各切口制成后，将切口吸干一次，然后启动定时器时钟。测定从定时器时钟启动至出血停止的时间。通过目测测定出血停止。在对照测试中，没有组合物应用于切口。
[0054]三个组合物中的每个对快速停止较小切口出血均有效。在最短时间内引起出血停止的组合物是组合物2，其包含50%莫来石和50%硫酸铝。当将组合物2应用于较小的切口时，出血平均在17秒内停止。通常，当应用组合物2时出血几乎立即停止，但因为启动定时器时钟仅在组合物应用之前，所以时间的测定量包括应用组合物所需的时间。与之相反，当进行对照测试时，出血平均在I分34秒内停止。因此，该测试结果显示当使用组合物2时与对照测试相比，治愈速度改善82%。
[0055]因此，该测试显示含莫来石和硫酸铝的组合物显著缩短了停止较小的切口出血所需的时间。在测试的组合物中，停止切口出血最迅速的组合物是包含以体积计1:1比例的莫来石和硫酸铝的组合物。 而不希望被理论所束缚，据信莫来石和硫酸铝的组合协同作用来停止血流(通过从伤口移除水分、收缩血管并刺激凝血连锁以发生凝血)。
[0056]3:莫来石/会目.合夺勿)(寸比1?[购可得的lhifl^KStyDtic Powder)
[0057]进行测试以对比根据本发明制备的莫来石/硫酸铝组合物与商购可得的止血粉。莫来石/硫酸铝组合物为含50%莫来石和50%硫酸铝的粉末组合物。商购可得的止血粉为KWlk Stop?止血粉，其标明用于动物，且可从Gimborn Pet Specialties, Atlanta,乔
治亚州，美国获得。通过将粉末组合物应用于动物受试者(兔子和大鼠)的切口进行测试。切口长度各自为1cm，且使用外科手术刀制成。将各切口切至沿切口的长方向持续发生出血的深度。各切口制好后，将切口吸干一次，然后启动定时器时钟。然后将粉末组合物应用于切口。使用足够量的粉末组合物覆盖整个切口。发现1/16 (0.0625)茶匙的粉末组合物或约0.308mL是足够的，虽然预期可根据切口的大小和深度使用更多或更少的量。测定从定时器时钟启动至出血停止的时间。通过目测测定出血停止。
[0058]还在使用Kwik Stop?止血粉治疗的相同动物上进行对照测试。在对照测试中，在各切口制成后，将切口吸干一次，然后启动定时器时钟。测定从定时器时钟启动至出血停止的时间。通过目测测定出血停止。在对照测试中，没有组合物应用于切口。
[0059]在最短时间内引起出血停止的组合物是莫来石/硫酸铝组合物。当将该组合物应
用于较小的切口时，出血平均在17秒内停止。与之相反，当将Kwik Stop?.止血粉应用于较小的切口时，出血平均在35秒内停止。当进行对照测试时，出血平均在48秒内停止。因此，该测试结果显示当使用组合物2时与Kwik Stop?.止血粉相比，治愈速度改善51%。
该测试结果还显示与对照测试相比，当使用Kwik Stop?止血粉时治愈速度改善27%，且当使用组合物2时治愈速度改善65%。
[0060]实施例4:使用莫来石/硫酸铝组合物改善持续性愈合(Healing Over Time)
[0061]进行测试以测定与商购可得的止血粉相比根据本发明制备的莫来石/硫酸铝组合物是否会改善持续性愈合。莫来石/硫酸铝组合物是含50%莫来石和50%硫酸铝的粉末
组合物。商购可得的止血粉为Kwik Stop?止血粉，其标明用于动物，且可从Gimborn Pet
Specialties, Atlanta,乔治亚州，美国获得。
[0062]通过将粉末组合物应用于动物受试者(兔子)背部上的切口进行测试。切口长度各自为1cm，且使用外科手术刀制成。将各切口切至沿切口的长方向持续发生出血的深度。将足够量的粉末组合物应用于切口以覆盖整个伤口。发现1/16 (0.0625)茶匙的粉末组合物或约0.308mL是足够的，虽然预期可根据切口的大小和深度使用更多或更少的量。还进行对照测试，其中没有组合物应用于动物(兔子)受试者背部上的切口。然后对动物受试者进行14天的观测期，并监控愈合副作用，包括排出物、挫伤(bruising)、肿胀、伤口部位温度增加和红斑。
[0063]观测到的愈合副作用如下。在对照测试中，在第一天出现非常轻微的肿胀，且在第一天至第十天出现轻微的红斑。在其中应用Kwik Stop?止血粉的测试中，在第二天至第七天出现轻微的肿胀，且在第一天至第八天出现轻微的红斑。在其中应用莫来石/ 5方酸铝组合物的测试中，在第一天出现非常轻微的肿胀和轻微的红斑。因此，与Kwik Stop? H:
血粉相比和与对照测试的结果相比，莫来石/硫酸铝组合物减少愈合副作用的持续时间。
[0064]实施例5:使用莫来石/硫酸铝组合物停止主动脉出血.[0065]进行测试以测定根据本发明制备的莫来石/硫酸铝组合物是否会对停止主动脉的切口的出血有效。莫来石/硫酸铝组合物为含50%莫来石和50%硫酸铝的粉末组合物。通过将粉末组合物应用于兔子的耳动脉的切口、并测定停止活动性出血所需的时间来进行莫来石/硫酸铝组合物的测试。经由横切面切割耳动脉以产生切口。对伤口不施加压力。使用足够量的粉末组合物覆盖整个切口。发现1/16 (0.0625)茶匙的粉末组合物或约0.308mL是足够的，虽然预期可根据切口的大小和深度使用更多或更少的量。通过启动定时器时钟、将粉末组合物应用至伤口、20秒后吸干伤口、再应用粉末组合物以及当来自动脉的活动性出血停止时停止时钟来测定时间量。从时钟启动至活动性出血停止时的时间总量(通过目测所测定)为2分15秒。 因此，该测试发现本发明的莫来石/硫酸铝组合物能作用于严重伤口的凝血。
[0066]为进行比较，还进行使用纤维蛋白的测试。所述纤维蛋白为商购可得的粉末形式的冻干的纤维蛋白。通过将冻干的纤维蛋白应用于兔子的耳动脉的切口、并测定停止活动性出血所需的时间来进行纤维蛋白测试。经由横切面切割耳动脉以产生切口。对伤口不施加压力。使用足够量的粉末组合物覆盖整个切口。发现1/16 (0.0625)茶匙的粉末组合物或约0.308mL是足够的，虽然预期可根据切口的大小和深度使用更多或更少的量。通过吸干伤口、启动定时器时钟、将纤维蛋白应用至伤口以及当来自动脉的活动性出血停止时停止时钟来测定时间量。从时钟启动至活动性出血停止时测定的时间总量(通过目测所测定)为I分24秒。
[0067]在如上文讨论的纤维蛋白测试中，纤维蛋白在测试期间保持在伤口上，而在莫来石/硫酸铝测试中，因为组合物被移除且再应用，所以在测试期间组合物不保持在伤口上。因此，尽管在莫来石/硫酸铝测试中测定的时间更长，但测试显示莫来石/硫酸铝组合物在凝结来自主动脉的血液方面的功效与纤维蛋白的功效相似。这些结果是有意义的，因为测试中使用的纤维蛋白价格为测试中使用的莫来石/硫酸铝组合物的1000多倍。
[0068]实施例6:莫来石/硫酸铝/纤维蛋白组合物的应用
[0069]进行测试以测定将纤维蛋白添加至本发明的莫来石/硫酸铝组合物中是否会改善组合物的功效。莫来石/硫酸铝组合物为含50%莫来石和50%硫酸铝的粉末组合物。将冻干形式的纤维蛋白以1:1的比例(以体积计)加入该组合物中，得到含25%莫来石、25%硫酸铝和50%纤维蛋白的组合物。没有添加纤维蛋白的莫来石/硫酸铝组合物和具有添加纤维蛋白的莫来石/硫酸铝组合物均进行测试。通过将粉末组合物应用至动物受试者(兔子和大鼠)上的较小的切口进行测试。切口长度各自为lcm，且使用外科手术刀制成。将各切口切至出血沿切口的长持续发生的深度。各切口制好后，将切口吸干一次，然后启动定时器时钟。然后将粉末组合物应用于切口。使用足够量的粉末组合物覆盖整个切口。发现1/16 (0.0625)茶匙的粉末组合物或约0.308mL是足够的，虽然预期可根据切口的大小和深度使用更多或更少的量。测定从定时器时钟启动至活动性出血停止的时间。通过目测测定出血停止。
[0070]两种组合物在快速停止较小的切口的出血方面均有效。当将没有添加纤维蛋白的莫来石/硫酸铝组合物应用于较小的切口时，出血平均在17秒内停止。当将具有添加纤维蛋白的莫来石/硫酸铝组合物应用于较小的切口时，出血平均在13秒内停止。因此，向莫来石/铝组合物添加纤维蛋白没有显著改善停止较小的切口出血的功效。
[0071]还进行测试以测定将纤维蛋白添加至莫来石/硫酸铝组合物是否会改善持续性愈合。莫来石/硫酸铝组合物为含50%莫来石和50%硫酸铝的粉末组合物。将冻干形式的纤维蛋白以1:1的比例(以体积计)加入该组合物中，得到含25%莫来石、25%硫酸铝和50%纤维蛋白的组合物。没有添加纤维蛋白的莫来石/硫酸铝组合物和具有添加纤维蛋白的莫来石/硫酸铝组合物均进行测试。通过将粉末组合物应用至动物受试者(兔子)背上的切口进行测试。然后观测动物受试者的愈合副作用，其包括排出物、挫伤、肿胀、伤口部位温度增加和红斑。
[0072]在没有添加纤维蛋白的莫来石/硫酸铝组合物的测试中，在第一天出现非常轻微的肿胀、轻微的红斑。在第一天后没有观察到愈合副作用。在具有添加纤维蛋白的莫来石/硫酸铝组合物的测试中 ，在第一天和第二天观察到排出物和肿胀，且在第一天至第三天观察到红斑。因此，与具有添加纤维蛋白的组合物相比，当使用没有添加纤维蛋白的莫来石/硫酸铝组合物时愈合副作用更少。
[0073]将所有的出版物、专利和专利申请引入本文作为参考。虽然前述说明书中，已经就其某些优选的实施方案描述了本发明，并且为了说明的目的描述了许多细节，但是本领域技术人员会明白本发明允许另外的实施方案，本文某些细节可以作相当大的变化而不背离本发明的原则。
【权利要求】
1.用于伤口愈合的组合物，其包含: 一定量的莫来石，其中所述量对促进凝血形成有效。
2.权利要求1的组合物，其为粉末形式。
3.权利要求1的组合物，其为气雾剂形式。
4.权利要求1的组合物，其为凝胶形式。
5.权利要求1的组合物，将其涂布于载体上。
6.权利要求1的组合物，其还包含凝血剂。
7.权利要求6的组合物，其中所述凝血剂为纤维蛋白。
8.权利要求1的组合物,其还包含血管收缩剂。
9.权利要求8的组合物，其中所述血管收缩剂为硫酸铝。
10.权利要求9的组合物，其中莫来石和硫酸铝以体积计以1:1的比例存在。
11.权利要求8的组合物，其还包含凝血剂。
12.权利要求11的组合物，其中所述凝血剂为纤维蛋白。
13.权利要求1的组合物，其还包含局部麻醉剂。
14.权利要求1的组合物，其还包含抗微生物剂。
15.促进凝血形成的方法，其包括: 将哺乳动物皮肤上的伤口与权利要求1的组合物接触。
16.在无菌包装中的套盒，其包含一个或多个容器，所述容器包含权利要求1的组合物。
17.止血装置，其包含: 基层；和 一定量的莫来石，其中所述量对促进凝血形成有效。
18.权利要求17的止血装置，其还包含血管收缩剂。
19.权利要求18的止血装置，其中所述血管收缩剂为硫酸铝。
20.权利要求17的止血装置，其还包含凝血剂。
【文档编号】C07K14/745GK104023741SQ201280044207
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2012年9月12日 优先权日:2011年9月12日
【发明者】M·沃莱特, S·沃莱特 申请人:普罗蒂吉生物医药有限责任公司