专利名称：一种新型制备甲钴胺的化学合成方法
技术领域：
本发明涉及一种新颖的合成甲钴胺的化学合成方法。
背景技术：
甲钴胺(Methylcobalamin)，化学名:钴-α - [ α -5，6_ 二甲基苯并咪唑基]-钴_β -甲基钴胺酰胺，分子式:C63H91CoN13014P，分子量:1344.38，是一种深红色结晶或结晶性粉末，无臭、无味，吸湿性强，见光易分解。甲钴胺是日本卫材株式会社开发的一种辅酶型维生素B12,在医学上主要用于治疗周围神经疾病及缺乏维生素B12引起的巨红细胞性贫血，与其他辅酶型维生素B12类药物相比，甲钴胺对神经组织具有良好的传导性，可以顺利的进入神经细胞中，促进核酸、蛋白质、脂质代谢，通过刺激轴突和鞘的再生，修复受损的神经，是一种治疗周围神经疾病比较有效的药物。到目前为止，甲钴胺的化学合成方法主要有下面几种: (O用硼氢化钠还原氰钴胺后再用碘甲烷甲基化制备甲钴胺的方法(日本专利45038059)；
(2)用硼氢化钠还原氰钴胺后再用对甲苯磺酸甲酯甲基化制备甲钴胺的方法(德国专利 2058892)；
(3)用甲基碘化汞或甲基六氟硅酸胺对羟钴胺进行甲基化制备甲钴胺的方法(德国专利 2149150)；
(4)在钴盐存在下，用锌粉和草酸单甲酯对羟钴胺进行还原甲基化制备甲钴胺的方法(德国专利2255203)；
(5)在钴盐存在下，用锌粉和草酸甲酯对氰钴胺进行还原甲基化制备甲钴胺的方法(德国专利2434967)；
(6)在钴或铁盐存在下，用硼氢化钠还原氰钴胺或羟钴胺再用三甲基碘化亚砜或三甲基溴化亚砜进行甲基化制备甲钴胺的方法(欧洲专利1236737)；
(7)用硼氢化钠还原氰钴胺再用碳酸二甲酯进行甲基化制备甲钴胺的方法(欧洲专利W02006100059)；
上面的几种合成方法都不同程度的存在一些缺陷，方法1、2都用到了具有较强毒性的甲基化试剂(碘甲烷，对甲基苯磺酸甲酯)，方法3、4、5所用的甲基化试剂有的不能够通过商业大规模购买(草酸单甲酯、草酸二甲酯、甲基六氟硅酸胺)，有的对环境污染比较严重(甲基碘化汞)，反应6所用甲基化试剂在反应中会生成具有环境污染的甲硫醚，同时生成的二甲亚砜由于高沸点(189°C)、与水很好的相容性等原因，极难从反应体系中去除，而且在甲基化过程中易生成副产物。方法7则存在低温结晶收率损失较大等缺点。
发明内容
本发明的目的在于克服现有甲钴胺合成方法所存在的的缺点和不足，从而提供一种新的甲钴胺的合成方法。
本发明的甲钴胺的合成方法，包括以下步骤:
a)、将氰钴胺，六水合氯化钴溶于去离子水中，搅拌，保持反应液，温度为10-15°C；
b)、将硼氢化钠溶于去离子水中，保持温度为0°C左右；
c)、将甲醛水溶液溶于甲醇溶液中；
d)、将硼氢化钠水溶液、甲醛水溶液的甲醇溶液同时滴入氰钴胺、氯化钴的水溶液中，搅拌反应，同时保持反应液温度为10-15°C ；
e)、以上步骤反应完毕后,调节溶液的PH为6.0 ;
f)、上步所得反应液经离心过滤得滤液；
g)、真空浓缩上步所得滤液得浓缩液；
h)、上步所得浓缩液经大孔树脂吸附、水洗、丙酮-水混合溶液洗脱、中性氧化铝吸附、丙酮-水混合溶液洗脱、结晶得粗品甲钴胺；
i)、上步所得粗品甲钴胺重结晶得精品甲钴胺。本发明在具体实施过程的开始阶段，要保持起始反应液的温度始终在10_15°C区间内，避免在同时滴加硼氢化钠水溶液和甲醛水溶液的甲醇溶液一锅法制备甲钴胺时因反应体系温度的升高使甲醛和硼氢化钠发生其他反应从而产生消耗。在本发明具体实施过程中，溶解硼氢化钠时，要保持溶剂的温度适中保持在O °C左右，避免在溶解过程中因放热促进硼氢`化钠与水反应消耗硼氢化钠。在本发明具体实施过程中，在向反应液中滴加硼氢化钠水溶液、甲醛水溶液的甲醇溶液时，要保持滴加溶液流速大体一致。本发明提供了一种新的合成甲钴胺的方法，通过利用硼氢化钠和甲醛对氰钴胺进行还原甲基化，得到了高收率、高纯度的甲钴胺，同时在用本发明方法还原甲基化制备甲钴胺的过程中，避免了一些副产物的产生，避免了有毒物质在合成中的应用，避免了在合成过程中造成环境污染气体的产生。在还原甲基化过程中，甲醛的用量可以根据反应的实际情况进行适当的增加或减少，但最好的比例推荐为:甲醛(37-40%)水溶液与氰钴胺的体积重量比为2.0-3.4:1，相对应的还原剂硼氢化钠的用量也可以根据甲醛的实际用量进行按比例的增加或减少。具体实施方法
以下结合具体实施案例，对本发明做进一步说明:
实施例1 I)、还原甲基化
在500ml玻璃反应瓶中，按配比加入20g氰钴胺，1.4g六水合氯化钴，250ml纯化水，搅拌冷却至10_15°C溶解，保持10-15°C搅拌，开始同时滴加溶解NaBH4的纯化水溶液(6g/60ml)，甲醛(37-40% w/w)水溶液的甲醇溶液(40.5ml甲醛水溶液/25.5ml甲醇)，约45min滴完，继续反应2小时，反应结束后，用36%醋酸调反应液PH至6.0，搅拌15分钟复测至PH保持不变，然后控制真空度-0.08兆帕，温度40°C以下减压蒸馏，至无馏分蒸出时，降温，反应液备用。2)、洗脱
将反应液用大孔树脂柱吸附(大孔树脂型号:Amberlite XAD-2)，先用纯化水反复洗涤去无机盐。随后加入20%丙酮洗脱，将含有甲钴胺的洗脱液合并。
一次洗脱液用中性氧化铝柱吸附(柱装20-300目)，先用10%丙酮洗脱，再用50%丙酮洗脱，将含有甲钴胺的洗脱液合并。3)、粗品
将二次洗脱液抽入结晶瓶内，向瓶中加入丙酮，搅拌下于20-25°C析晶2小时，停止搅拌于20°C保温2小时，甩滤，滤饼碾碎后干燥得到粗品21.lg。4)、精制
把丙酮和纯化水加入精制瓶中，打开搅拌加热使丙酮水混合液升温至40°C，向精制瓶中加入粗品，继续升温，回流5分钟；停止加热，待回流停止后，加入活性碳，继续升温，回流0.5小时，趁热压滤，滤液压至结晶瓶中，滤液冷却至20-25°C后，向结晶瓶内加入丙酮，继续降温，降温至0-5°C时，停搅拌，0-5°C静止保温10小时，离心机甩滤，滤饼至烘箱于真空度-0.08兆帕，40-50°C干燥，得甲钴铵精品17.27g (产率86.3%，纯度99.79%)。实施例2 1)、还原甲基化
在500ml玻璃反应瓶中，按配比加入20g氰钴胺，1.4g六水合氯化钴，250ml纯化水，搅拌冷却至10_15°C溶解，保持10-15°C搅拌，开始同时滴加溶解NaBH4的纯化水溶液(8g/80ml)，甲醛水溶液(37-40% w/w)的甲醇溶液(54ml甲醛水溶液/34ml甲醇)，约I小时滴完，继续反应2小时，反应结束后，用36%醋酸调反应液PH至6，搅拌15分钟复测至PH保持不变，然后控制真空度-0.08兆帕，温度40°C以下减压蒸馏，至无馏分蒸出时，降温，反应液备用。2)、洗脱
将反应液用大孔树脂柱吸附(大孔树脂型号:Amberlite XAD-2)，先用纯化水反复洗涤去无机盐。随后加入20%丙酮洗脱，将含有甲钴胺的洗脱液合并。一次洗脱液用中性氧化铝柱吸附(柱装20-300目)，先用10%丙酮洗脱，再用50%丙酮洗脱，将含有甲钴胺的洗脱液合并。3)、粗品
将二次洗脱液抽入结晶瓶内，向瓶中加入丙酮，搅拌下于20-25°C析晶2小时，停止搅拌于20°C保温2小时，甩滤，滤饼碾碎后干燥得到粗品23.1 g。4)、精制
把丙酮和纯化水加入精制瓶中，打开搅拌加热使丙酮水混合液升温至40°C，向精制瓶中加入粗品，继续升温，回流5分钟；停止加热，待回流停止后，加入活性碳，继续升温，回流
0.5小时，趁热压滤，滤液压至结晶瓶中，滤液冷却至20-25°C后，向结晶瓶内加入丙酮，继续降温，降温至0-5°C时，停搅拌，0-5°C静止保温10小时，离心机甩滤，滤饼至烘箱于真空度-0.08兆帕，40-50°C干燥，得甲钴铵精品18g (产率90.07%，纯度99.83%)。实施例3 I)、还原甲基化
在500ml玻璃反应瓶中，按配比加入20g氰钴胺，1.4g六水合氯化钴，250ml纯化水，搅拌冷却至10_15°C溶解，保持10-15°C搅拌，开始同时滴加溶解NaBH4的纯化水溶液(10g/100ml)，甲醛水溶液(37-40% w/w)的甲醇溶液(67.5ml甲醛水溶液/42.5ml甲醇)，约
1.5小时滴完，继续反应2小时，反应结束后，用36%醋酸调反应液PH至6，搅拌15分钟复测至PH保持不变，然后控制真空度-0.08兆帕，温度40°C以下减压蒸馏，至无馏分蒸出时，降温，反应液备用。2)、洗脱
将反应液用大孔树脂柱吸附(大孔树脂型号:Amberlite XAD-2)，先用纯化水反复洗涤去无机盐。随后加入20%丙酮洗脱，将含有甲钴胺的洗脱液合并。一次洗脱液用中性氧化铝柱吸附(柱装20-300目)，先用10%丙酮洗脱，再用50%丙酮洗脱，将含有甲钴胺的洗脱液合并。3)、粗品
将二次洗脱液抽入结晶瓶内，向瓶中加入丙酮，搅拌下于20-25°C析晶2小时，停止搅拌于20°C保温2小时，甩滤，滤饼碾碎后干燥得到粗品23.05g。4)、精制
把丙酮和纯化水加入精制瓶中，打开搅拌加热使丙酮水混合液升温至40°C，向精制瓶中加入粗品，继续升温，回流5分钟；停止加热，待回流停止后，加入活性碳，继续升温，回流
0.5小时，趁热压滤，滤液压至结晶瓶中，滤液冷却至20-25°C后，向结晶瓶内加入丙酮，继续降温，降温至0-5°C时，停搅拌，0-5°C静止保温10小时，离心机甩滤，滤饼至烘箱于真空度-0.08兆帕，40-50°C干燥，得甲钴铵精品17.88g (产率90.1%，纯度99.81%)。尽管通过对本发明实施方案以及非限定性实施例的讨论描述了本发明，但是根据本说明和权利要求书，本领域技术人员可想到其他实施方案和变通方案，它们也包含在本发明的预期范围内，所以本发明的范围应该只能由权利要求来解释和定义。
附:甲钴胺分析数据:
权利要求
1.一种新型制备甲钴胺的方法，其步骤包括: a)、将氰钴胺，六水合氯化钴溶于去离子水中，搅拌，保持反应液温度为10-15°C； b)、将硼氢化钠溶于去离子水中，保持温度为0°C左右； c)、将甲醛水溶液溶于甲醇溶液中； d)、将硼氢化钠水溶液、甲醛水溶液的甲醇溶液同时滴入氰钴胺、氯化钴的水溶液中，搅拌反应，同时保持反应液温度为10-15°C ； e)、以上步骤反应完毕后,调节溶液的PH为6.0 ; f)、上步所得反应液经离心过滤得滤液； g)、真空浓缩上步所得滤液得浓缩液； h)、上步所得浓缩液经大孔树脂吸附、水洗、丙酮-水混合溶液洗脱、中性氧化铝吸附、丙酮-水混合溶液洗脱、结晶得粗品甲钴胺； i)、上步所得粗品甲钴胺重结晶得精品甲钴胺。
2.根据权利要求书I所述的甲钴胺的制备方法，其特征在于:所述步骤a)中，氰钴胺在反应液中的浓度为0.08g/ml，所用六水合氯化钴与氰钴胺的重量比为0.07:1，反应液保持温度为10-15°C。
3.根据权利要求书I所述的甲钴胺的制备方法，其特征在于:所述步骤b)中，将硼氢化钠溶解在水中时保持溶 液温度为0°c左右；硼氢化钠水溶液的浓度为0.2g/ml，硼氢化钠与氰钴胺的重量比为0.3-0.5:1。
4.根据权利要求书I所述的甲钴胺的制备方法，其特征在于:所述步骤c)中，将甲醛(37-40% w/w)水溶液溶于甲醇时保持温度为O°C左右；甲醛(37-40% w/w)水溶液与甲醇的体积比为1.6:1，甲醛(37-40% w/w)水溶液的体积与氰钴胺的重量比为2.0-3.4:1。
5.根据权利要求书I所述的甲钴胺的制备方法，其特征在于:所述步骤d)中，同时向氰钴胺、氯化钴的水溶液中滴加硼氢化钠水溶液、甲醛水溶液的甲醇溶液，滴加时保持反应液温度为10-15°C。
6.根据权利要求书I所述的甲钴胺的制备方法，其特征在于:所述步骤e)中，反应完毕后，调节反应液PH为6.0 ;调节反应液PH值所用的试剂为36%醋酸水溶液。
7.根据权利要求书I所述的甲钴胺的制备方法，其特征在于:所述步骤h)中，所用大孔树脂型号为Amberlite XAD-2,大孔树脂吸附后所用洗脱液为20%丙酮水溶液；中性氧化铝(柱装200-300目)吸附后所用洗脱液分别为10%丙酮水溶液，50%丙酮水溶液。
8.根据权利要求书I所述的甲钴胺的制备方法，其特征在于:所述步骤h)中，有关粗品甲钴胺的结晶过程具体方法为:将二次洗脱液抽入结晶瓶内，向瓶中加入丙酮，搅拌下于20-25°C析晶2小时，停止搅拌于20°C，保温2小时，甩滤，滤饼碾碎后收集得到粗品。
9.根据权利要求书I所述的甲钴胺的制备方法，其特征在于:所述步骤i)中，有关精品甲钴胺的结晶过程具体操作为:把丙酮和纯化水加入精制瓶中，打开搅拌加热使丙酮水混合液升温至40°C，向精制瓶中加入粗品，继续升温，回流5分钟；停止加热，待回流停止后，加入活性碳，继续升温，回流0.5小时，趁热压滤，滤液压至结晶瓶中，滤液冷却至20-25°C后，向结晶瓶内加入丙酮，继续降温，降温至0-5°C时，停搅拌，0-5°C静止保温10小时，离心机甩滤，滤饼至烘箱于真空度-0.08兆帕，40-50°C干燥，得甲钴铵精品。
全文摘要
本发明公开了一种新型制备甲钴胺的化学合成方法，将氰钴胺、六水合氯化钴溶解于去离子水中，得反应液，向该反应液中同时滴加硼氢化钠水溶液、甲醛甲醇溶液，通过还原甲基化，一步生成甲钴胺，本发明以氰钴胺为原料，通过一步法合成甲钴胺，操作简单，条件易于控制，对设备要求低，污染少，应用前景广泛。
文档编号C07H1/00GK103113443SQ201310038988
公开日2013年5月22日 申请日期2013年2月1日 优先权日2013年2月1日
发明者沈乃涛, 任业明, 赵思太, 冯光玲, 张雯, 段崇刚 申请人:山东省医药工业研究所