专利名称：通过耦合羧酸衍生物和烯胺来合成吡唑的制作方法
通过耦合羧酸衍生物和烯胺来合成吡唑本发明涉及有机合成领域，尤其涉及杂环合成领域。杂环类化合物在有机化学中发挥了巨大的作用，特别是在活性成分和药品，杂环化合物的合成代表了一个重要稳步增长的研究领域。吡唑类化合物代表一类重要的杂环化合物。吡唑类化合物相对较少出现在天然材料中，但是在生物活性化合物中是一个重要的结构元件，在某些情况下可以作为药物或植物保护剂具有重大的经济意义。两个突出的例子是C0X-2抑制剂塞来昔布，它是用来治疗类风湿关节炎，以及接触毒物锐劲特⑩，作为GABA抑制剂，对付体外寄生虫，如蚤、虱、蜱和螨虫是有效的。在氧化条件下使用羧酸衍生物和烯胺的耦合合成吡唑的工艺可从W02011/120861中获知。然而，目前的任务是进一步改善该方法。该任务通过如权利要求1所述的方法完成。提出了一种在氧化剂的存在下，通过转换烯胺和含N羧酸衍生物制造吡唑的方法。铜离子和2-吡啶羧酸(衍生物)被提出。令人惊奇的是，结果表明，相对现有技术中已知的方法，在这些条件下的产率通常会大幅增加。本发明意义上的术语“转换”表示，特别是，各基板与自身和其它反应物接触。作为一项规则，通过混合或悬浮发生。应该指出的是，根据该方法的实际执行，两种析出物出现然后氧化，然而，也可以有利的出现一种反应物与氧化剂一起，然后添加其它的析出物。根据本发明的一 个优选的实施例，反应温度范围为> 0° C且彡200° C，优选为^ 60并且< 140°C，而且特别是彡80并且< 120°C。压强和反应的气体氛围都不是至关重要的，不同的气体和压强是合适的，例如空气、氮气、氩气、氧气，优选空气和氮气。该反应可在不同的压强下进行，优选压强为I 10个大气压，特别在I 4个大气压。增加的压强可以导致增加的沸点，这能导致反应的加速。本发明的另一目的是在任何工艺中反应产物继续在反应条件下反应，或由于逐渐变化的反应条件，例如，通过皂化酯基，脱羧反应，或水合。反应混合物的制备和产物的纯化通常是不太关键，均受根据所生成的产物和副产物的相应的物理性质而支配。优选的制备及纯化的方法是蒸馏、升华、结晶、层析、过滤和萃取。由于避免了肼，相对于以前的纯化工艺而言，纯化总体来说是变的更简单了，可以获得更大纯度的产物。根据本发明一个优选的实施例，烯胺与含N羧酸的衍生物的比例范围为> 0.2:1且< 150:1 (含N羧酸的衍生物的摩尔量比烯胺的摩尔量)，优选为彡1:1且< 100:1，最优选的为彡2:1且< 20:1。可以产生过量的含N羧酸的衍生物，例如，通过反应发生在以含N羧酸的衍生物为溶剂的溶液中，优选的化合物为乙腈，丙腈，异丁腈，丁腈，戊腈，己腈，庚酸腈，腈辛酸，壬酸腈，苄腈，或者它们的一氟化物或多氟化物的直链或支链的衍生物。根据本发明一个优选的实施例，反应在溶剂中进行，溶剂选自如下一组物质:戊烷，己烷，庚烷，辛烷，石油醚，甲苯，二甲苯，氯苯，邻二氯苯，乙酸乙酯，四氢呋喃，二乙基醚，甲基叔丁基醚，1，4_ 二恶烷，N, N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，1,2-二氯乙烷，N, N-二甲基乙酰胺，二甲氧基乙烷，或羧酸，如甲酸，乙酸，三氟乙酸，氯乙酸，三氯乙酸，丙酸，丁酸，或醇类，如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，叔丁醇或苯酚，较优选为乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，1,4-二恶烷，N, N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，1,2-二氯乙烷，N, N-二甲基乙酰胺，叔丁醇，氯苯，甲苯，二甲氧基乙烷，己烷，邻二氯苯，特别是优选为1，4- 二恶烷，N，N- 二甲基甲酰胺，二甲亚砜，I, 2- 二氯乙烷，N, N- 二甲基乙酰胺，叔丁醇和氯苯，或它们的混合物。根据本发明一个优选的实施例，含N的羧酸衍生物是选自如下一组物质:腈类，羧酸酰胺类，脒类，亚氨酸酯，亚氨甲基氯化物，这些化合物衍生的质子化盐以及它们的混合物。具有下列结构的化合物优选用作烯胺:
权利要求
1.一种在氧化剂、铜离子和2-吡啶羧酸(衍生物)的存在下，通过转换烯胺和含N羧酸衍生物生产吡唑的方法。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述含N羧酸衍生物选自腈类、羧酸酰胺、脒、亚胺酸酯、亚氨氯化物、这些化合物的衍生质子化盐以及这些化合物的的混合物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，转化是在Cu(II)盐存在情况下进行的，烯胺与Cu (II)盐的比例范围从彡1.5:1到彡30:1 (Cu(II)盐的摩尔量:烯胺的摩尔量)。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，2-吡啶甲酸(衍生物)与烯胺的比例范围从彡0.01%圈K 10% (摩尔/摩尔)。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，一种腈被选来作为含N羧酸衍生物，转化是在这种腈作为溶剂条件下进行的。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，烯胺与含N羧酸衍生物的比例范围从> 0.2: 1到< 150:1 (含N羧酸衍生物的摩尔量:烯胺的摩尔量)。
全文摘要
本发明涉及一种通过耦合羧酸衍生物和烯胺来合成吡唑的方法，描述在铜离子和2-吡啶甲酸衍生物存在的情况下，一种通过烯胺与合适的含N羧酸衍生物的氧化转换合成吡唑的新方法。
文档编号C07D405/04GK103242234SQ201310046798
公开日2013年8月14日 申请日期2013年2月5日 优先权日2012年2月6日
发明者法兰克·格劳瑞兹, 马姆塔·苏芮 申请人:明斯特威斯特法伦威廉大学