一种右丙亚胺的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种右丙亚胺的制备方法。针对目前右丙亚胺合成路线的复杂性、成本高、反应温度高、收率低、后处理比较繁琐、生产周期长等各种问题，本发明提供了一种简单的、高效的右丙亚胺的制备方法，从(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐或者(S)-1,2-二氨基丙烷出发，仅需两步就能得到粗品最高纯度为99.46%的右丙亚胺，再经过简单重结晶就可以得到高达99.96%的纯品。本发明操作简单、温度适宜，不仅极大的缩短了合成工艺周期，而且对产品的收率、纯度也有了极大的提高。
【专利说明】一种右丙亚胺的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成【技术领域】，具体的说是涉及抗肿瘤药物的合成领域，更为具体的说是涉及一种简单的、高效的右丙亚胺的制备方法。
【背景技术】
[0002]右丙亚胺(Dexrazoxane)化学名为(S)-(+)_4，4’-(1-甲基-1，2-乙二基)-双-2，6-哌嗪二酮，结构如式-1所示:
[0003]
【权利要求】
1.一种制备右丙亚胺的方法，其步骤为:
，在碱性溶剂中和25~80°C时，式-1I化合物、甲酰胺和碱反应24~72小时，过滤； 所述的式-1I化合物、甲酰胺和碱的摩尔比为1: (2~10): (2~12);所述碱选自氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或它们的混合物；所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环中的一种或它们的混合溶剂: (2)，步骤(1)的产物在醚类溶剂中酸化，产物经纯化处理； R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。 所述的醚类溶剂选自R1-O-R2中的一种或多种洱1、!?2独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基； 所述的酸化是用酸将反应液PH调节至5~8 ;所述的酸为无机酸、有机酸或它们的混合酸；所述有机酸选自甲酸、乙酸、苯甲酸、乙二酸、丁二酸中的一种或它们的混合酸。
2.根据权利要求1所述的制备右丙亚胺的方法，其特征在于步骤(1)中所述的碱性溶剂选自四氢呋喃、二氧六环或它们的混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的制备右丙亚胺的方法，其特征在于步骤(2)中所述的纯化是将反应产物在有机溶剂中重结晶。
4.根据权利要求3所述的制备右丙亚胺的方法，其特征在于所述的重结晶是反应产物在有机溶剂中，加热，搅拌，过滤，浓缩后，加入醇类溶剂，析出固体，过滤，干燥； 所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种； 所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的制备右丙亚胺的方法，其特征在于所述的纯化步骤中加热的温度为40~80°C，搅拌时间为为10~90min。
6.根据权利要求4所述的制备右丙亚胺的方法，其特征在于将干燥产物加入到二氧六环中加热回流，冷却至室温，过滤分离析出的固体。
7.根据权利要求1所述的制备右丙亚胺的方法，其特征在于所述式-1I化合物由(S)-1, 2-二氨基丙烷或其盐酸盐与式-1II化合物在含有碳酸钾或磷酸钾的乙腈中，在25~50°C下，反应4~168小时，经后处理纯化步骤得到；
所述(S)-1,2-二氨基丙烷或其盐酸盐与式-1II化合物的摩尔比为1:(5~15); 所述(S)-1, 2-二氨基丙烷或其盐酸盐与碳酸钾或磷酸钾的摩尔比为1: (8~12)。
8.根据权利要求7所述的制备右丙亚胺的方法，其特征在于所述后处理纯化步骤为:反应物过滤，浓缩，用酸化试剂A酸化，用石油醚洗涤，再碱化试剂B碱化，用有机溶剂C萃取，干燥，过滤，将滤液浓缩得式-1I化合物；所述酸化试剂A为12%的HCl溶液；所述石油醚的沸程为60~90°C;所述碱化试剂B选自碳酸钾、碳酸钠或15%的NaOH溶液；所述有机溶剂C选自乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚中的一种或它们的混合溶剂。
【文档编号】C07D241/08GK104177301SQ201310192427
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2013年5月22日 优先权日:2013年5月22日
【发明者】林国强, 田平, 吴诺毅 申请人:江苏奥赛康药业股份有限公司