无催化剂的4(3h)-喹唑啉酮的合成方法
【专利摘要】本发明提供一种无催化剂、苛性碱促进的合成2-芳基-4(3H)-喹唑啉酮的方法。以苛性碱作促进剂，空气作氧化剂，邻氨基芳甲酰胺和烃基甲醇一锅反应得到2-取代4(3H)-喹唑啉酮类化合物。该方法原料易得、成本低廉、工艺绿色、操作简单，适合工业化生产。
【专利说明】无催化剂的4(3H)-喹唑啉酮的合成方法
【技术领域】
[0001]该专利涉及有机化学、有机化工、药物合成的研究领域，具体的讲，就是2 —芳基
4(3H)-喹唑啉酮的合成。
[0002]【背景技术】
[0003]2-芳基-4 (3H)-喹唑啉酮化合物具有广泛的药理作用性，在抗肿瘤、抗高血压、消炎、止痛、杀菌等方面表现出良好的药理活性。
[0004]药物重要性的2-芳基-4 (3H)-喹唑啉酮具有许多合成方法。
[0005]例如,Croce等用I 一芳基一 4 一二甲胺基一 2 —苯基一 1，3 一二氮一 1，3 一丁二烯与苯异氰酸酯在氮气保护下在甲苯中回流得到2 —苯基-4 (3H)-喹唑啉酮，产率70% —88% (Heterocycles, 1997,45,1309)。Croce的方法原料之一需要经过多步合成。
[0006]Connolly等往芳香腈的甲醇溶液中通HCl气体进行反应，得到亚胺甲酯盐酸盐，后者再与邻氨基苯甲酸反应得到2-芳基-4(3H)-喹唑啉酮，收率42% — 70% (Synlett,2001， (11)，1707)。
[0007]Couture及其合作者在强碱LDA在一 30°C夺去邻氨基苯甲酰二乙基胺的氨基上的质子，然后与芳腈或脂肪腈反应得到2 —芳基_4(3H)_喹唑啉酮，产率15%~75%(Synthesis,1991, (11)，1609)。
[0008]Su等人用Ga(OTf)3催化靛红酸酐、乙酸铵或胺和醛三组分在乙醇中合成二氢喹唑啉酮，然后用DMSO氧化二氢喹唑啉酮得到2 —芳基-4(3H)-喹唑啉酮(TetrahedronLett.,2008,49,3814)。
[0009]2010年，Wang等用碘催化邻氨基苯甲酰胺和苯甲醒在离子液体[bmim+] [BF4I中一锅反应合成2—芳基-4(3H)-喹唑啉酮(Synth.Commun., 2010，40，2633)。但是，该论文自始至终没有提到碘的用量具体是多少。参考其它一些碘催化类似有机反应的文献报道，碘用量一般10(mol)%或以上。此外，离子液体虽然可以通过回收，但是回收过程比较麻烦，而且离子液体成本高、价格昂贵。
[0010]2011年，Fu及其合作者用10%溴化铜催化邻碘芳基甲酰胺与苄胺在空气下、在二甲亚砜溶剂里一锅反应合成2 —芳基-4 (3H)-喹唑啉酮。该方法使用的邻碘芳甲酰胺之类的碘代试剂，价格昂贵，另外反应中生成碘化氢，还需要添加缚酸剂碳酸钾。
[0011]2004年Abdel-Jalil报道了两步的方法来合成2 —芳基_4 (3H)-喹唑啉酮，第一步邻氨基苯甲酰胺与苯甲醛反应生成亚胺中间体，第二步需要使用亚胺中间体3倍摩尔量的CuCl2来氧化亚胺中间体得到目标产物(Tetrahedron Lett.2004,45,3475)。
[0012]2011-2013年，曾庆乐等用钒盐和氧化铜作催化剂，空气做氧化剂，由邻氨基苯甲酰胺和苯甲醛一锅法合成2-芳基-4 (3H)-喹唑啉酮(RSC Adv.2013, 3，9325 ；Synth.Commun.2013，43，2493)。该反应用到金属催化剂，且苯甲醛在工业上通常由苯甲醇氧化而得，相比较贵。[0013]跟本文比较相关的文献是三篇以芳基甲醇为原料合成4(3H)_喹唑啉酮的文献。2011年Zhou报道了以苯乙烯为氢受体，铱催化氢转移合成4 (3H)-喹唑啉酮(J.0rg.Chem.2011, 76，7730)。2012年Watson研究组报道了以2.5当量的丁烯腈作为氢受体，5 mol%的Ru (PPh3) 3 (CO) (H) 2和5 mol%的Xantphos作为催化体系，从苄醇和邻氨基苯甲酰胺合成 4 (3H)-喹唑啉酮(Org.Biomol.Chem., 2012, 10, 240)。2012 年 Hikawa 报道了
5mo I % Pd (OAc) 2和10 mol% 二苯基膦_3_苯磺酸钠在空气下水里实现苄醇和邻氨基苯甲酰胺合成4 (3H)-喹唑啉酮，他认为水起着关键作用(J.0rg.Chem.2012, 77，7046)。
[0014]在深入对4 (3H)-喹唑啉酮研究中，我们发现无需过渡金属催化剂，强碱氢氧化钾可以促进苄醇和邻氨基苯甲酰胺合成4 (3H)-喹唑啉酮。
[0015]
【发明内容】
[0016]本发明的目的是提供一种2 —芳基-4 (3H)-喹唑啉酮类化合物的合成新方法。
[0017]本发明以空气为氧化剂，加入适量苛性碱作为促进剂，一锅从完成2 —芳基-4 (3H)-喹唑啉酮类化合物的合成。
[0018]该合成方法的实验操作通用步骤:1 mmol邻氨基芳甲酰胺、I mmol烃基甲醇、适量苛性碱、适量甲苯溶剂依次加入试管中，在90°C下加热搅拌反应到预定时间。冷却后，反应混合物加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，旋干，然后以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，用硅胶柱层析分离纯化，或者稀酸水洗后，直接过滤烘干水洗后，得到产物2-烃基-4 (3H)-喹唑啉酮类化合 物。
[0019]
【具体实施方式】
[0020]下面通过实施例进一步阐述本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
[0021]实施例1
I_ol邻氨基苯甲酰胺、I mmol苯甲醇、1.5 mmol氢氧化钾、4 mL甲苯溶剂依次加入试管中，在90°C搅拌反应20小时。冷却后，旋干，然后以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，用硅胶柱层析分离纯化得到2-苯基-4 (3H)-喹唑啉酮，产率97%。2-苯基-4 (3H)-喹唑啉酮=1H NMR (300 MHz, CDCl3), 6 (ppm): 11.12 (s, 1H)，8.33 (d, J = 7.52 Hz,1H), 8.20-8.22 (m, 2H) 7.78-7.85 (m, 2H)，7.59 (t, J = 2.78 Hz, 3H)，7.51 (t, J=3.19 Hz, 1H).1R (neat), v (cm-1): 2924，1730，1664，1601，1451，1375，1212，1045，942，752，694.实施例2
实验操作方法同实施例1。反应时间由实施例1中的20小时缩短为17小时，得到2-苯基-4 (3H)-喹唑啉酮，产率94%。
[0022]实施例3
实验操作方法同实施例1。以对甲基苯甲 醇代替实施例1中的苯甲醇，得到2-(4-甲基苯基)-4 (3H)-喹唑啉酮，产率 97%。1H NMR (300 MHz, DMS0_d6)，8 (ppm): 12.46 (s,1H), 8.14 (d, J = 7.95Hz, 1H)，8.09 (d, J = 8.21Hz, 2H)，7.83 (t, J = 6.87Hz,1H), 7.72 (d, J = 7.68Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.02Hz, 1H)，7.35 (d, J=8.07Hz, 2H)，
2.50 (d, J=L 65Hz, 3H).实施例4
实验操作方法同实施例1。以对异丙基苯甲醇代替实施例1中的苯甲醇，得到2-(4-异丙基苯基)-4 (3H)-喹唑啉酮，产率89。
[0023]实施例5
实验操作方法同实施例1。以对甲氧基苯甲醇代替实施例1中的苯甲醇，得到2-(4-甲氧基苯基)-4 (3H)-喹唑啉酮，产率48%。
[0024]实施例6
实验操作方法同实施例1。以对甲硫基苯甲醇代替实施例1中的苯甲醇，得到2-(4-甲硫基苯基)-4 (3H)-喹唑啉酮，产率91%。
[0025]实施例7
实验操作方法同实施例1。以对硝基苯甲醇代替实施例1中的苯甲醇，得到2-(4-硝基苯基)-4 (3H)-喹唑啉酮，产率75%。
[0026]实施例8
实验操作方法同实施例 1。以间苯氧基苯甲醇代替实施例1中的苯甲醇，得到2-(3-苯氧基苯基)-4 (3H)-喹唑啉酮，产率82%。
[0027]实施例9
实验操作方法同实施例1。以间甲基苯甲醇代替实施例1中的苯甲醇，得到2-(3-甲基苯基)-4 (3H)-喹唑啉酮，产率98%。
[0028]实施例10
实验操作方法同实施例1。以间氟苯甲醇代替实施例1中的苯甲醇，得到2-(3-氟苯基)-4 (3H)-喹唑啉酮，产率95%。
[0029]实施例11
实验操作方法同实施例1。以间三氟甲基苯甲醇代替实施例1中的苯甲醇，得到2- (3-三氟甲基苯基)-4 (3H)-喹唑啉酮，产率91%。
[0030]实施例12
实验操作方法同实施例1。以邻甲基苯甲醇代替实施例1中的苯甲醇，得到2-(2-甲基苯基)-4 (3H)-喹唑啉酮，产率84%。
[0031]实施例13
实验操作方法同实施例1。以邻氟苯甲醇代替实施例1中的苯甲醇，得到2-(2-氟苯基)-4 (3H)-喹唑啉酮，产率86%。
[0032]实施例14
实验操作方法同实施例1。以对氯苯甲醇代替实施例1中的苯甲醇，得到2-(4-氯苯基)-4 (3H)-喹唑啉酮，产率 78%。IH NMR (300 MHz, DMS0_d6)，8 (ppm): 12.61 (s,1H), 8.20 (d, J = 8.55Hz, 2H)，8.15 (d, J = 7.92Hz, 1H)，7.85 (t, J = 7.10Hz,1H), 7.74 (d, J = 8.16Hz, 1H)，7.63 (d, J = 8.55Hz, 2H)，7.53 (t, J = 7.37Hz,1H).实施例15
实验操作方法同实施例1。以3-三氟甲基苯甲醇代替实施例1中的苯甲醇，得到91%产率的2-(3-三氟甲基比较)-4 (3H)-喹唑啉酮。
[0033]实施例16
实验操作方法同实施例1。0.2 mmol氢氧化铯代替实施例1的2 mmol氢氧化钾，得到85%产率。
[0034]实施例17
实验操作方法同实施例1。用2 mmol氢氧化钠代替实施例1中的2 mmol氢氧化钾，得到72%产率的2-苯基-4 (3H)-喹唑啉酮。
[0035]实施例18
实验操作方法同实施例1。以二甲苯代替甲苯做溶剂，得到96%产率的2-苯基-4 (3H)-喹唑啉酮。
[0036]实施例19
实验操作方法同实施例1。以二氧六环代替甲苯做溶剂，得到89%产率的2-苯基-4 (3H)-喹唑啉酮。
[0037]实施例20
实验操作方法同实施例1。以乙二醇二甲醚代替甲苯做溶剂，得到91%产率的2-苯基-4 (3H)-喹唑啉酮。
[0038]实施例21
实验操作方法同实施例1。在70°C下反应代替实施例1中的90°C下反应，得到70%产率的2-苯基-4 (3H)-喹唑啉酮。
[0039]实施例22
实验操作方法同实施例1。2.0 mmol氢氧化钾代替实施例1中的1.5 mmol氢氧化钾，得到99%产率的2-苯基-4 (3H)-喹唑啉酮。
[0040]实施例23
实验操作方法同实施例1。0.8 mmol氢氧化钾代替实施例1中的1.5 mmol氢氧化钾，得到76%产率的2-苯基-4 (3H)-喹唑啉酮。
【权利要求】
1.一种4(3H)-喹唑啉酮类化合物的合成方法，其特征在于苛性碱促进空气下邻氨基芳酰胺和烃基甲醇反应生成2-芳基-4 (3H)-喹唑啉酮类化合物。
2.根据权利要求1所述的一种4(3H)-喹唑啉酮类化合物的合成方法，其特征在于所说的苛性碱包括氢氧化钾、氢氧化铯和氢氧化钠，邻氨基芳酰胺包括邻氨基苯甲酰胺和5-氯邻氨基苯甲酰胺，烃基甲醇包括 芳基甲醇和肉桂醇，芳基包括萘基和带有任意一个或者两个的烃基、氟、氯、溴、硝基、烷氧羰基、烃氧基、烃硫基、三氟甲基的苯基，邻氨基芳酰胺:烃基甲醇:苛性碱的摩尔比为1:1: 0.8~2，溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚，温度为7(T90°C，反应时间为17~20小时。
【文档编号】C07D239/91GK103570632SQ201310306663
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2013年7月22日 优先权日:2013年7月22日
【发明者】曾庆乐, 裘德智 申请人:成都理工大学