一种溴甲基环丁烷的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种镇痛药物中间体的制备方法，具体涉及一种溴甲基环丁烷的制备方法；目的是提供一种易操作、成本低的溴甲基环丁烷的制备方法。一种溴甲基环丁烷的制备方法包括步骤：a.将环丁甲醇加入非质子溶剂中，加入带苯环结构的亚磷酸酯；b.分批加入溴化剂，控制反应温度在20-40摄氏度，搅拌1-6小时；c.水洗，有机相干燥，蒸馏，得到溴甲基环丁烷。本发明溴甲基环丁烷的制备方法原料便宜易得，制备方法无需冷冻、反应条件温和，工艺简单、操作容易、适于工业化生产。
【专利说明】一种溴甲基环丁烷的制备方法【技术领域】
[0001]本发明涉及一种镇痛药物中间体的制备方法，具体涉及一种溴甲基环丁烷的制备方法。
【背景技术】
[0002]在阿片类药物分子的氮原子上引入环丁甲基后，可产生对阿片受体具有激动和拮抗双重作用的镇痛药，成瘾性大为减少，例如布托啡诺的镇痛作用为吗啡的3-4倍，成瘾性亦小，已收藏于美国药典。纳丁啡镇痛作用于吗啡相似，但副作用和成瘾性都很小。而溴甲基环丁烷是合成这类镇痛药物的重要中间体。
[0003]有关溴甲基环丁烷的制备方法的报道较少见，根据文献所示，现有技术中溴甲基环丁烷的合成方法主要是以环丁甲醇为原料，经溴化制得。
[0004]有采用三溴化磷为溴化剂(J Am Chem Socl952, 74:4953)制备溴甲基环丁烷，但是这种制备方法由于四元环对酸不稳定，容易发生重排反应，虽然反应在-70°C进行，仍产生几与主产品等量的重排产物溴代环戊烷(沸点137°C )，二者沸点相近，不易分离。
[0005]复旦大学陈芬儿等人(中国药物化学杂志，2003，13:102)报道了用两步法合成溴甲基环丁烷的方法:第一步，环丁甲醇与对甲苯磺酰氯在三乙胺作用下反应，生成磺酸酯；第二步，在乙醇中，用溴化锂跟磺酸酯反应，得到溴甲基环丁烷，收率70%。但是后处理中均要使用氯仿这种毒性较大的溶剂，环保压力很大，且由于要使用锂类试剂，产品的成本仍然很闻。
【发明内容】
[0006]本发明的主要目的是提供一种易操作、成本低的一种溴甲基环丁烷的制备方法。
[0007]为实现上述目的，本发明采用的技术方案为:一种溴甲基环丁烷的制备方法包括步骤:
[0008]a.将环丁甲醇加入非质子溶剂中，再加入带苯环结构的亚磷酸酯；
[0009]b.分批加入溴化剂，控制反应温度在20-40摄氏度，搅拌1-6小时；
[0010]c.水洗，有机相干燥，蒸馏，得到溴甲基环丁烷。
[0011]亚磷酸酯是亚磷酸(分子式(HO)3P)中的羟基氢原子部分或全部被烷基置换的化合物，带苯环结构的亚磷酸酯是指被置换上的烷基含有苯环结构的亚磷酸酯，如亚磷酸一苯二异辛酯等；非质子溶剂是溶剂质子自递反应极其微弱或没有自递倾向的溶剂，如四氢呋喃、乙醚等醚类溶剂，二氯甲烷、三氯甲烷等卤代烃溶剂，甲苯、乙苯等芳香溶剂，丁烷，己烷等链烷烃溶剂；溴化剂是在溴化反应中提`供溴元素的反应物，如溴素、二溴海因、苯基三甲基三溴化铵等化合物。
[0012]进一步优选的，所述的带苯环结构的亚磷酸酯为亚磷酸三苯酯。亚磷酸三苯酯价格非常便宜，且常温下为液体，在有机相浓缩以后，不会像三苯基膦一样，吸附产品，使得产品的分离很容易，反应生成的磷酸三苯酯，还可以再减压蒸馏出来，做为副产品回收利用。[0013]进一步优选的，所述的溴化剂为溴代丁二酰亚胺。溴代丁二酰亚胺即N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，相对于溴素、二溴海因而言更加环境友好，而且反应完毕，反应液为中性，不会产生强酸强碱，降低了废液的中和成本。
[0014]采用亚磷酸三苯酯和溴代丁二酰亚胺作原料时，化学反应式如下:
[0015]
【权利要求】
1.一种溴甲基环丁烷的制备方法，其特征在于:包括步骤: a.将环丁甲醇加入非质子溶剂中，再加入带苯环结构的亚磷酸酯； b.分批加入溴化剂，控制反应温度在20-40摄氏度，搅拌1-6小时； c.水洗，有机相干燥，蒸馏，得到溴甲基环丁烷。
2.根据权利要求1所述的溴甲基环丁烷的制备方法，其特征在于:所述的带苯环结构的亚磷酸酯为亚磷酸三苯酯。
3.根据权利要求1所述的溴甲基环丁烷的制备方法，其特征在于:所述的溴化剂为溴代丁二酰亚胺。
4.根据权利要求2所述的溴甲基环丁烷的制备方法，其特征在于:所述的环丁甲醇和亚磷酸三苯酯的摩尔比为1:1-2。
5.根据权利要求1所述的溴甲基环丁烷的制备方法，其特征在于:所述的非质子溶剂二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的溴甲基环丁烷的制备方法，其特征在于:所述的非质子溶剂与环丁甲醇的体积比为1-100:1。
7.根据权利要求1所述的溴甲基环丁烷的制备方法，其特征在于:所述的非质子溶剂与环丁甲醇的体积比为5-10:1。
8.根据权利要求1所述的溴甲基环丁烷的制备方法，其特征在于:所述的环丁甲醇和溴化剂的摩尔比为1:1 -2。
9.根据权利要求1所述的溴甲基环丁烷的制备方法，其特征在于:所述的步骤b加入溴化剂的时间为l_2h，反应温度为25-35°C。
10.根据权利要求1所述的溴甲基环丁烷的制备方法，其特征在于:所述的步骤c中蒸馏操作为:先常压蒸馏除去非质子溶剂，再减压蒸馏，收集全部馏分，然后再进行常压精馏，收集134-136°C的馏分。
【文档编号】C07C22/00GK103435439SQ201310407387
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年9月9日 优先权日:2013年9月9日
【发明者】曾彪 申请人:成都红胜科技发展有限公司