一种氯吡格雷硫酸氢盐复合物的制备方法
【专利摘要】本发明涉及氯吡格雷及其硫酸氢盐的制备方法。该方法包括如下步骤：第一步：酯化反应，(±)邻氯苯甘氨酸甲酯的制备；第二步：拆分反应，(+)邻氯苯甘氨酸甲酯的制备；第三步：活化反应，α-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯的制备；第四步：取代反应，(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐的制备；第五步：关环反应，氯吡格雷的制备；以及第六步：成盐反应，氯吡格雷硫酸氢盐的制备。本发明对制备工艺进行了优化和改进，反应条件更温和；拆分和消旋真正同步进行，且得到的粗品旋光度高；在取代反应中使用催化剂，缩短了反应时间；关环反应是避光40℃进行，使其产品纯度更高。整个合成路线周期缩短，后处理操作简单，更适合大生产。
【专利说明】一种氯吡格雷硫酸氢盐复合物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，涉及血小板抑制剂和抗血栓形成药剂的制备方法，更具体而言，涉及氯吡格雷S (+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2_c]并吡啶_5)乙酸甲酯及其硫酸氢盐的制备方法。
【背景技术】
[0002]氯吡格雷硫酸氢盐(Clopidogrel Bisulfate)，化学名S (+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶_5)乙酸甲酯硫酸氢盐，英文名methyl (+)- (S) - a -(2-chlorophenyI)_6,7-dihydrothieno[3,2_c]pyridine-5 (4H)-acetateBisulfate,结构式如下所示:
【权利要求】
1.一种氯吡格雷的制备方法，该方法包括如下步骤: 第一步:酯化反应，即(±)邻氯苯甘氨酸甲酯的制备 在甲醇中，加入外消旋体(±)邻氯苯甘氨酸，在-15~20°C温度下在搅拌下滴加氯化亚砜作为催化剂，滴加完后在25~50°C (±)邻氯苯甘氨酸与甲醇进行酯化反应I~15小时，得到(±)邻氯苯甘氨酸甲酯； 第二步:拆分反应，即(+)邻氯苯甘氨酸甲酯的制备 将拆分剂右旋酒石酸溶解于甲醇中，配制成右旋酒石酸甲醇溶液；将第一步得到的(±)邻氯苯甘氨酸甲酯、消旋剂丁酮与乙腈混合，搅拌加热至回流，然后向其中滴加右旋酒石酸甲醇溶液；在温度为75~85°C的条件下边拆分边消旋，反应5~15小时，优选8~10小时，经过滤、干燥，制得(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐对映异构体； 将所制得的(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐溶解于纯化水中，用二氯甲烷进行萃取，同时用碳酸钠或碳酸氢钠调节PH至7~8，所得二氯甲烷萃取液浓缩后得到(+)邻氯苯甘氨酸甲酯； 第三步:活化反应，即α -噻吩乙醇对甲苯磺酸酯的制备 将2-噻吩乙醇和对甲苯磺酰氯加入溶剂中，以碱性化合物作为缚酸剂，在25~50°C下搅拌反应约24~27h，反应液经水洗、稀盐酸洗后，减压浓缩至干后，得到α -噻吩乙醇对甲苯磺酸酯； 第四步:取代反应，即(+) α-(2-噻吩乙胺基)-2_(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐的制备 将第二步得到的(+)邻氯苯甘氨酸甲酯与第三步得到α-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯加入溶剂中，在碱性化合物存在下，以氯化钾或碘化钾作为催化剂，在75~85°C的条件下反应24~27h,生成(+) α-(2_噻吩乙胺基)_2_ (2_氯苯)乙酸甲酯；反应完成后，过滤，滤液用盐酸调至PH= I~4，过滤、洗涤、干燥，得到(+) α-(2-噻吩乙胺基)-2_ (2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐； 第五步:关环反应，即氯吡格雷的制备 在40°〇~701:的温度下，(+)(1-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐与甲醛溶液反应3~4h ;而后，反应液用二氯甲烷萃取，制得氯吡格雷。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，在所述第一步中，(±)邻氯苯甘氨酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1.5~2.5，甲醇与(±)邻氯苯甘氨酸的摩尔比为9~13.5:1。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是，在所述第二步中，制得的(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐对映异构体的旋光度[a]D/20 =+80°~85° ;然后，经过一次精制，得到旋光度大于+91°的(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐。
4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征是，在所述第二步中，右旋酒石酸与(±)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为0.8~1.2:1，优选为1:1 ;消旋剂丁酮与(±)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为0.7~1.2:1，优选为0.9:1 ;甲醇与(±)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为3.5~6.5:1 ;乙腈与(±)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为18~20:1。
5.根据权利要求1、2或4所述的制备方法，其特征是，在所述第三步中，所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷中，其用量与对甲苯磺酰氯的摩尔比为5.5~6.5:1 ;所述的碱性化合物为碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺，其用量与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1.0~1.2:1，优选为1:1 ；2-噻吩乙醇与对甲苯磺酰氯的摩尔比为0.8~1.0:1，优选为0.9:1。
6.根据权利要求1、2、4或5所述的制备方法，其特征是，在所述第四步中，所述催化剂为碘化钾；所述溶剂为乙腈，其用量与(+)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为10~12:1 ;所述碱性化合物为碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾，其用量与(+)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为1.8~2.2:1，优选为2:1 ； α -噻吩乙醇对甲苯磺酸酯与⑴邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为1.0~1.1:1，优选为1:1 ;碘化钾与⑴邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为0.01~0.05:1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，在所述第五步中，所述关环反应在40°C、避光的条件下进行；甲醛溶液浓度为37~40%，(+) α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐与甲醛摩尔比为1:13~15。
8.一种氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，该方法包括:在甲醇存在下，权利要求1-7中任一项所述方法制备的氯吡格雷与硫酸成盐，异丙醇析晶，得到氯吡格雷硫酸氢盐。
9.根据权利要求8所述的氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征是，所述方法包括:所述氯吡格雷与甲醇一起搅拌，滴加硫酸甲醇溶液，滴加完毕，搅拌I~2h，蒸出甲醇，加入异丙醇，常温搅拌一段时间后有大量白色固体析出，抽滤，滤饼干燥，制得氯吡格雷硫酸氢盐。
【文档编号】C07D495/04GK103467486SQ201310407215
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月10日 优先权日:2013年9月10日
【发明者】杨亚军, 马国龙, 崔明武 申请人:宁夏康亚药业有限公司