一种替诺福韦单酯富马酸盐的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种替诺福韦单酯富马酸盐的制备方法，它采用替诺福韦在三乙胺存在下与氯甲基碳酸异丙酯反应，控制反应过程，提取得到替诺福韦单酯，再由替诺福韦单酯与富马酸反应合成得到富马酸替诺福韦单酯。
【专利说明】一种替诺福韦单酯富马酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学合成【技术领域】，涉及替诺福韦单酯的制备方法，还涉及富马酸替诺福韦单酯的制备方法。
【背景技术】
[0002]替诺福韦酯是一种新型口服广谱抗病毒药，通过抑制病毒DNA聚合酶和冷子管转录酶，抑制病毒的转录与复制，对乙型肝炎病毒和艾滋病病毒等有较强的抑制作用，对拉米夫定耐药的乙型肝炎病毒也有较强的抑制作用。目前还未发现对替诺福韦酯耐药的变异株，这一特点具有很大的临床价值。
[0003]替诺福韦酯在体内可迅速转化为替诺福韦，发挥抗病毒的疗效。但替诺福韦酯由于其理化性稳定性差，易发生水解，脱掉一个酯化基团生成替诺福韦单酯或者脱掉两个酯化基团生成替诺福韦，使得药品质量发生变化，降低其口服生物利用度，为此需要在其药物制剂或其原料药中对替诺福韦单酯和替诺福韦进行含量监控。因此，制备出高纯度的替诺福韦单酯作为监控检测的对照品，监控替诺福韦单酯的含量，对药品质量控制十分重要。另外，替诺福韦单酯亦可进一步水解得到活性成分替诺福韦，因此其也具有一定的药理活性作用。
[0004]其中，替诺福韦单酯的结构如下式1:
[0005]
【权利要求】
1.一种替诺福韦单酯的制备方法，其特征在于，经过以下反应:
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，其中，反应介质为DMF，三乙胺为缚酸剂，控温(50°C下反应 3-6h。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，替诺福韦:三乙胺:氯甲基碳酸异丙酯=1:2_6:2_6ο
4.根据权利要求3的方法，其特征在于，优选替诺福韦:三乙胺:氯甲基碳酸异丙酯=1:5:5。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于，还包括对反应产物进行重结晶，采用的异丙醇和石油醚的混合溶剂，其中异丙醇与石油醚的体积比为1:3-15。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于，异丙醇与石油醚的体积比为1:5-125。
7.根据权利要求5的方法，其特征在于，异丙醇与石油醚的体积比为1:10。
8.一种富马酸替诺福韦单酯的制备方法，其特征在于，经过以下反应:
9.根据权利要求8的方法，其特征在于，其中，反应介质为异丙醇，富马酸常温搅拌溶解后加入替诺福韦单酯，其中替诺福韦单酯:富马酸=1:1-3。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于，替诺福韦单酯:富马酸=1:1.5。
【文档编号】C07F9/6561GK103524561SQ201310472328
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年10月11日 优先权日:2013年10月11日
【发明者】吴文强, 马志强, 林桂坤, 姚建堤, 陈仕魁, 张燕华, 苏葳 申请人:福建广生堂药业股份有限公司