一种头孢匹罗氢碘酸盐的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种头孢匹罗氢碘酸盐的制备方法，在该方法中，在反应体系中存在过量的三甲基碘硅烷的条件下，使用稀盐酸代替现有技术中的碘化钾与盐酸的混合液进行结晶，从而使得头孢匹罗氢碘酸盐的残渣降为零，同时确保产品收率。
【专利说明】—种头孢匹罗氢碘酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种头孢菌素类药品的制备，具体地讲，涉及一种头孢匹罗氢碘酸盐的制备。
【背景技术】
[0002]头孢匹罗为第四代头孢菌素中的优秀新品种，具有抗菌作用强，抗菌谱广，对革兰氏阳性菌(如葡萄球菌属、粪肠球菌)、革兰氏阴性菌(如布兰氏球菌属、假单胞菌)及厌氧菌具有广泛的抗菌谱和较强的杀菌作用。目前头孢匹罗已经成功地用于医院和社区获得性严重下呼吸道感染；白细胞减少病人的感染；重症监护病人的严重感染；败血症/菌血症；皮肤和软组织感染；复杂性上、下尿道感染；脑膜炎等的治疗。头孢匹罗的硫酸盐能很好地在肠胃中被吸收，所以头孢匹罗通常被制成硫酸头孢匹罗，化学名为l-[[(6R，7R)-7-[(2Z)-(2-氨基噻唑-4-基)(甲氧亚胺基)乙酰胺基]_2_羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]批淀内鐵盐硫酸盐。
[0003]头孢匹罗氢碘酸盐是合成硫酸头孢匹罗过程中重要的中间产物，但是在制备头孢匹罗氢碘酸盐这一步时，现有技术均为加入碘化钾与盐酸的混合液(或溴化钾与盐酸的混合液)来结晶，使头孢匹罗氢碘酸盐中存在少量碘化钾残留，导致氢碘酸盐的残渣偏高，大多为10%以上，通过精制也很难有效去除，致使成品的残渣偏高、超过药典标准、产品质量不合格。
【发明内容】
[0004]为了解决现有技术中存在的缺陷，本发明提供了一种头孢匹罗氢碘酸盐的制备方法，在反应体系中存在过量的三甲基碘硅烷的条件下，使用稀盐酸代替现有技术中的碘化钾与盐酸的混合液进行结晶，从而使得头孢匹罗氢碘酸盐的残渣降为零，同时确保产品收率。
[0005]本发明涉及一种头孢匹罗氢碘酸盐的制备方法，通过以下技术方案来实现: 一种头孢匹罗氢碘酸盐的制备方法，包括以下工艺步骤:
(O向四颈瓶中加入二氯甲烷，冰浴降温后加入过量的三甲基碘硅烷，然后滴加2，3-环戊烯并吡啶与二氯甲烷的混合液，滴加完毕，冰浴搅拌30分钟，加入头孢噻肟酸，室温搅拌30分钟，加热至35°C反应2小时，然后冰浴降温，加入稀盐酸，搅拌5分钟后放入冰箱静置冷藏，过夜养晶；；
(2)将步骤(1)获得的溶液进行抽滤，使用丙酮对抽滤获得的沉淀进行洗涤、真空干燥后获得头孢匹罗氢碘酸盐。
[0006]所述步骤(1)中的冰浴降温的温度均为5°C以下。
[0007]所述步骤(1)中滴加2，3-环戊烯并吡啶与二氯甲烷的混合液过程温度控制为不超过10°C。[0008]所述步骤(1)中的三甲基碘硅烷是在氮气保护下加入的。
[0009]在本
【发明内容】
中提及的术语“过量”与化学领域中普遍使用的“过量”具有相同含义，即，在化学反应中，一种反应物的加入量相对于其他反应物足够多以达到反应需求，甚至反应以后反应产物中还有剩余的该种反应物本身。具体来讲，本发明加入过量的三甲基碘硅烷目的是保证头孢噻肟酸和2，3-环戊烯并吡啶反应更完全。反应完成后，体系中存在的三甲基碘硅烷在盐酸的作用下与前面反应产物生成头孢匹罗氢碘酸盐。
[0010]本发明通过对头孢匹罗氢碘酸盐制备工艺的改进，在反应体系中存在过量的三甲基碘硅烷的条件下，使用稀盐酸代替现有技术中的碘化钾与盐酸的混合液进行结晶，从而获得含有零残渣的头孢匹罗氢碘酸盐。现有技术中加入碘化钾与盐酸的混合液进行结晶目的是生成氢碘酸，从而获得头孢匹罗氢碘酸盐，然而，碘化钾为无机盐，会大量残留在头孢匹罗氢碘酸盐中，通过精制也很难去除干净，使得头孢匹罗氢碘酸盐的残渣含量偏高，最终导致成品的残渣含量超标，并且碘化钾的价格比较昂贵，导致产品成本提高。而本发明在结晶阶段，反应体系中存在足够的三甲基碘硅烷与盐酸反应，即可生成氢碘酸，因此本发明不必加入碘化钾，只加入适量的盐酸，即会有头孢匹罗氢碘酸盐生成，解决了无机盐碘化钾的残留问题，使头孢匹罗氢碘酸盐中的残渣含量降为零；同时避免使用价格较昂贵的碘化钾，有效降低了成本。此外，本发明反应条件温和，无高温、回流等操作，节省能源，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0011]通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
[0012]实施例1
5000ml四颈瓶加入3000m l 二氯甲烷，冰浴降温至5°C以下，氮气保护下加入670g三甲基碘硅烷，然后滴加510g 2，3-环戊烯并吡啶与500ml 二氯甲烷的混合液，此过程温度不超过10°C。滴加完毕，冰浴搅拌30分钟，加入200g头孢噻肟酸，撤冰浴，室温搅拌30分钟，加热至35°C反应2小时，停止加热，冰浴降温至5°C以下，加入1200ml 4N盐酸，搅拌5分钟左右，停搅拌，放入冰箱静置养晶过夜。次日，抽滤，使用500ml丙酮洗料3次，30°C真空干燥10小时。最终获得头孢匹罗氢碘酸盐240g，摩尔收率85%，无残渣。
[0013]实施例2
5000ml四颈瓶加入3000ml 二氯甲烷，冰水浴降温至5°C以下，氮气保护下加入600g三甲基碘硅烷，然后滴加510g 2，3-环戊烯并吡啶与500ml 二氯甲烷的混合液，此过程温度不超过10°C。滴加完毕，冰浴搅拌30分钟，加入200g头孢噻肟酸，撤冰浴，室温搅拌30分钟，加热至35°C反应2小时，停止加热，冰浴降温至5°C以下，加入1200ml4N盐酸，搅拌5分钟左右，停搅拌，放入冰箱静置养晶过夜。次日，抽滤，使用500ml丙酮洗料3次，30°C真空干燥10小时。最终获得头孢匹罗氢碘酸盐230g，摩尔收率81.4%，无残渣。
[0014]实施例3
5000ml四颈瓶加入3000ml 二氯甲烷，冰水浴降温至5°C以下，氮气保护下加入600g三甲基碘硅烷，然后滴加500g 2，3-环戊烯并吡啶与500ml 二氯甲烷的混合液，此过程温度不超过10°C。滴加完毕，冰浴搅拌30分钟，加入200g头孢噻肟酸，撤冰浴，室温搅拌30分钟，加热至35°C反应2小时，停止加热，冰浴降温至5°C以下，加入1200ml4N盐酸，搅拌5分钟左右，停搅拌，放入冰箱静置养晶过夜。次日，抽滤，使用500ml丙酮洗料3次，30°C真空干燥10小时。最终获得头孢匹罗氢碘酸盐220g，摩尔收率77.9%，无残渣。
[0015]实施例4
5000ml四颈瓶加入3000ml 二氯甲烷，冰水浴降温至5°C以下，氮气保护下加入670g三甲基碘硅烷，然后滴加510g 2，3-环戊烯并吡啶与500ml 二氯甲烷的混合液，此过程温度不超过10°C。滴加完毕，冰浴搅拌30分钟，加入200g头孢噻肟酸，撤冰浴，室温搅拌30分钟，加热至35°C反应2小时，停止加热，冰浴降温至5°C以下，加入1000ml5N盐酸，搅拌5分钟左右，停搅拌，放入冰箱静置养晶过夜。次日，抽滤，使用500ml丙酮洗料3次，30°C真空干燥10小时。最终获得头孢匹罗氢碘酸盐235g，摩尔收率83.2%，无残渣。
[0016]对比实施例
5000ml四颈瓶加入3000ml 二氯甲烷，冰浴降温至5°C以下，氮气保护下加入670g三甲基碘硅烷，然后滴加510g 2，3-环戊烯并吡啶与500ml 二氯甲烷的混合液，此过程温度不超过10°C。滴加完毕，冰浴搅拌30分钟，加入200g头孢噻肟酸，撤冰浴，室温搅拌30分钟，加热至35°C反应2小时，停止加热，冰浴降温至5°C以下，加入264g碘化钾与1200ml 4N盐酸的混合液，搅拌5分钟左右，停搅拌，放入冰箱静置养晶过夜。次日，抽滤，使用500ml丙酮洗料3次，30°C真空干燥10小时。最终获得头孢匹罗氢碘酸盐245g，摩尔收率86.7%，残渣15% (质量百分比)。
[0017]显然，采用现有技术中碘化钾与盐酸的混合液结晶获得的头孢匹罗氢碘酸盐中残渣含量偏高，从而致使产品质量大幅下降，甚至不合格。
[0018]虽然示出并描述了本发明的一些示例性实施例，但是本领域的技术人员应该知晓，在不脱离本发明的原理 和精神的情况下，可以对这些示例性实施例作出改变，本发明的范围由权利要求及其等同物来限定。
【权利要求】
1.一种头孢匹罗氢碘酸盐的制备方法，所述方法包括以下步骤: (1)向四颈瓶中加入二氯甲烷，冰浴降温后加入过量的三甲基碘硅烷，然后滴加2，3-环戊烯并吡啶与二氯甲烷的混合液，滴加完毕，冰浴搅拌30分钟，加入头孢噻肟酸，室温搅拌30分钟，加热至35°C反应2小时，然后冰浴降温，加入稀盐酸，搅拌5分钟后放入冰箱静置冷藏，过夜养晶； (2)将步骤(1)获得的溶液进行抽滤，使用丙酮对抽滤获得的沉淀进行洗涤、真空干燥后获得头孢匹罗氢碘酸盐。
2.根据权利要求1所述的头孢匹罗氢碘酸盐的制备方法，其特征在于:所述步骤(1)中的冰浴降温的温度均为5°C以下。
3.根据权利要求1所述的头孢匹罗氢碘酸盐的制备方法，其特征在于:所述步骤(1)中滴加2，3-环戊烯并吡啶与二氯甲烷的混合液的过程温度控制为不超过10°C。
4.根据权利要求1所述的头孢匹罗氢碘酸盐的制备方法，其特征在于:所述步骤(1)中的三甲基碘硅烷是在氮气保 护下加入的。
【文档编号】C07D501/46GK103601738SQ201310640923
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2013年12月4日 优先权日:2013年12月4日
【发明者】刘占滨, 王喜军, 王硕冰, 高晶 申请人:哈药集团制药总厂