一种盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸厄洛替尼关键中间体4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制备方法，该方法是以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为原料，与磺酸2-甲氧基乙酯反应，再通过硝化，还原，成环，氯代后得到此关键中间体4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉。本发明反应条件温和，成本低廉，纯度高，总收率达到74.8%，易于进行工业化生产。
【专利说明】—种盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药化合物合成领域，具体地说涉及一种盐酸厄洛替尼关键中间体(4-氯-6，7- 二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉)的制备方法。
【背景技术】
[0002]盐酸4- (3-乙炔基苯基氨基)-6，7- 二甲氧基喹唑啉(盐酸厄洛替尼，Erlotinib Hydrochloride,商品名:特罗凯，Tarceva)最初是由美国OSI制药公司(0SIPharmaceuticals)开发的一种4_氨基苯基喹唑啉类口服抗肿瘤药,于2004年11月18日首次在美国FDA批准上市，是表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶的选择性制剂，临床主要用
于非小细胞肺癌的治疗。
[0003]
【权利要求】
1.一种盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法，包括如下步骤: (1)在碱存在的条件下，磺酰氯与乙二醇单甲醚在有机溶剂A中反应生成磺酸酯(i)，磺酸酯(i)的结构如下式所示:
2.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中:所述的磺酸酯(i)为甲磺酰氯、乙磺酰氯、苯基酰氯或取代苯基磺酰氯，其中取代苯基磺酰氯中的取代基为甲基、氯或溴。
3.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中:所述的有机溶剂B选自丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜等中的至少一种；反应温度为50°C或50°C以上。
4.根据权利要求3所述的盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中还加入相转移催化剂，所述的相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中:所述的硝化试剂为混酸，所述的混酸为下列组合中的至少一组:醋酸与浓硝酸、浓硫酸与浓硝酸、醋酸与发烟硝酸、醋酸与浓硝酸和浓硫酸；所述的硝化反应的温度为0-70°C。
6.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(4)中:所述的还原反应所用的催化剂为Raney Ni,所需重量为还原底物的2%~20% ;还原反应温度为30°C~70°C，还原反应压力为0.1MPa~IMPa。
7.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(5)中:环合反应中所用的环合试剂为醋酸甲脒或盐酸甲脒，环合反应温度为70°C~100°C。
8.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(6)中:所述的氯化试剂为草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(6)中还同时加入催化剂，该催化剂为DMF。
10.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(I)和步骤(2)中，所述的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-N，N-二甲胺基吡啶、氢氧化钠 、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种。
【文档编号】C07D239/86GK103709110SQ201310681910
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2013年12月13日 优先权日:2013年12月13日
【发明者】冯立春, 黎伽伽 申请人:浙江普洛康裕制药有限公司, 上海裕缘生物医药研发有限公司