吡咯并苯并二氮杂*类化合物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及通式Ⅰ所示的吡咯并苯并二氮杂类衍生物及其光学活性体以及该类化合物的制备方法，及其在抗脑缺血方面的应用。本发明的化合物结构式如下，其中，R1、R2、R3、R4、R5的定义见说明书。本发明的化合物及其在药学上可接受的盐和以该类化合物为活性成分的药物组合物可以与药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂混合制备成片剂、胶囊、注射用溶液或安瓶、栓剂、贴剂、可吸入的粉末制剂、混旋剂、乳剂和软膏等制剂。Ⅰ。
【专利说明】吡咯并苯并二氮杂罩类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】，涉及吡咯并苯并二氮杂草类衍生物及其制备方法，及在制备抗脑缺血药物中的应用。
【背景技术】
[0002]缺血性脑血管病(Ischemic cerebrovascular disease)为临床常见病之一，主要指由于脑供血障碍引起相应精神症状的一组疾病，其发病率随年龄的增长呈直线上升，为世界各国成年人死亡和致残的主要原因之一(Phillips R.A., et al.Progressin Cardiovascular Diseases, 2008，50 (4): 264-273.)。目前，随着我国人口结构日益老龄化，脑血管疾病发病数明显增加。因此，对脑缺血的防治为全社会所关注，如何预防和治疗脑缺血疾病及其导致的脑损伤，已引起国内外有关学者的广泛关注(Huang Z.,etal.Science, 1994，265:1883)。近年来，研究证实(Rock GA., et al.N Engl J Med, 2006, 354( 18): 1927-1935;Sarode R., et al.Journal of Clinical Apheresis, 2009, 24
(1):47-52;CaramelloV.,et al.1nternational Journal of Urology,2007,14
(2):150-152;Tomatsuri N., et al.1nt J Mol Med, 2004, 13 (I): 105-109)，神经保护剂的干预可以阻断脑缺血瀑布反应的不同环节，保护仍有活力的神经元，延长脑细胞缺血耐受时间和治疗窗，逆转半暗带，减小梗死体积。因此，开发新型的神经保护剂，已经成为寻找新型有效的脑缺血治疗药物的研究热点。
[0003]吡咯并苯并二氮杂草类化合物早在1968年已有相关文献报道，文献
报道具有该类结构的化合物具有多种生物活性(Thurston D.E.，et al.Chem.Rev,1994,94:433-465;Kamal A.,et al.Curr.Med.Chem-Ant1-Cancer Agents,2002,2:215-254;Thurston, D.E., et al.J.0rg.Chem, 1996,61:8141-8147;Damayanthi Y., et al.J.0rg.Chem, 1999，64: 290-292 ; Sagnou M.J., et al.Bioorg.Med.Chem.Lett, 2007, 10:2083-2086; Gregson S.J., et al.Bioorg.Med.Chem.Lett, 2000, 10:1845-1847.)。本专利涉及的是3位和11位被羰基取代的吡咯[2，1-c]
[1,4]并苯并二氮杂草类化合物，2007年有文献报道了该类化合物的母体化合物(IlaS)-2, 3，5，10，11，Ila,-六氢-1H-吡咯[2，1-c] [I, 4]苯并二氮杂草-3，11- 二酮的抗脑缺血活性(Jitendra K.M., et al.Bioorg.Med.Chem.Lett., 2007, 17, 1326)0 目前我们合成了近百个吡咯[2，1-c] [1,4]苯并二氮杂草类化合物，并选取了部分化合物进行
了单晶衍射测试，确定了该类化合物的化学结构和空间构象(Cheng M.S.，et al.Acta.Cryst, 2007, E63, o4605 ；Zhao D.M., et al.Acta.Cryst, 2008, E64, o266.)0 并选取了部分化合物进行了体内抗脑缺血活性测试。
[0004]综上所述，本发明在大量的文献调研的基础上，设计并合成了一些列新型的吡咯并苯并二氮杂罩类衍生物，并进行了抗脑缺血活性的测试，均表现出良好的活性，且都有剂量依赖性。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于以原有工作为基础，衍生设计和合成一类新型取代吡咯并苯并二氮杂草类衍生物，并进行具有抗脑缺血活性的研究。
[0006]本发明的另一目的在于提供一种制备取代吡咯并苯并二氮杂罩类衍生物的方法。
[0007]为了完成本发明之目的，可采用如下技术方案:
[0008]本发明是涉及具有下面通式的新型取代吡咯苯并二氮杂草类衍生物，其光学活性体:
[0009]
【权利要求】
1.通式I所示的吡咯并苯并二氮杂草头化合物或药学上可接受的盐，及其光学活性体:
2.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，及其光学活性体，其中RpR2、R3、R4各自为下列基团中的任意一个基团:(1)H原子，(2)羟基，(3)卤原子，(4)硝基，(5)C1-4烷基，C1-4烷氧基，上述各基团未取代或任意被选自氢原子、卤原子、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种取代基所取代，(6)未取代或取代的苯基、苄氧基，所述取代基选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷磺酰氨基、苄氧羰基、Cl-1O烷氧羰基、C1-10烷氧磺酰基、三卤甲基、羟甲基、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种，(7)相邻的R2和R3之间构成亚烷二氧基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或药学上可接受的盐，及其光学活性体，其中札、R2> R3> R4各自为下列基团中的任意一个基团:(O H原子，(2)羟基，(3)氟、氯、溴，(4)硝基，(5) C1-4烷基，C1-4烷氧基，上述各基团未取代或任意被选自氢原子、卤原子、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种取代基所取代，(6)未取代或取代的苯基、苄氧基，所述取代基选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基中的一种或多种，(7)相邻的R2和R3之间构成亚烷二氧基。
4.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，及其光学活性体，其中RpR2、R3、R4各自为下列基团中的任意一个基团:乙氧羰基、H原子、羟基、溴原子、氯原子、甲氧基、乙氧基、2-甲基-苯基、4-甲基-苯基、苄氧基、相邻的R2与R3之间相连构成亚烷二氧基。
5.根据权利要求1-4任何一项所述的化合物或药学上可接受的盐，及其光学活性体，
R5 为 H 原子、4-溴丁基、
6.根据权利要求1的化合物或药学上可接受的盐，及其光学活性体，选自:
7.—种如权利要求1所述的通式I所示的化合物及其光学活性体的制备方法，其特征在于，利用取代的邻硝基苯甲醛和(R)或(S)型的谷氨酸乙酯在硼氢化钠的存在下进行还原胺化反应得到中间体A-1，中间体A-1在乙酸中回流，经环合反应得到中间体Α-2，中间体Α-2在水合肼和活性炭的还原体系下，进行还原和关环反应，得到中间体Α-3，中间体Α-3经过取代反应合成通式I的化合物，其中HHR5与权利要求1所述相同，
8.—种药物组合物，包含权利要求1-5任何一项所述的化合物或药学上可接受的盐，及其光学活性体和药学上可接受的载体。
9.权利要求1一 6任何一项所述的化合物或药学上可接受的盐，及其光学活性体或权利要求8所述的组合物在制备抗脑缺血药物中的应用。
【文档编号】C07D487/04GK103641834SQ201310681753
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2013年12月12日 优先权日:2013年12月12日
【发明者】程卯生, 马超, 潘莉, 吴永奇 申请人:沈阳药科大学