2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酸的合成的制作方法
【专利摘要】本发明涉及有机合成领域，并描述了适于制备三唑并嘧啶化合物例如替格瑞洛的特定中间体的合成。
【专利说明】2-(3, 4-二氟苯基）环丙甲酸的合成
[0001] 本发明涉及有机合成领域，尤其涉及适于合成三唑并嘧啶化合物的特定中间体的 合成。
[0002] -种重要的三唑并嘧啶化合物是替格瑞洛（ticagrelor) (TCG ; Brilintah [7-[ [ (IR, 2S)-2-(3, 4-二氟苯基）环丙基]氨基]-5-(丙硫基）-3H-1, 2, 3-二唑并
[4,5-(1]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基）-(15,25,31?，55)-1，2-环戊二醇），其具有以下 结构式：
[0003]
【权利要求】
1. 制备式VI化合物的方法
其中R是能够转化为羧基的基团，其选自CN、三卤甲基和COORi，其中Ri是直链或支链C「C6烧基， 所述方法包括以下步骤： (i) 提供式V化合物：
其中R是能够转化为羧基的基团，其选自CN、三卤甲基和COORp其中&是直链或支链CfQ烷基， (ii) 将式V化合物的羟基转化为选自以下的基团：未取代或取代的烷磺酰基氧基和未 取代或取代的芳烃磺酰基氧基，以及 (iii) 在碱的存在下通过环化转化所得到的化合物，提供式VI化合物。
2. 根据权利要求1的方法，其中R选自COOMe、COOiPr和CN。
3. 根据权利要求1的方法，其中在步骤（ii)中，所述羟基被转化为选自以下的基团： 甲烷磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、苯磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基。
4. 根据权利要求1的方法，其中在步骤（iii)中，所述碱是碱金属醇盐，或选自二异丙 基氣基裡、7K甲基-娃基氣基纳、苯基裡和氧化纳。
5. 根据权利要求4的方法，其中所述碱金属醇盐选自叔丁醇钾、叔戊醇钾和叔丁醇钠。
6. 根据权利要求1的方法，其中通过包括以下步骤来制备式V化合物： (i) 提供式IV化合物
其中R定义如上，以及 (ii) 还原式IV化合物的酮基，产生式V化合物。
7. 根据权利要求6的方法，其中通过包括以下步骤来制备式IV化合物： (i) 提供式I化合物
(ii) 使式I化合物与式Ila或lib化合物反应，
其中R2和R3独立地选自羟基、Cl、Br和I， 分别产生式Ilia或Illb化合物
(iii)将式Ilia或Illb化合物转化为式IV化合物。
8. 根据权利要求1的方法，其中式VI化合物被进一步转化为式VII化合物或其盐
〇
9. 根据权利要求8的方法，其中式VII化合物或其盐被进一步转化为式VIII化合物或 其盐
〇
10. 以下式Va或Vb的化合物
〇
11. 以下式VIb的化合物
12. 权利要求10或11中所定义的化合物及其立体化学异构形式在制备替格瑞洛中的 用途。
【文档编号】C07C253/30GK104411676SQ201380020622
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2013年2月20日 优先权日:2012年2月20日
【发明者】D·施特克, B·祖潘契奇 申请人:力奇制药公司