含氮双环式芳香族杂环化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种基于组织蛋白酶S抑制作用的、自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官、骨髓或者组织的移植物排斥、系统性红斑狼疮等的优异治疗剂或预防剂。确认式(I)所示的含氮双环式杂环化合物具有良好的组织蛋白酶S抑制作用，由此完成本发明。本发明的化合物具有组织蛋白酶S抑制作用，可用作自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官、骨髓或者组织的移植物排斥、系统性红斑狼疮等的预防和/或治疗剂。
【专利说明】含氮双环式芳香族杂环化合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用作医药组合物（例如，自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官、骨髓或 组织的移植物排斥、系统性红斑狼疮（SLE)的预防用和/或治疗用医药组合物）的有效成 分的含氮双环式芳香族杂环化合物。
【背景技术】
[0002] 组织蛋白酶S为主要在树状细胞及巨噬细胞、B细胞等抗原提呈细胞上表达的溶 酶体性半胱氨酸蛋白酶，担负着在主要组织相容性基因复合体II类（MHCII类）分子的生 成时键合的恒定链的分解。MHCII类分子通过与从细胞外导入的自身或非自身肽键合，将 该非自身肽或者病原性自身肽提呈为CD4阳性T细胞来诱导各种细胞因子的分泌。可通过 抑制或缺失组织蛋白酶S来抑制抗原肽向MHCII类分子的加载，进而，通过抑制抗原在CD4 阳性T细胞中的提呈可确认到对于外来抗原的免疫应答降低（Nakagawa等，Immunity、1999 年、第 10 卷、第 2 期、p. 207-217)。
[0003] 在该方面，组织蛋白酶S的抑制剂可用作如类风湿关节炎、多发性硬化症、SLE、牛 皮癣、克罗恩病之类的炎症及免疫性疾病的预防和/或治疗剂、以及移植物排斥的预防和/ 或治疗剂。
[0004] 据报道，下式（A)(专利文献1和2)、（B)(专利文献3)、（C)(专利文献4)、及（D) (专利文献5)的化合物显示对组织蛋白酶S的抑制，并可用作风湿等炎症及免疫障碍等的 治疗剂。据报道，下式（E)的化合物显示对组织蛋白酶S的抑制，并可用作风湿等炎症及免 疫障碍等的治疗剂（专利文献6)。
[0005][化学式1]
【权利要求】
1. 式（I)的化合物或其盐，
式中， X为CH或N ; Y为CH、C-卤素或N ; W 为-O-或-S (O)n-; L1为键、-低级亚烷基_、-0-低级亚烷基_、-NH-低级亚烷基-或-C(O)-低级亚烷 基_ ; R1为：i)可以被选自由齒素、-0H、-〇-低级烧基、_NH2、-NH-(低级烧基）、_N(低级烧 基）2、-C (0) -NH2、-C (0) -NH-低级烷基、-C (0) -N(低级烷基）2、可被-C (0) -NH-取代的非芳 香族杂环、可被-C (0)-N(低级烷基）-取代的非芳香族杂环、可被取代的非芳香族杂环以及 可被-C(O)-取代的非芳香族杂环构成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基， ii) 可被取代的非芳香族杂环，或 iii) H； R2为可被卤素取代的低级烷基、卤素或H ; R3为可被卤素取代的低级烷基、卤素或-CN ; R4彼此相同或不同，为可被卤素取代的低级烷基、卤素、-OH、-CN或H ; R5为可被选自由-0H、卤素、-NH2、-NH-(低级烷基）及-N(低级烷基）2构成的组中的 取代基取代的低级烷基、-〇-(可被卤素取代的低级烷基）、可被取代的C3_8环烷基、可被取 代的芳香族杂环或可被取代的非芳香族杂环；以及 n彼此相同或不同，为0至2的整数。
2. 根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中， X为N; R1为可被选自由卤素、-〇H、-0-低级烷基以及非芳香族杂环构成的组中的1种以上的 取代基取代的低级烷基，在此，非芳香族杂环可以被低级烷基取代； R5为可以被选自D2组中的取代基取代的非芳香族杂环，在此，D2组为 (1) 卤素； (2) 可以被低级烷基取代的环烷基； (3) 可以被低级烷基取代的芳香族杂环； (4) 可以被低级烷基取代的非芳香族杂环； (5) -OH、-CN 或-NO2 ; (6) -C (0) -N (R°) 2或-C (0) -N (低级烷基）-非芳香族杂环；以及 (7) -C(O)-低级亚烷基-OH ; -C(0)-(可以被选自由可被选自Z2中的1种以上的取代基取代的低级烷基、卤 素、-〇H、-CN、-〇-低级烷基、环烷基以及非芳香族杂环构成的组中的1种以上的取代基取代 的非芳香族杂环）；或者 -C (O)-低级亚烷基-(可以被选自由可被选自Z2中的1种以上的取代基取代的低级烷 基、卤素、-OH、-CN、-0-低级烷基、环烷基以及非芳香族杂环构成的组中的1种以上的取代 基取代的非芳香族杂环）；以及 (8)可以分别被选自由上述⑴?（7)所述的取代基构成的组中的1种以上的取代基 取代的低级烧基或_〇_低级烧基； R°彼此相同或不同，为H或低级烷基； Z2为由-0H、-〇-低级烧基及齒素构成的组。
3. 根据权利要求2所述的化合物或其盐，其中， W 为-0-或-S-; L1为-低级亚烷基_、-0-低级亚烷基_、-NH-低级亚烷基-或-C (0)-低级亚烷基-; R1为低级烷基，在此，低级烷基可以被四氢呋喃基取代； R2SH; R3为卤代低级烷基或-CN ; R4SH; R5为可被选自D2组中的取代基取代的含氮杂环烷基。
4. 根据权利要求3所述的化合物或其盐，其中，W为-0-。
5. 根据权利要求4所述的化合物或其盐，其中， R5为选自由氣杂环丁基、批略烧基、脈陡基以及八氢^引嚷基构成的组中的基团；在此， 氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基以及八氢吲嗪基可以分别被选自D2组中的取代基取代。
6. 根据权利要求5所述的化合物或其盐，其由式（II)表示，
式中， R51为H、低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、-低级亚烷基-0H、-低级亚烷 基-CN、-低级亚烧基-C (0) -N (Rci) 2、-低级亚烧基-C (0)-环状氛基、-C (0)-杂环烧 基、-C(O)-N(Rci)2、-C(O)-低级亚烧基-0H、或-低级亚烧基-(可以被低级烧基取代的芳香 族杂环）； 在此，杂环烷基可以被低级烷基、-OH或杂环烷基取代； 环状氨基可以被卤素或-CN取代； R52及R53彼此相同或不同，为H或低级烷基。
7. 根据权利要求6所述的化合物或其盐，其中，R1为甲基。
8. 根据权利要求7所述的化合物或其盐，其中，L1为-低级亚烷基_。
9. 根据权利要求8所述的化合物或其盐，其中，Y为N。
10. 根据权利要求9所述的化合物或其盐，其中，R3为三氟甲基。
11. 根据权利要求10所述的化合物或其盐，其中， R51为H、低级烷基、-低级亚烷基-C (O) -N(R°) 2、或-C (O)-(可以被低级烷基取代的杂 环烧基）； R52 及 R53 为 H。
12. 根据权利要求11所述的化合物或其盐，其中，R51为低级烷基。
13. 根据权利要求6所述的化合物或其盐，选自下述的组： 9-甲基-6-{6-[2-(哌啶-4-基）乙氧基]-5-(三氟甲基）批啶-3-基}-9H-嘌呤-2-甲 腈； 6-{6-[2-(1-乙基哌啶-4-基）乙氧基]-5-(三氟甲基）吡啶-3-基}-9-甲基-9H-嘌 呤-2-甲腈； 9-甲基-6-[6-{2-[1-(1-甲基-L-脯氨酰基）哌啶-4-基]乙氧基}-5-(三氟甲基） 吡啶-3-基]-9H-嘌呤-2-甲腈； 6-{4-[2-(1-乙基哌啶-4-基）乙氧基]-3-(三氟甲基）苯基}-9-(四氢呋喃-3-基 甲基）-9H-嘌呤-2-甲腈；以及 6-{6-[2-(1_环丁基哌啶-4-基）乙氧基]-5-(三氟甲基）吡啶-3-基}-9_甲 基-9H-嘌呤-2-甲腈。
14. 一种医药组合物，含有权利要求1所述的化合物或其盐、以及制药学上可接受的赋 形剂。
15. 自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官、骨髓或者组织的移植物排斥、系统性红斑狼疮 或狼疮性肾炎的预防或者治疗用医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐。
16. 权利要求1所述的化合物或其盐用于制造自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官、骨 髓或者组织的移植物排斥、系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎的预防或者治疗用医药组合物的 应用。
17. 权利要求1所述的化合物或其盐用于预防或者治疗自身免疫性疾病、过敏性疾病、 器官、骨髓或者组织的移植物排斥、系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎的应用。
18. 用于自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官、骨髓或者组织的移植物排斥、系统性红斑 狼疮或狼疮性肾炎的预防或者治疗的权利要求1所述的化合物或其盐。
19. 自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官、骨髓或者组织的移植物排斥、系统性红斑狼疮 或狼疮性肾炎的预防或者治疗方法，包括向对象给予有效量的权利要求1所述的化合物或 其盐。
【文档编号】C07D487/04GK104284895SQ201380020404
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年4月17日 优先权日:2012年4月17日
【发明者】中岛丰, 今田直, 高砂祐二, 青山尚宽, 二川原充启, 白神升平, 白井文幸, 佐藤淳司, 中西庆太, 久保香织 申请人:安斯泰来制药株式会社