2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂*及其治疗癌症的用途
【专利摘要】公开了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中W、Y、Z、R1、R2、R3、R4和R5如本文所述，以及使用所述化合物治疗癌症的方法。
【专利说明】2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b] [1，4]二氮杂革,及其 治疗癌症的用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及支链的二氮杂革:酮类化合物，其作为SMC蛋白结合细胞凋亡蛋白的 抑制物（IAP)的抑制剂，和/或活化的半胱天冬蛋白酶蛋白结合IAP的抑制剂。这些分子 可用于改善、治疗或控制癌症，尤其是实体瘤。
[0002] 这些化合物结合IAP蛋白（包括XIAP和cIAP)的BIR2和/或BIR3区域，导致半 胱天冬蛋白酶级联反应的激活或再激活，由此，这些化合物可用于治疗增殖性疾病，包括癌 症。
【背景技术】
[0003] 癌症是一种由于细胞生长失控导致肿瘤局部扩张并有可能导致向远端转移的疾 病。癌细胞生长的一个机制是通过避免细胞凋亡或程序性细胞死亡。细胞凋亡途径的改变 已经与癌症细胞耐受标准治疗（例如，化疗或辐射）联系起来，并且与癌症的发病率和进展 联系起来。参见，例如，E. Dean 等人，"X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target,，'Expert Opin. Ther. Targets (2007) 11(11) :1459_1471〇
[0004] 凋亡性细胞死亡的两个基本途径是内源性途径和外源性途径。所述内源性凋亡途 径可通过多种机制启动，包括细胞应激和药物-诱导的DNA损伤。所述外源性途径可由趋 化因子激活死亡受体（death receptors)开启。任一途径的启动均导致被称作半胱天冬蛋 白酶的蛋白酶家族的激活。一旦所述半胱天冬蛋白酶被激活，其可切割各种底物，从而产生 级联反应事件，其导致效应半胱天冬蛋白酶3和7的激活，并最终导致细胞死亡。该IAP蛋 白家族可结合至半胱天冬蛋白酶并抑制其活性，因此抑制了细胞凋亡。参见，例如，Dean，同 上1460页。
[0005] IAP可以包括最多三个相同结构域，称为杆状病毒的IAP重复（baculoviral IAP r印eat，BIR)域：BIR1、BIR2和BIR3。典型的IAP(cIAP和XIAP)的BIR3域可以结合并抑 制活化的半胱天冬蛋白酶9。不同的是，BIR2域结合并抑制半胱天冬蛋白酶3和7。促凋 亡蛋白Smac (也称为DIABLO)可以阻断IAP的BIR2和BIR3域与活化的半胱天冬蛋白酶竞 争，导致活化的半胱天冬蛋白酶从IAP释放并完成凋亡程序。参见，例如，S.Wang，"D esign〇f Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists, ''Current Topics inMicrobiology and Immunology 348,DOI 10. 1007/82_2010_111，89-113 页。
[0006] 已经报道肽和小分子结合XIAP和cIAP的BIR3区域，模拟Smac蛋白的作用，并 释放活化的半胱天冬蛋白酶。参见，例如，Dean,同上；和M. Gyrd-Hanse等人，"IAPs :From caspase inhibitors to modulators of NF- κ B, inflammation and cancer,，'Nature Review/Cancer, August 2010, VollO ：561-574〇
[0007] 发明概沭
[0008] 本发明的一个方面是式I化合物
[0009]
【权利要求】
1. 式I化合物，或其药学上可接受的盐
其中 W选自H和Cp6-烷基，其可任选地被1-3个氘原子取代； Y为Cp6-烷基，其任选地被0R6取代， R1、R2和R3相同或不同，且各自独立地选自H和氰基； R4为Cp6-烷基； R5选自以下基团 a) Cp6-烷基，其可任选地被S02R6和0R6取代， b) 杂环基，和 c) 芳基，其可任选地被C(O)R7、卤素和氰基取代； Z选自以下基团 a) 芳基，其可任选地被Cp6-烷基、0R6、卤素和可任选地被卤素取代的芳基取代， b) 杂芳基，其可任选地被CV6-烷基、C3_7-环烷基、0R6、卤素、氧代基团和可任选地被氰 基取代的芳基取代，和 c) 与杂环基稠合的芳基，其中所述芳基可任选地被0R6和齒素取代，而该杂环基可任 选地被氧代基团取代，和 d) 杂环基； R6选自H和Cp6-烷基，其可任选地被卤素和氘取代；和R7为Cp6-烷基。
2. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W为Cη-烷基。
3. 权利要求2的化合物，其中W为甲基。
4. 权利要求1-3中的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为Cη-烷基。
5. 权利要求4的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为甲基或乙基。
6. 权利要求1-5中的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3为H。
7. 权利要求1-5中的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rl为H且R2或R3中的一 个为氰基，另一个为H。
8. 权利要求1-7中的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为甲基。
9. 权利要求1-8中的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为Cη-烷基，其可任选 地被S02R6或0R6取代，且R6为甲基。
10. 权利要求1-8中的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为杂环基。
11. 权利要求10的化合物，其中R5为四氢吡喃基。
12. 权利要求1-8中的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为芳基，其可任选地被C(O)R7、卤素和氰基取代。
13. 权利要求12的化合物，其中R5为苯基，其可任选地被C(O)CH3和氰基取代。
14. 权利要求1-13中的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z为芳基。
15. 权利要求14的化合物，其中Z为苯基，其可任选地被0CH3、卤素和可任选地被卤素 取代的苯基取代。
16. 权利要求14的化合物，其中Z为萘基，其可任选地被OCH3、卤素、013和OCHF2取代。
17. 权利要求1-13中的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z为杂芳基。
18. 权利要求17的化合物，其中Z选自喹啉基J引唑基、色烯基和苯并异嗯唑基。
19. 权利要求1-13中的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z为与杂环基稠合的芳 基。
20. 权利要求1-19中的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为甲基。
21. 权利要求1-29中的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7为甲基。
22. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为甲基，Rl为H，R2和 R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基和R5为芳基。
23. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为甲基，Rl为H，R2和 R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基，R5为Cp6-烷基，其可任选地被0〇13或SO2CH3取代。
24. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为甲基，Rl为H，R2和 R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基和R5为杂环基。
25. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为甲基，Rl为H，R2和 R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基，R5为CV6-烷基，其可任选地被S02CH^OCH3取代， 和Z为芳基。
26. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为甲基，Rl为H，R2和 R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基，R5为Cp6-烷基，其可任选地被SO2CH^OCH3取代， 和Z为杂芳基。
27. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为甲基，Rl为H，R2和 R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基，R5为杂环基，和Z为芳基。
28. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为甲基，Rl为H，R2和 R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基，R5为芳基和Z为芳基或杂芳基。
29. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为甲基，Rl为H，R2和 R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基，R5为Cp6-烷基，和Z为与杂环基稠合的芳基。
30. 权利要求1的化合物，其中R5为Cη-烷基，所述化合物选自： (S)-N-((3S，4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰 基）乙醜基）-2_氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革_3_基）_2_ (甲基氨 基）丙酰胺盐酸盐； (s)-N-((3s，4s)-1-( (5-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰 基）乙醜基）-2_氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革_3_基）_2_ (甲基氨 基）丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((3S，4S)-I-((7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-4-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲 基磺酰基）乙酰基）-2-氧代_2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲 基氨基）丙酰胺2, 2, 2-二氟乙酸盐； (S)-N-((3S，4S)-1-( (2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基）乙酰 基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）_2_(甲基氨基）丙酰 胺盐酸盐； (S)-N-((2S，3S)-2-甲基-5-((3-甲基喹啉-4-基）甲基）-1-(2-(甲基磺酰基）乙酰 基）-4_氧代_2,3,4,5_四氢-IH-苯并[b][l，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰 胺盐酸盐； (S)-N-((3S，4S)-1-((2-氯-3-甲基喹啉-4-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰 基）乙醜基）-2_氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革_3_基）_2_ (甲基氨 基）丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((2s，3S)-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基）乙酰基）-4-氧代-5-(喹啉-4-基甲 基）_2,3,4,5_四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革.-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺盐酸盐； (S) -N- ((3S，4S) -1- ((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-5- (3-甲氧基丙酰基）-4-甲 基_2_氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）_2_(甲基氨基）丙酰 胺盐酸盐； (S)-N-((2S，3S)-1-乙酰基-5-((3-环丙基喹啉-4-基）甲基）-2-甲基-4-氧代-2， 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺； (S)-N-((2S，3S)-1-乙酰基-5-((1-(2-氰基苯基）-1Η-吲唑-3-基）甲基）-2-甲 基-4-氧代_2,3,4,5_四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰 胺； (S)-N-((2S，3S)-1-乙酰基-2-甲基-5-((3-甲基喹啉-4-基）甲基）-4-氧代-2, 3， 4,5_四氢-IH-苯并[b][l，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺二盐酸盐； (S)-N-((2S，3S)-1-乙酰基-5-((2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-甲基-4-氧代-2, 3， 4,5_四氢-IH-苯并[b][l，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((2S，3S)-1-乙酰基-2-甲基-5-((2-甲基萘-1-基）甲基）-4-氧代-2, 3,4， 5-四氢-IH-苯并[b][l，4]二氮杂革-3-基）一（甲基氨基）丙酰胺盐酸盐； (S) -N- ((2S，3S) -5- ((5-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-7-氰基-2-甲基-1- (2-(甲 基磺酰基）乙酰基）-4_氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b][l，4]二氮杂草-3-基）-2-(甲 基氨基）丙酰胺2, 2, 2-二氟乙酸盐； (S) -N- ((3S，4S) -1- ((5-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-7-氰基-4-甲基-5- (2-(甲 基磺酰基）乙酰基）-2_氧代_2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲 基氨基）丙酰胺2, 2, 2-二氟乙酸盐； (S)-N-((3S，4S)-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰 基）乙醜基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲基氨 基）丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基）甲基）-5-(2-(甲基磺酰 基）乙醜基）-2_氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革_3_基）_2_ (乙基氨 基）丙酰胺盐酸盐； (s)-N-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基）甲基）-5-(2-(甲基磺酰 基）乙醜基）-2_氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革_3_基）_2_ (甲基氨 基）丁酰胺盐酸盐； (s)-N-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基）甲基）-5-(2-(甲基磺酰 基）乙醜基）-2-氧代_2, 3,4, 5_四氧-IH-苯并[b] [1，4]二氣杂革_3_基）_2_ (乙基氛 基）丁酰胺盐酸盐； (s) -N- ((3S，4S) -5-乙酰基-7-氰基-1- ((2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-甲基-2-氧 代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）_2_(甲基氨基）丙酰胺盐酸盐； (s)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-4-甲基-1-( (2-甲基萘-1-基）甲基）-2-氧 代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）_2_(甲基氨基）丙酰胺盐酸盐； (S) -N- ((3S，4S) -5-乙酰基-7-氰基-1- ((3-环丙基喹啉-4-基）甲基）-4-甲基-2-氧 代-2,3,4,5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺二盐酸 盐； (S) -N- ((3S，4S) -5-乙酰基-1- (5-溴-2-甲氧基苄基）-7-氰基-4-甲基-2-氧代-2， 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂草-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((4-甲氧基联苯-3-基）甲基）-4-甲基-2-氧 代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺盐酸盐； (8)4-((35,45)-5-乙酰基-7-氰基-1-((2'-氟-4-甲氧基联苯-3-基）甲 基）-4-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲基氨 基）丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((3S，4S)-l-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基）4_甲基-5-(2-(甲基磺酰基）乙 酰基）_2_氧代-2, 3, 4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）_2_(甲基氨基）丙 酰胺2, 2, 2-三氟乙酸盐； (S)-N-((3S，4S)-1-((7-氯-2-氧代-2H-色烯-4-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基 磺酰基）乙酰基）-2_氧代_2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲 基氨基）丙酰胺2, 2, 2-二氟乙酸盐； (S)-N-((3S，4S)-1-( (6-溴苯并[d]异嗯唑-3-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺 酰基）乙酰基）-2_氧代_2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b][l，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲基 氨基）丙酰胺2, 2, 2-三氟乙酸盐； (S)-N-((3S，4S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基）乙 醜基）_2_氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙 酰胺2, 2, 2-三氟乙酸盐； (5)4-((35,45)-1-(5-氯-2-甲氧基苄基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基）乙酰 基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）_2_(甲基氨基）丙酰 胺2, 2, 2-三氟乙酸盐； (S) -N- ((3S，4S) -I- ((1- (2-氰基苯基）-IH-吲唑-3-基）甲基）-4-甲基-5- (2-(甲基 磺酰基）乙酰基）-2_氧代_2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b][l，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲 基氨基）丙酰胺盐酸盐； (s)-N-((2S，3S)-2-甲基-5-((2-甲基萘-1-基）甲基）-1-(2-(甲基磺酰基）乙酰 基）-4_氧代_2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b][l，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰 胺盐酸盐； (S)-N-((2S，3S)-2-甲基-5-((1-甲基-IH-吲唑-3-基）甲基）-1-(2-(甲基磺酰基） 乙醜基）_4_氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革_3_基）_2_ (甲基氨基) 丙酰胺盐酸盐； (s) -N- ((3S，4S) -1- ((2-(二氟甲氧基）萘-1-基）甲基）-4-甲基-5- (2-(甲基磺酰 基）乙酰基）-2_氧代_2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b][l，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲基氨 基）丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((3S，4S)-1-( (3-甲氧基喹啉-4-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基）乙 醜基）_2_氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）_2_ (甲基氨基）丙 酰胺盐酸盐； (S) -N- ((3S，4S) -1- ((5-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-5- (3-甲氧基丙酰基）-4-甲 基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰 胺2, 2, 2-三氟乙酸盐； (S)-N-((3S，4S)-l-((2-甲氧基萘-1-基）甲基）-5-(3-甲氧基丙酰基）-4-甲 基_2_氧代_2,3,4,5_四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰 胺盐酸盐； (S)-N-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基）甲基）-5-(2-(甲基磺酰 基）乙酰基）-2_氧代_2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲基氨 基）丙酰胺2, 2, 2-三氟乙酸盐； (S)-N-((3S，4S)-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺 醜基）乙醜基）-2-氧代_2, 3,4, 5_四氧-IH-苯并[b] [1，4]二氣杂革_3_基）_2_ (甲基 氨基）丙酰胺2, 2, 2-三氟乙酸盐；和 (S) -N- ((3S，4S) -7-氰基-I- ((1- (2-氰基苯基）-IH-吲唑-3-基）甲基）-4-甲 基-5-(2-(甲基磺酰基）乙酰基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革 -3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺2, 2, 2-二氟乙酸盐； 或上述任一化合物的药学上可接受的盐。
31. 权利要求1的化合物，其中R5为芳基，所述化合物选自： (s)-N-((2S，3S)-l-(4-乙酰基苯甲酰基）-5-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲 基）-2-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-IH-苯并[b][l，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲基氨 基）丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((2S，3S)-l-(4-乙酰基苯甲酰基）-5-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲 基）-2-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-IH-苯并[b][l，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲基氨 基）丙酰胺盐酸盐； (S) -N- ((2S，3S) -1- (4-乙酰基苯甲酰基）-5- ((1- (2-氰基苯基）-IH-吲唑-3-基）甲 基）-2-甲基-4-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲基氨 基）丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((2S，3S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基）-5-((3-环丙基喹啉-4-基）甲基）-2-甲 基-4-氧代_2,3,4,5_四氢-IH-苯并[b][l，4]二氮杂草-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰 胺二盐酸盐； (s) -N- ((3S，4S) -1- ((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-5- (4-氰基苯甲酰基）-4-甲 基-2-氧代_2,3,4,5_四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰 胺盐酸盐；和 (S) -N- ((3S，4S) -7-氰基-5- (4-氰基苯甲酰基）-I- ((1- (2-氰基苯基）-IH-叼丨 唑-3-基）甲基）-4-甲基-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b][l，4]二氮杂革 -3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺盐酸盐； 或上述任一化合物的药学上可接受的盐。
32. 权利要求1的化合物，其中R5为杂环基，所述化合物选自： (S)-N-((3S，4S)-l-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-甲基-2-氧代-5-(四 氧-2H-批喃_4_撰基）_2, 3,4, 5_四氧-IH-苯并[b] [1，4]二氣杂革_3_基）_2_ (甲基 氨基）丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((3S，4S)-l-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-甲基-2-氧代-5-(四 氢-2H-吡喃-4-羰基）-2,3,4,5_四氢-IH-苯并[b][l，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲基 氨基）丙酰胺盐酸盐； (s)-N-((3S，4S)-1-((2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡 喃_4_羰基）-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）_2_(甲基氨基）丙酰 胺盐酸盐； (s) -N- ((3S，4S) -1- ((3-环丙基喹啉-4-基）甲基）-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡 喃-4-羰基）-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b][l，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰 胺盐酸盐； (S) -N- ((3S，4S) -I- ((1- (2-氰基苯基）-IH-吲唑-3-基）甲基）-4-甲基-2-氧 代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基）-2,3,4,5_四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革 -3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((3S，4S)-7-氰基-1-( (2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-甲基-2-氧代-5-(四 氢-2H-吡喃-4-羰基）-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b][l，4]二氮杂;^-3-基）-2-(甲基 氨基）丙酰胺盐酸盐； (S) -N- ((3S，4S) -7-氰基-1- ((3-环丙基喹啉-4-基）甲基）-4-甲基-2-氧代-5-(四 氢-2H-吡喃-4-羰基）-2,3,4,5_四氢-IH-苯并[b][l，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲基 氨基）丙酰胺二盐酸盐；和 (S)-N-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基）甲基）-2-氧代-5-(四 氧-2H-批喃_4_撰基）_2, 3,4, 5_四氧-IH-苯并[b] [1，4]二氣杂革_3_基）_2_ (甲基 氨基）丙酰胺盐酸盐； 或其药学上可接受的盐。
33.化合物，其选自： (S)-N-((3S，4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）4-甲基-5-(2-甲基磺酰基） 乙酰基）_2_氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂萆-3-基）_2_(甲基氨基) 丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((3s，4s)-1-( (5-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰 基）乙醜基）-2_氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革_3_基）_2_ (甲基氨 基）丙酰胺盐酸盐； (s)-N-((3s，4s)-1-((2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基）乙酰 基）-2_氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂箪_3_基）_2_ (甲基氨基）丙醜 胺盐酸盐； (S)-N-((3S，4S)-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰 基）乙酰基）-2_氧代_2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂草-3-基）-2-(甲基氨 基）丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-甲基-2-氧 代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂草-3-基）_2_(甲基氨基）丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-4-甲基-1-( (2-甲基萘-1-基）甲基）-2-氧 代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）_2_(甲基氨基）丙酰胺盐酸盐； (S) -N- ((3S，4S) -5-乙酰基-7-氰基-1- ((3-环丙基喹啉-4-基）甲基）-4-甲基-2-氧 代-2,3,4,5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺二盐酸 盐； (s) -N- ((3s，4s) -7-氰基-1- ((2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-甲基-2-氧代-5-(四 氢-2H-批喃4-撰基）-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革,_3_基）_2_ (甲基氨 基）丙酰胺盐酸盐； (S) -N- ((3S，4S) -7-氰基-1- ((3-环丙基喹啉-4-基）甲基）-4-甲基-2-氧代-5-(四 氧-2H-批喃_4_撰基）_2, 3,4, 5_四氧-IH-苯并[b] [1，4]二氣杂革_3_基）_2_ (甲基 氨基）丙酰胺二盐酸盐； (S)-N-((3S，4S)-l-(苯并[d]异卩恶唑-3-基甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基）乙 酰基）_2_氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）_2_(甲基氨基）丙 酰胺2, 2, 2-三氟乙酸盐； (S)-N-((3S，4S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基）乙 酰基）-2_氧代_2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b][l，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙 酰胺2, 2, 2-三氟乙酸盐； (S) -N-((3S，4S) -I-((1-(2-氰基苯基）-IH-吲唑-3-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基 磺酰基）乙酰基）-2-氧代_2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲 基氨基）丙酰胺盐酸盐； (s)-N-((2S，3s)-2-甲基-5-((2-甲基萘-1-基）甲基）-1-(2-(甲基磺酰基）乙酰 基）-4-氧代_2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰 胺盐酸盐； (S)-N-((3s，4s)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基）甲基）-5-(2-(甲基磺酰 基）乙醜基）-2-氧代_2, 3,4, 5_四氧-IH-苯并[b] [1，4]二氣杂革_3_基）_2_ (甲基氛 基）丙酰胺2, 2, 2-三氟乙酸盐；和 (S)-N-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基）甲基）-2-氧代-5-(四 氢-2H-批喃4-撰基）-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] [1，4]二氮杂革-3-基）_2_ (甲基氨 基）丙酰胺盐酸盐； 或上述化合物的药学上可接受的盐。
34. 药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1-32中任意化合物，或其药学上可 接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
35. 权利要求1-32中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
36. 权利要求1-32中任一项所述的化合物，其用作治疗性和/或预防性地治疗癌症。
37. 权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗性 和/或预防性地治疗癌症的药物中的用途。
38. 治疗或改善癌症的方法，其包括向有此治疗需要的受试者给药治疗有效量的权利 要求1-32中任一项所述的化合物。
39. 本文所述的发明。
【文档编号】C07K5/062GK104470940SQ201380035992
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年9月16日 优先权日:2012年9月19日
【发明者】A·F·唐奈, R·F·凯斯特, Y·楼, J·A·莫里特尼, S·雷米泽夫斯基 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司