拉米夫定杂质3-tu的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种拉米夫定杂质3-TU的制备方法，选取适量的拉米夫定作为反应物；将拉米夫定加入到碱性溶液中进行碱性水解或加入重氮化溶液中进行重氮化反应、水解，得到拉米夫定尿嘧啶类似物3-TU粗品；拉米夫定尿嘧啶类似物3-TU粗品经柱层析分离纯化得到合格的3-TU产品。本发明提供的拉米夫定杂质3-TU的制备方法，通过碱性水解或重氮化、水解反应所得，具有起始原料、试剂价廉易得，反应步骤短，反应条件温和，操作简便等优点，能简便易得的制备得到高纯度的3-TU产品。
【专利说明】拉米夫定杂质3-TU的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制备领域，尤其涉及一种拉米夫定杂质3-TU的制备方法。
【背景技术】
[0002] 拉米夫定（3-TC)，英文名Lamivudine，化学名为（2R，5S)-4-氨基-1- (2-羟甲 基-1，3-氧硫杂环戊-5-基）-1H-嘧啶-2-酮，为核苷类逆转录酶抑制剂。拉米夫定由加 拿大葛兰素威康公司开发，于1995年获美国FDA批准上市，目前在临床上用于治疗慢性乙 型肝炎、失代偿期肝硬化及HIV感染。
[0003] 美国药典USP36的拉米夫定质量标准中列出了 7种杂质，其中的拉米夫定尿嘧啶 类似物3-TU市场上没有销售，文献报道的合成方法也都反应条件苛刻、操作复杂且反应路 线较长。因此，设计一种操作简便的合成方法，便捷的得到高纯度的3-TU产品，并将其作 为拉米夫定杂质研究的工作对照品，具有重要意义。拉米夫定尿嘧啶类似物，英文名称为 1-[ (2R, 5S)-2- (Hydroxymethyl-1,3-0xathiolan-5-yl )pyrimidine-2,4 (1H, 3H)-dione, 又称3-TU。
[0004] LakS. Jeong (J. Med. Chem, 1993, vol. 36, 2, 181-195.)等在 1993 年以化合物 1 为 起始原料，与三甲硅基保护的尿嘧啶反应，得到化合物2,然后再与四丁基氟化铵反应，脱去 羟基保护基得到化合物3,反应式为：
[0005]
【权利要求】
1. 一种拉米夫定杂质3-TU的制备方法，其特征在于，该方法包括： 步骤一：选取适量的拉米夫定作为反应物； 步骤二：将拉米夫定加入到碱性溶液中进行碱性水解，得到拉米夫定尿嘧啶类似物 3-TU粗品； 步骤三：拉米夫定尿嘧啶类似物3-TU粗品经柱层析分离纯化得到合格的3-TU产品。
2. 如权利要求1所述的拉米夫定杂质3-TU的制备方法，其特征在于，水解反应所用的 碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；水解反应所用的溶剂为水，甲 醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃与水的混合物；反应温度优选的为50?90°C，反应时间2?6小 时；溶解3-TU粗品的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮；柱层析所用固定相为硅胶，优 选的为300?500目规格。
3. 如权利要求1所述的拉米夫定杂质3-TU的制备方法，其特征在于，柱层析所用洗脱 齐U为乙酸乙酯/甲醇，优选的比例为98/2。
4. 如权利要求1所述的拉米夫定杂质3-TU的制备方法，其特征在于，柱层析所用洗脱 剂也可采用二氯甲烷/甲醇等。
5. 如权利要求1所述的拉米夫定杂质3-TU的制备方法，其特征在于，该制备方法进一 步包括以下步骤： 步骤一：选取适量的拉米夫定作为反应物； 步骤二：拉米夫定进行重氮化反应、水解得到拉米夫定尿嘧啶类似物3-TU粗品； 步骤三：拉米夫定尿嘧啶类似物3-TU粗品经柱层析分离纯化得到合格的3-TU产品。
6. 如权利要求5所述的拉米夫定杂质3-TU的制备方法，其特征在于，重氮化反应所用 的重氮化试剂为亚硝酸钠、亚硝酸钾等亚硝酸盐，及硫酸、盐酸；重氮化反应所用的溶剂为 水，甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃等与水的混合物；重氮化反应温度优选的为20?50°C，反应 时间30分钟?2小时；水解反应所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢 钠；水解反应温度优选的为50?70°C，反应时间2?6小时。
7. 如权利要求5所述的拉米夫定杂质3-TU的制备方法，其特征在于，所用的洗涤溶剂 为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮。
8. 如权利要求5所述的拉米夫定杂质3-TU的制备方法，其特征在于，柱层析所用固定 相为硅胶，为300?500目规格。
9. 如权利要求5所述的拉米夫定杂质3-TU的制备方法，其特征在于，柱层析所用洗脱 剂为乙酸乙酯/甲醇，比例为98/2。
10. 如权利要求5所述的拉米夫定杂质3-TU的制备方法，其特征在于，柱层析所用洗脱 剂也可采用二氯甲烷/甲醇。
【文档编号】C07D411/04GK104059057SQ201410003439
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2014年1月3日 优先权日:2014年1月3日
【发明者】门永彪, 梁素勇, 顾小勇 申请人:石家庄龙泽制药有限公司