一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法

一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法
【专利摘要】一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：在氮气保护作用下，选用1-对氟苯基-2-苯基-乙酮；1-苯胺基-4-甲基-（1,3-戊二酮）；（4R,6R）-6-氨乙基-2，2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯；置入合成釜内，加入甲酸作催化剂，加入苯作溶剂，逐渐升温到100-110℃并回流10h，然后降温加入HCl水溶液将有机层洗为中性，然后减压至50℃下p小于-0.090Mpa将溶剂蒸出，再加入乙醇和环己烷于0-5℃析晶24h，抽滤，所得滤饼减压干燥而制得(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-毗咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯；本发明采用一步法合成工艺，合成步骤少，所用试剂廉价，原料来源丰富，操作安全，适合大规模工业生产。
【专利说明】一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法
[0001]

【技术领域】
[0002] 本发明涉及化工或制药领域，尤其是制备阿托伐他汀钙的工艺中所采用的中间体 的合成方法。
[0003] 背景抟术 阿托伐他汀钙，己知化学名为[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基）-b，d-二羟基-5-α-甲 基-乙基）-3-苯基-4-[(苯基氨基）-羰基]-1H-毗咯-1-庚酸半钙盐，其为HMG-CoA还 原酶抑制剂，并用作抗高胆固醇药。用于制备阿托伐他汀的方法和关键中间体公开在美国 专利：5, 003, 080. 5, 097, 045、5, 103, 024. 5, 124, 482、5, 149, 837、5, 155, 251、5, 216, 174， 5, 245, 047，5, 248, 793、5, 280, 126，5, 342, 952 和 5, 397, 792 中；上述专利采用的制作工 艺相对复杂，生产成本高，收率偏低，因而有必要在此基础上作进一步的改进。
[0004] 美国专利US4681893首先报道了外消旋阿托伐他汀内酯的合成，在这条路线 中，以2-溴-对氟苯乙酸乙酯为起始原料，经胺解、酰化及水解反应得到2-[N-异丁酰 基-N-2-(l，3-二氧戊环-2-)乙基]氨基-对氟苯乙酸，然后与N-3-二苯基丙炔酰胺环合， 然后水解得到关键中间体3- [2- (4-氟苯基）-5-异丙基-3-苯基-4-苯胺甲酰基）]-1H-吡 咯丙醛，然后该中间体与乙酰乙酸甲酯在碱性条件下缩合，用硼氢化钠及三丁基硼还原，经 水解及酯化反应得到阿托伐他汀内酯。
[0005] 美国专利US5273995首先报道了光学纯阿托伐他汀钙的制备方法，即用手性乙酸 酯与中间体3- [2- (4-氟苯基）-5-异丙基-3-苯基-4-苯胺甲酰基]-1H-吡咯丙醛在二异 丙胺基锂作用下发生手性羟醛缩合反应，得到手性羟基吡咯戊酸酯。经酯交换后，再与乙酸 叔丁酯缩合，然后经不对称还原、水解、成盐获得产物。以上两项专利均采用3-[2-(4_氟苯 基）-5-异丙基-3-苯基-4-苯胺基酰基]-1H-吡咯丙醛为关键中间体，再经过羟醛缩合反 应，然后还原、水解、成盐得到产物。采用上述两种方法合成阿托伐他汀钙，在完成吡咯环合 成后，经羟醛缩合反应得到二羟基庚酯侧链过程中，要使用正丁基鋰、氢化钠、二异丙基胺 基锂等昂贵且危险的试剂，并且要在低温（_78°C )、无水无氧条件下完成，反应条件十分苛 亥IJ，在工业生产中十分不便，而且US5273995在合成侧链过程中要两次使用羟醛缩合反应。
[0006] 中国发明专利申请CN101892276公开了一种阿托伐他汀钙的合成方法：2-(2-胺 乙基）-1，3-二氧戊烷与1，4-二羰基化合物经Paal-Knorr反应生成吡咯环后再水解得到 关键中间体3-[2-(4-氟苯基）-5-异丙基-3-苯基-4-苯胺基酰基]-1H-吡咯丙醛，然后 与乙醛在手性催化剂2-脱氧-D-核糖-5-磷酸醛缩酶催化下发生反应，生成的产物再经液 溴氧化得到阿托伐他汀内酯，然后再水解并与醋酸钙反应生成阿托伐他汀钙。该方法需要 采用昂贵的手性催化剂而且用量较大，提高和合成成本，而且采用液溴做氧化剂，对环境毒 害较大。
[0007] US5003080, US5097045, US5103024, US5124482, US5245047, US5280126, US5298627, W00068221和US5155251公开了阿托伐他汀钙的另一种合成方法：首先制备 手性的3, 5-二羟基庚酯片段，然后与1，4-二羰基化合物经Paal-Knorr反应得到带有保护 基的阿托伐他汀，然后脱保护，成盐得到阿托伐他汀钙。
[0008] 阿托伐他汀钙的化学结构可以分为两部分，其一为取代的吡咯环结构(主环）其二 为手性3, 5-顺式双羟基庚酸结构(侧链)，到目前为止，已有不少的文献和专利报道了阿托 伐他汀钙的合成，这些合成大致可以分为两种策略。
[0009] 其一(线性合成)，先合成出取代的吡咯环，然后在环上引入手性的3, 5-顺式双羟 基更酸结构。其二(会聚合成)，首先制备手性的3, 5-顺式双羟基庚酸片段，然后再与1，4 二羰基化合物环合为取代吡咯，得到目标产物。
[0010] 常用的线性合成方法有两种，苯乙胺拆分法和手性Adoal缩合 1.苯乙胺拆分法： 美国的华纳-兰伯特公司（Warner-Lambert)的罗斯（Roth)和巴特勒（Butler)等人 对阿托伐他汀钙的合成做了很多的研究。以2-溴-对氟苯乙酸乙酯为原料，通过胺基化， 酰胺化和皂化反应，制得2-[N-异丁酰基-N-2- (1，3-二氧戊环-2-)乙基]-对氟苯乙 酸，然后与N，3-二苯基丙炔酰胺关环，水解，得到关键的中间体3- [2- (4-氟苯基）-5-异丙 基-3-苯基-4-苯胺基酰基]-1H-吡咯-丙醛。该化合物与乙酰乙酸甲酸在碱性条件下缩 合。然后用NaBH4在三丁基硼存在下还原碳基，经过重结品得到反式的阿托伐他汀内酯。利 用（R) -2-甲基-苄胺为拆分剂，经过手性拆分获得了具有光学活性的阿托伐他汀钙。
[0011] 2.手性 Adoal 缩合： 首先制备关键中间体3- [2- (4-氟苯基）-5-异丙基-3-苯基-4-苯胺基酰基]-1H-吡 咯-丙醛，然后再与手性醋酸酯在强碱二异丙胺基锂（LDA)作用下手性Adoal缩合，得到手 性羟基吡咯戊酸酯，该化合物转化为甲酯后，在LDA作用下与醋酸叔丁酯缩合。然后用硼氢 化钠在三乙基硼作用下对羰基进行手性还原，水解成盐后得到目标产物阿托伐他汀钙。
[0012] 常用的会聚合成方法[(3R，5R) -7-氨基-3, 5-二羟基更酸酯衍生物主环合成2 种方法] 主环合成方法1 :由异丁酰乙酰苯胺与苯甲醛缩合，得到α，β-不饱和酮衍生物，然后 在碱性条件下，利用噻唑衍生物为催化剂，与对氟苯甲醛发生Stetter反应，即制得1，4-二 羰基化合物。
[0013] 主环合成方法2 :以苯乙酸为原料，用S0C12经过酰卤化，用（A1C13和氟苯）经过 傅-克反应，用（A1C13和Br2)经过溴化，最后通过取代反应制得主环。
[0014] 线性的合成策略是先合成出取代毗咯环再延伸碳链形成侧链。主要有两种方法。 一是苯乙胺拆分法，二是手性的Adol缩合。这两种方法在形成多取代毗咯环时是相同的。 线性合成毗咯环时的主要问题是在2-[N-异酰基-N-2- (1，3_二氧戊环-2-)乙基]氨 基-对氟苯乙酸和N，3-二苯基丙炔酰胺关环时会形成异构体，而且此两异构体性质相似很 难通过重结晶分开。苯乙胺拆分的路线是用甲苯-乙酸乙醋重结晶分出阿托伐他汀内酷四 个异构体中的两个反式异构体后，再用（R)-2-甲基-苄胺拆分。文献报道的方法是柱层 析，分出这两个异构体操作较为繁琐，不适合大工业化生产。
[0015] 会聚策略中的主环的合成主要有两种方法，一是从丙二酸出发，先用丙酮保护 得到麦尔德姆酸，再与异丁酰氯酰化后，与苯胺反应得到异丁酰乙酰苯胺，与苯甲醛发生 Knovengal反应后。再与对氟苯甲醒发生Stetter反应生成主环，共计五步反应。难点主要 是最后一步的Stetter反应，收率不高。二是从苯乙酸出发，经过酰氯化，再与氟苯在三氯 化铝的作用下发生傅-克酰基化，经溴代，与异丁酰乙酰苯胺在碱（乙醇钠或碳酸钠）下生 成主环，共计七步。
[0016] 对比线性合成和会聚合成，线性合成不适合大工业生产，会聚合成的两种方法中， 第二条路线有中国专利，而且在发生傅-克酰基化时有异构体，溴代时还会发生多溴代。分 出这两个异构体操作较为繁琐，以及多溴代的杂质极其多，重结晶效果不明显，收率极其低 下，故大部分合成均为第一条路线合成主环。
[0017] 1，4_二羰基化合物（4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-Y-氧代-N，β-二苯氧基 苯丁酰胺）侧链合成9种方法 侧链合成方法1 :从（R)-4-氰基-3-羟基丁酸酯出发，经过羟基保护，皂化反应，，与丙 二酸单叔丁酯镁盐反应，去羟基保护基后，制得（R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯。 再通过酮基的手性还原和氰基的还原胺化，得到所需的手性片段。
[0018] 侧链合成方法2 :从（R)-4-氰基-3-羟基丁酸酯出发，在二异丙基锂作用下，与醋 酸叔丁酯缩合，制得（R) -6-氰基-5-氧代-己酸叔丁酯，再通过酮基的手性还原和氰基的 还原胺化，得到所需的手性片段。
[0019] 侧链合成方法3 :以（3R，5R) -3, 5, 6-三羟基己酸叔丁酯衍生物为原料，经磺酰化 后与NaCN发生氰基取代反应，然后将氰基还原胺化得到手性庚酸衍生物片段。
[0020] 侧链合成方法4 :以（3R，5R) -3, 5, 6-三羟基己酸叔丁酯衍生物为原料，将6位羟 基氧化为醛基，在于硝基甲烷发生Henry反应，醋酐乙酰化羟基，硼氢化钠还原，最后催化 氢化还原硝基得到侧链。
[0021] 侧链合成方法5 :用胺基保护的3-氨基丙酸为原料，在CDI的作用下，与丙二酸单 叔丁酯镁盐反应得到9-氨基-3-氧代戊酸酯衍生物然后再手性铑催化剂存在条件下对羰 基催化氢化，得到（R) -5-氨基-3-羟基戊酸酯衍生物。接着在二异丙胺基锂作用下，与醋 酸叔丁酯缩合，然后再一次手性催化氢化，得到手性庚酸片段。
[0022] 侧链合成方法6 :用生物催化还原羰基产生手性醇，用氨气或邻苯二甲酰胺取代 卤素产生氨基。
[0023] 侧链合成方法7 :碘内酯化方法，较麻烦。
[0024] 侧链合成方法8 :用甲氧基二乙基硼/硼氢化钠体系产生顺二羟基方法是阿托 伐他汀钙合成中较常见和通用的方法，但是由于此还原反应所需的甲氧基二乙基硼烷要 另外制备，而且此试剂化学性质活泼，不稳定，易燃易爆，还原时要求很低的温度也使此 法在工业生产中带来了很多的不便。用还原酶产生侧链第二个手性中心的方法，不需要 化学合成的超低温。还原酶主要从下面菌属来：Candida pelliculose (念珠菌属）， Neurosporacrassa (链袍霉属），最好是用Hansenula anamola (异常汉森酵母菌）。
[0025] 侧链合成方法9 :生物学合成侧链的方法是用一种醛缩酶（DEAR )，以乙醛为单体 一步合成侧链。
[0026] 侧链的合成是阿托伐他汀钙合成的关键。
[0027] 方法1，2是在羰基基二咪唑（⑶I)作用卜下用丙二酸单叔丁酯镁盐延长两个碳原 子，尽管此步反应不需要低温反应，但是要将（S)-4-氰基-3-羟基丁酸酯中的羟基用叔丁 基二甲基氯硅烷进行保护，在延伸好两个碳原子后再四丁基氟化氨进行脱保护，较繁琐。
[0028] 方法3直接用Kaneka醇为原料，此醇是由日本Kaneka公司生产的，价格极贵，不 适合产业化。
[0029] 方法4是最近报导的，是为了解决路线3在Kaneka醇璜酰化后较难发生氰基取代 而发展起来的一条新路线。其原因是在上面的甲磺酰化后进行氰代，反应不易进行，此法极 为繁琐。
[0030] 方法5用胺基保护的3-氨基丙酸为原料，在羰基二咪唑作用下与丙二酸单叔丁酯 镁盐延伸两个碳的片段，然后在手性铑催化剂催化还原酮为手性醇，产生了第一个手性中 心，用二异丙胺基锂法延伸两个碳原子，再一次用手性铑催化剂还原酮基为手性醇产生第 二个手性醇，此法用手性铑催化剂是一种很有前途的方法，这也是一个全新的研究方法。
[0031] 方法6，8，9用了生物学的方法，不太适合大部分企业的生产。
[0032] 对比以上的9种路线，路线都很繁琐，而且均有相应专利保护，对此，综合比较，以 上的合成路线要么路线长，要么异构体不易分离，基于此种情况，我们找到了一种更加优化 的合成路线。
[0033]


【发明内容】

[0034] 本发明的目的是提供一种合成步骤少，所用试剂廉价，操作安全，适合大规模工业 生产的阿托伐他汀钙中间体的制备方法。
[0035] 本发明的技术方案是这样实现的： 提供一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：在氮气保护作用下，选用 1_对氟苯基_2_苯基-乙酮，即原料（1);1_苯胺基-4-甲基-(1，3-戊二酮)，即原料（2); (4R，6R)-6-氨乙基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯，即原料（3);置入合 成釜内，加入甲酸作催化剂，加入苯作溶剂，逐渐升温到100-1KTC并回流10h，然后降温加 入HC1水溶液将有机层洗为中性，然后减压至50°C下p小于-0. 090Mpa将溶剂蒸出，再加入 乙醇和环己烷于〇-5°C析晶24h，抽滤，所得滤饼减压干燥而制得（4R-cis) -6-[2-[2- (4-氟 苯基）-5-(1-异丙基）_3_苯基_4_[(苯胺基）撰基]-ΙΗ-峨咯_1_基]乙基] _2,2_二 甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯；即本发明所指阿托伐他汀钙中间体，其合成结构式 为：

【权利要求】
1. 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：在氮气保护作用下，选用1-对 氟苯基-2-苯基-乙酮，即原料（1);1_苯胺基-4-甲基-(1，3-戊二酮)，即原料（2); (4R, 6R)-6-氨乙基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯，即原料（3);置入合成釜 内，加入甲酸作催化剂，加入苯作溶剂，逐渐升温到100-1KTC并回流10h，然后降温加入 HC1水溶液将有机层洗为中性，然后减压至50°C下p小于-0. 090Mpa将溶剂蒸出，再加入 乙醇和环己烷于〇-5°C析晶24h，抽滤，所得滤饼减压干燥而制得（4R-cis) -6-[2-[2- (4-氟 苯基）-5-(1-异丙基）_3_苯基_4_[(苯胺基）撰基]-ΙΗ-峨咯_1_基]乙基] _2,2_二 甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯；即本发明所指阿托伐他汀钙中间体，其合成结构式 为：
〇
2. 如权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述催化剂甲 酸可选用乙酸，丙酸，丁酸和新戊酸的任一种取代。
3. 如权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体制备方法，其特征在于：所述溶剂可选用 甲苯，二甲苯，四氢呋喃，正庚烷的任一种或其组合中的任一种取代。
4. 如权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体制备方法，其特征在于：所述反应条件为 反应温度为80-120°C，最优反应温度为100-1KTC，反应时间为8-24h，最优反应时间为 10-12h。
【文档编号】C07D319/06GK104151286SQ201410404184
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年8月18日 优先权日:2014年4月10日
【发明者】吴晓宇, 杨博, 李白良, 邹祖德 申请人:湖北益泰药业有限公司