一种埃索美拉唑镁二水合物的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种埃索美拉唑镁二水合物的制备方法，该方法包括如下步骤：将埃索美拉唑溶于第一有机溶剂，加入镁试剂反应后，再补加一定量的纯化水，继续反应，减压浓缩后加入第二有机溶剂或第三有机溶剂，析晶、分离，即得到埃索美拉唑镁二水合物B晶型或C晶型。该制备方法可持续稳定高收率的获得高纯度、晶型稳定的埃索美拉唑镁二水合物，非常适于工业化大生产。
【专利说明】一种埃索美拉唑镁二水合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学【技术领域】，具体而言，涉及一种稳定晶型的埃索美拉唑镁二 水合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 埃索美拉唑（Esom印razoIe)是奥美拉唑的S-构型异构体，其化学名称为 (S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基3, 5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]亚磺酰基]-IH-苯并咪 唑。研究结果表明，埃索美拉唑与奥美拉唑消旋体比较，能更有效的抑制H+/K+-ATP酶（又 称为质子泵）的活性，抑制胃酸的分泌，口服后生物利用度更高，半衰期更长，常用于治疗 胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性食管炎等。
[0003] 阿斯特拉公司在CN1110477A中披露了埃索美拉唑的药学上可接受的盐，包括其 钠、镁、锂、钾、钙和铵盐，并认为其钠盐和镁盐为性能最为优越的埃索美拉唑盐。该专利中 披露了一种用氯化镁与埃索美拉唑钠反应生成埃索美拉唑镁盐的方法，但是由于氯化镁均 溶于水和所用的醇类溶剂，给后续的分离纯化带来较大的困难，而且该专利也未披露埃索 美拉唑镁的纯化和精制方法。
[0004] US6369085公开了埃索美拉唑镁三水合物及其制备方法。实施例1涉及了埃索美 拉唑镁三水合物的制备方法；实施例5涉及了由埃索美拉唑镁湿品制备埃索美拉唑镁二水 合物B晶型的方法，实施例6涉及了制备埃索美拉唑镁二水合物A晶型的方法，由于制备两 种晶型方法差别小，所以得到的产物具有混合晶型的风险。
[0005] US10/267959公开了一种通过埃索美拉唑钾制备埃索美拉唑镁二水合物A晶型的 方法，其中使用了有毒的氯化溶剂，且收率不高。
[0006] US2010/0016370A1 (与 EP2147918A1 ;CN102159567A ;W02010/010056 同族），公开 了一种制备埃索美拉唑镁二水合物的方法。由无定型埃索美拉唑镁或者埃索美拉唑镁二水 合物B晶型制备埃索美拉唑镁二水合物A晶型。
[0007] W09854171专利，中国专利CN1161351C详述了在不对称氧化反应完毕后直接加 入钾盐醇溶液的方法制备特定晶型的S-奥美拉唑钾盐，通过硫酸镁作为镁源制备S-奥美 拉唑镁盐的二水合物，再通过二水合物在水中转化为特定晶型的埃索美拉唑三水合物的方 法，同时还描述了通过加入一定量特定晶型的埃索美拉唑镁盐作为晶种直接由钾盐在水中 通过加入硫酸镁直接制备上述特定晶型的镁盐的方法。另外，使用这些方法制得的往往是 埃索美拉唑镁三水合物，或是其他不稳定形式的埃索美拉唑镁，而不是稳定性更好的埃索 美拉唑镁的二水合物。
[0008] 由于在众多埃索美拉唑镁三水合物的专利中均有制备的重现性问题，可能存在混 晶或转晶的问题，本发明的目的是提供一种可持续稳定高收率的获得晶型稳定的埃索美拉 唑镁二水合物的方法，该方法所制备的埃索美拉唑镁二水合物晶型间不会发生相互转变， 且适于工业化大生产。
【发明内容】
[0009] 本发明提供一种新的埃索美拉唑镁二水合物的制备方法，该方法包括如下步骤： 埃索美拉唑与镁试剂反应，通过用第二有机溶剂处理得到埃索美拉唑二水合物B晶型，或 者通过用第三有机溶剂处理得到埃索美拉唑二水合物C晶型，反应式如下：
【权利要求】
1. 一种制备埃索美拉唑镁二水合物B晶型的方法，其特征在于，包括如下步骤： a. 将埃索美拉唑溶于第一有机溶剂，形成溶液； b. 向溶液中加入镁试剂，室温条件下搅拌反应，加水，继续搅拌； c. 减压浓缩后，加入第二有机溶剂后析晶，经过分离、洗涤、干燥得到埃索美拉唑二水 合物B晶型。
2. -种制备埃索美拉唑镁二水合物C晶型的方法，其特征在于，包括如下步骤： a. 将埃索美拉唑溶于第一有机溶剂，形成溶液； b. 向溶液中加入镁试剂，室温条件下搅拌反应，加水，继续搅拌； c. 减压浓缩后，加入第三有机溶剂后析晶，经过分离、洗涤、干燥得到埃索美拉唑二水 合物C晶型。
3. 根据权利要求1或2任何一项所述的方法，其特征在于，步骤a所述的第一有机溶 剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，叔丁醇；步骤b所述镁试剂选自：六水氯化镁、无水氯化 镁、甲醇镁、乙醇镁、无水硫酸镁、七水硫酸镁。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c所述第二有机溶剂选自：丙酮、甲 基乙基酮、甲基异丁基酮、叔丁基酮。
5. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤c所述第三有机溶剂选自二氯甲烷、 乙醚、乙腈、石油醚。
6. 根据权利要求1或2任何一项所述的方法，其特征在于，步骤c所述洗涤所用的溶剂 为选自：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯。
7. 根据权利要求1或2任何一项所述的方法，其特征在于，步骤b中埃索美拉唑与所述 的镁试剂摩尔比为1:0. 4?1:0. 55 ;埃索美拉唑与水的摩尔比为1:0. 7?1:1.4。
8. 根据权利要求1或2任何一项所述的方法，其特征在于，步骤c所述析晶方式为静置 析晶或搅拌析晶；析晶的温度为-10?30°C ;析晶时间为4?10h。
9. 根据权利要求1所述的方法，包括如下步骤： 向5L圆底烧瓶中加入乙醇2. 10kg、埃索美拉唑234g，20?30°C条件下，磁力搅拌使其 完全溶解，约需30min，然后加入液体甲醇镁29g，20?30°C条件下，磁力搅拌反应4h，加入 纯化水13g,继磁力续搅拌反应lh ;反应液于40?45°C减压蒸馈至40%原反应液重量；将 剩余物转移至5L圆底烧瓶，加入甲基异丁基酮1. 04kg, 5?10°C条件下，磁力搅拌析晶4h, 有大量白色固体析出；过滤，得到白色固体湿品，用甲酸乙酯洗涤；35?40°C鼓风干燥5h， 得埃索美拉唑镁二水合物B晶型白色固体粉末120. 0g。
10. 根据权利要求2所述的方法，包括如下步骤： 向5L圆底烧瓶中加入乙醇2. 10kg、埃索美拉唑234g，20?30°C条件下，磁力搅拌使其 完全溶解，约需30min，然后加入乙醇镁38. 5g，20?30°C条件下，磁力搅拌反应4h，加入纯 化水12g,继磁力续搅拌反应lh ;反应液于40?45°C减压蒸馈至40%原反应液重量；将剩 余物转移至5L圆底烧瓶，加入2- 丁酮1. 04kg，30?40°C条件下，磁力搅拌析晶4h，有大量 白色固体析出；过滤，得到白色固体湿品，将其转移至1000ml圆底烧瓶，加入乙醇400g，搅 拌使其完全溶解，然后加入乙腈1. 〇3kg，30?40°C条件下，磁力搅拌析晶8h，有大量白色固 体析出；过滤，得到白色固体湿品，用乙酸乙酯洗涤；35?40°C鼓风干燥5h，得埃索美拉唑 镁二水合物C晶型126. 5g。
11. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所制备的埃索美拉唑镁二水合物B晶 型的 XRPD 衍射图中，在 2 0 角值为 5.8°、7.3°、8.0°、10.6°、11.2°、16.2°、17.7°、 18. 5°、21. 2°处有特征衍射峰。
12. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所制备的埃索美拉唑镁二水合物C晶 型的 XRPD 衍射图中，在 2 0 角值为 5.6°、6.5°、7.3。、7.9°、12.6°、13.8°、14.7。、 16.8°、17.5°、19.1°、19.6°、20.4° 处有特征衍射峰。
【文档编号】C07D401/12GK104370884SQ201410591804
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2014年10月29日 优先权日:2014年10月29日
【发明者】安明, 祝江业, 张旭 申请人:北京华睿鼎信科技有限公司