一种硫酸普拉西坦的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种硫酸普拉西坦的制备方法，包括以N,N-二异丙基乙醇胺为起始原料，经氯代、氨解得到中间体N,N-二异丙基乙二胺；然后经酰化、取代、成盐及精制得到硫酸普拉西坦，其特点是反应过程安全、可控；所使用原料及溶剂价格低廉、容易获得；有机溶剂，极易回收套用，大大减少了有机物的排放，提高了环境友好度；N-[(2-二异丙基氨基)乙基]-氯乙酰胺中间体未经分离纯化，简化了反应设备，使操作过程更具高效率。
【专利说明】-种硫酸普拉西坦的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化合物的制备，特别涉及硫酸普拉西坦的制备方法。
【背景技术】
[0002] 硫酸普拉西坦，结构式如下：
[0003]
【权利要求】
1. 一种硫酸普拉西坦的制备方法，其特征在于：包括如下步骤： (1) N，N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐的制备 氯化亚砜降温至0?5°C后缓慢滴加N，N-二异丙基乙醇胺，滴毕后升温至75?80°C， 反应8?12h，然后降温至30?40°C，搅拌下加入甲醇，55?60°C下减压蒸馈，然后加入体 积比为1:10的乙醇/异丙醚混合溶剂，于0?5°C搅拌析晶10h，过滤，于55?60°C真空干 燥，得到N，N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐，其中，N，N-二异丙基乙醇胺与氯化亚砜的摩尔 比为1. 5?2,甲醇与氯化亚砜重量比为0. 10?0. 15,乙醇/异丙醚混合溶剂与氯化亚砜 的重量比为0. 4?0. 6 ; (2) N，N-二异丙基乙二胺的制备 N，N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐与氨水于5?10°C接触反应6?10h，加入二氯甲烷 萃取3次，再用5%氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液各萃取一次，收集有机层，用无水硫酸 钠干燥，过滤，40-45°C减压浓缩，再于90?100°C减压蒸馏，得到N，N-二异丙基乙二胺，其 中，N，N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐与氨水的摩尔比为1:10?1:20,二氯甲烷与N，N-二 异丙基_2_氯乙胺盐酸盐的重量比为4. 0?5. 0 ; (3) N_[ (2-二异丙基氨基）乙基]-氯乙酰胺的制备 在甲苯溶剂中，氯乙酰氯与N，N-二异丙基乙二胺在碳酸钠存在下接触反应2?6h，反 应温度20-35°C，加入饱和氯化钠溶液萃取一次，留取有机层，得N-[(2-二异丙基氨基）乙 基]-氯乙酰胺，其中，N，N-二异丙基乙二胺与氯乙酰氯的摩尔比为0.8?1.0,碳酸钠与氯 乙酰氯的摩尔比为〇. 8?1. 0 ; (4) 普拉西坦的制备 在上一步的最终的反应体系中加入与吡咯烷酮和氢氧化钠，60?70°C反应20?30h， 加入纯化水萃取，留取水相，加入二氯甲烷萃取3次，留取有机相，用无水硫酸钠干燥，过 滤，35-40°C减压浓缩，得普拉西坦，其中，吡咯烷酮和氢氧化钠与N-[ (2-二异丙基氨基）乙 基]-氯乙酰胺的的摩尔比均为1. 〇?2. 0 ; (5) 硫酸普拉西坦的制备 在乙醇中将等摩尔浓硫酸与普拉西坦于0?5°C接触反应2?6h，过滤，55-60°C干燥， 得硫酸普拉西坦粗品； (6) 硫酸普拉西坦的精制 硫酸普拉西坦粗品溶于乙醇中，〇?5°C析晶，过滤后，55-60°C干燥，得硫酸普拉西坦 精制品。
2. 根据权利要求1的制备方法，包括如下步骤： (1)N，N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐的制备 将40. 95kg氯化亚砜加入到100L反应釜中，机械搅拌，冰盐浴循环冷却，反应釜内温 度降至0?5°C，缓慢滴加N，N-二异丙基乙醇胺25. 00kg，滴加完毕，升温至75?80°C继 续反应l〇h，TLC检测反应完成，其展开剂为：二氯甲烷：甲醇：氨水=20:4:1，用碘显色； 反应釜内温降至30?40°C时，在机械搅拌条件下，缓慢加入甲醇5. 52kg，然后温度控制在 55?60°C，减压蒸馏，得红棕色固体；加入体积比1:10的乙醇/异丙醚混合溶剂22. 00kg， 0?5°C搅拌析晶10h，用离心机甩干，得淡黄色固体湿品；温度控制在55?60°C，真空干燥 l〇h，得淡黄色粉末32. 05kg; (2) N，N-二异丙基乙二胺的制备 将氨水192. 04kg加入到1000L反应釜中，机械搅拌；用冰盐浴循环冷却，使反应釜内部 温度降至5?10°C，滴加N，N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐水溶液160. 25kg，在该温度下继 续反应8h，TLC检测反应完全，其展开剂为：二氯甲烷：甲醇：氨水=20:4:1，用碘显色，用 二氯甲烷141. 55kg/次萃取，萃取三次，合并二氯甲烷层溶液；用质量分数5%氢氧化钠溶 液150kg萃取一次；再用饱和氯化钠溶液150L萃取一次，最后用无水硫酸钠16. 03kg干燥 二氯甲烷层溶液12h ;过滤，40?45°C减压浓缩，得黄色液体19. 70kg，将其倒入50L蒸馏瓶 中，在水浴温度90?100°C，压力-0. 098MPa下减压蒸馏，得无色透明溶液11. 95kg ; (3) N_[ (2-二异丙基氨基）乙基]-氯乙酰胺的制备 向500L反应釜中加入N，N-二异丙基乙二胺11. 95kg、甲苯144. 95kg和碳酸钠溶液 94. 19kg，机械搅拌，控制反应釜内温度在20?35°C，滴加氯乙酰氯11. 23kg，滴加完毕，继 续反应4h，TLC检测反应完全，其展开剂为：二氯甲烷：甲醇：氨水=20:4:1，用碘显色，用 50L饱和氯化钠溶液萃取一次，静置30min，分液，上层甲苯层留在反应釜中，进行下一步反 应； (4) 普拉西坦的制备 向上一步500L反应釜中加入吡咯烷酮10. 58kg，氢氧化钠4. 97kg，60?70°C机械搅拌 反应26h，TLC检测反应完全，其展开剂：二氯甲烷：甲醇：氨水=20:4:1，用碘显色，向反应 体系中加入190. 40kg纯化水，萃取，得水相，水相再用二氯甲烷126. 20kg/次萃取，萃取3 次，将二氯甲烷层溶液合并，加入无水硫酸钠9. 15kg干燥12h，过滤得滤液；35?40°C减压 浓缩，约需36h，得淡黄色油状液体13. 10kg ; (5) 硫酸普拉西坦的制备 将普拉西坦13. 10kg加入到100L反应釜中，加入无水乙醇20. 00kg，机械搅拌使其完 全溶解；油浴循环冷却，温度控制在〇?5°C下，继续机械搅拌；将与普拉西坦等摩尔的硫酸 配成硫酸乙醇溶液26. 15kg倒入上述100L反应釜中，机械搅拌反应；油浴循环冷却，缓慢降 温，控制温度在0?5°C，lh后有白色固体析出，继续反应4h，白色固体析出完全，反应完毕， 过滤，得白色滤饼，55?60°C鼓风干燥6h，得白色固体粉末15. 70kg ; (6) 硫酸普拉西坦精制 将硫酸普拉西坦15. 70kg加入到100L反应釜中，加入37. 21kg无水乙醇，机械搅拌下， 回流反应使其完全溶解，降温，控制温度在〇?5°C时机械搅拌析晶，5h析晶完全，有大量白 色固体析出，过滤，得白色滤饼,55?60°C鼓风干燥6h，得白色固体14. 10kg。
【文档编号】C07D207/27GK104341333SQ201410591758
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2014年10月29日 优先权日:2014年10月29日
【发明者】安明, 祝江业 申请人:北京华睿鼎信科技有限公司