一种合成3-羰基-4-雄烯-17β羧酸的方法
【专利摘要】本发明提供了一种合成3-羰基-4-雄烯-17β羧酸的方法，具体包括以下步骤：(1)将3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ溶于溶解有强碱的二氧六环水溶液中，在催化剂作用下，滴加次氯酸钠溶液，进行氧化反应；(2)用酸液将反应体系pH值调至1～2，升温回流，发生转位反应；(3)对反应体系进行常压浓缩，回收二氧六环；(4)将反应体系降温，甩滤，得滤饼；再用水洗滤饼至中性，甩干，得3-羰基-4-雄烯-17β羧酸Ⅰ。本发明工艺简单，产品纯度和收率高，能耗低，三废少，后处理简单，是经济、环保，又便于工业化实施的合成方法。
【专利说明】-种合成3-嚴基-4-雄婦-1 7 P錢酸的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物合成领域，具体涉及医药中间体3-撰基-4-雄帰-17目駿酸的 方法。
【背景技术】
[0002] 非那雄胺、度他雄胺分别是美国默克公司和葛兰素公司开发研制的治疗良性前 列腺增生及脱发的药物，疗效确切，副作用小。其重要中间体3-撰基-4-雄帰-17目駿 酸I是由3-轻基-5-雄帰-17目駿酸II氧化而来。由于3-轻基-5-雄帰-17目駿酸II 在甲苯中的溶解度很小，无法直接进行沃氏氧化，所W过去都是采用先将3-轻基-5-雄 帰-17目駿酸II醋化其17位駿基，W增大其在甲苯中的溶解度，之后进行沃氏氧化 (Steroids, 77 (13)，1398-1402 ;2012)，最后再水解得产物3-撰基-4-雄帰-17目駿酸I。
[0003] 目前的工业生产均采用此先醋化，后沃氏氧化，再水解的生产方法。具体为；首先， W甲醇作溶剂，用强酸PTS作催化剂，进行醋化反应，生成3-轻基-5-雄帰-17目駿酸甲 醋；然后，用甲苯做溶剂，环己丽做氧化剂，在异丙醇铅催化剂的作用下，发生沃氏氧化，得 3-撰基-4-雄帰-17目駿酸甲醋；最后用氨氧化轴水解得产物I。
[0004] 此方法存在W下缺陷：
[0005] 1、反应步骤多，影响产品的纯度和收率，生产成本高。醋化反应可逆，反应不完全， 影响后面步骤的反应收率，产品收率低，质量较差；
[0006] 2、反应中使用的甲醇用量大，甲醇毒性大。反应中使用的强酸对设备腐蚀性大；
[0007] 3、沃氏氧化为高温回流反应，反应杂质较多，产物油性重，须大量蒸汽冲觸带走大 部分油状物后，产品才能结晶，本反应及其后处理较常规反应的能耗大得多；
[000引 4、沃氏氧化反应中使用的甲苯和环己丽，气味和毒性都比较大。尤其是环己丽，在 高温回流和高温碱水洗涂时，散发出难闻的气味，气味持久，不易消失，对工人和周围居民 的身体健康造成影响。不环保；
[0009] 5、沃氏氧化反应后处理过程中需用大量碱洗及大量水和蒸汽冲觸，产生大量废水 和废气，此废水含有不少的甲苯和环己丽，属于环状有机物，气味大，难降解，H废处理难， 污染严重。
[0010] 综合W上问题，开发一种合成方法简便，低毒，环保，产品收率高、质量好，适合工 业化生产的合成路线具有十分重要的意义。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的是提供一种简单、低毒、高质量和高收率的合成3-撰基-4-雄 帰-17目駿酸的方法，此工艺方法未见文献报道。
[0012] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0013] 一种合成3-撰基-4-雄帰-17目駿酸的方法，包括W下步骤：
[0014] 所述方法，包括W下步骤：
[0015] (1)将3-轻基-5-雄帰-17目駿酸溶于溶解有强碱的二氧六环水溶液中，在催化 剂作用下，滴加次氯酸轴溶液，进行氧化反应；
[0016] (2)用酸液将反应体系抑值调至1?2,升温回流，发生转位反应；
[0017] (3)对反应体系进行常压浓缩，回收二氧六环；
[0018] (4)将所余反应体系进行降温处理，分离产物，得3-撰基-4-雄帰-17目駿酸；
[0019] 反应式为：
[00201
【权利要求】
1. 一种合成3-羰基-4-雄烯-17β羧酸的方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 将3-羟基-5-雄烯-17β羧酸溶于溶解有强碱的二氧六环水溶液中，在催化剂作 用下，滴加次氯酸钠溶液，进行氧化反应； (2) 用酸液将反应体系pH值调至1?2,升温回流，发生转位反应； (3) 对反应体系进行常压浓缩，回收二氧六环； (4) 将所余反应体系进行降温处理，分离产物，得3-羰基-4-雄烯-17β羧酸； 反应式为：
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1)中，所述强碱为碱金属或碱土金 属的氢氧化物，优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤（1)中，所述3-羟基-5-雄 烯-17β羧酸II和强碱的摩尔比为1:2?4。
4. 根据权利要求1?3任一项所述的方法，其特征在于，步骤（1)中，所述3-羟 基-5-雄烯-17β羧酸II和二氧六环的质量比为1:8?16。
5. 根据权利要求1?4任一项所述的方法，其特征在于，步骤（1)中，所述二氧六环和 水的质量比为1?3:1。
6. 根据权利要求1?5任一项所述的方法，其特征在于，步骤（1)中，所述催化剂为 2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧自由基（TEMPO);所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸II和催化剂 的摩尔比为1:0. 005?0. 05,优选为1:0. 01。
7. 根据权利要求1?6任一项所述的方法，其特征在于，步骤（1)中，所述3-羟 基-5-雄烯-17β羧酸II和次氯酸钠的摩尔比为1:1. 2?1.6。
8. 根据权利要求1?7任一项所述的方法，其特征在于，步骤（1)中，所述氧化反应的 反应温度为(TC?35°C，优选为20°C?25°C。
9. 根据权利要求1?8任一项所述的方法，其特征在于，步骤（1)中，所述氧化反应时 间为20?30小时。
10. 根据权利要求1?9所述的方法，其特征在于，步骤（2)中，酸化所用的酸为硫酸或 浓盐酸。
【文档编号】C07J3/00GK104447929SQ201410592089
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年10月28日 优先权日:2014年10月28日
【发明者】左前进, 甘红星, 谢来宾 申请人:湖南科瑞生物科技有限公司