专利名称：N－烃氧羰基－2－噻唑硫酮衍生物、制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种N-烃氧羰基-2-噻唑硫酮衍生物、制备方法及其用途。
背景技术：
杂环化合物已是新农药发展的主流，而在杂环化合物中，又以含氮杂环为主。噻唑类化合物是近年来发展比较迅速的一类，许多商品化的杀虫、杀菌、除草剂属于该类。例如，日本石原产业公司开发的具有内吸性的杀虫剂噻唑磷对于已对传统的杀虫剂产生抗性的各种害虫，具有较强的杀灭能力；日本住友化学公司1974年开发的灭菌唑是一种内吸性杀菌剂，抑制附着孢上侵染丝的形成，防止稻瘟病。
2-噻唑硫酮不仅是一个有用的有机中间体，而且本身具有一定的杀菌活性。同时，已有文献揭示N-取代-2-噻唑硫酮衍生物具有广泛生物活性，应用于医药、农药领域。例如，JP 9124647揭示了一类N-杂环酰基-2-噻唑硫酮衍生物具有良好的杀菌活性；WO 03031414揭示了一类N-取代烷基-2-噻唑硫酮衍生物具有抗炎活性。
然而，很少见有关N-烃氧羰基-2-噻唑硫酮衍生物的合成及其生物活性研究的文献报道。
发明内容本发明目的在于提供一种N-烃氧羰基-2-噻唑硫酮衍生物、制备方法及其用途。
本发明所述的N-烃氧羰基-2-噻唑硫酮衍生物如式(I)所示
其中R代表C1～C10的链烷基、环烷基或卤代烷基，或C6～C10的芳基；R优选代表下列之一正丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、环己基、2-氯乙基，更优选代表正丁基或异戊基或2-氯乙基；R还优选代表下列之一苯基、苄基、3-甲基苯基、2-氯苯基，更优选代表苄基或2-氯苯基。
本发明所述的N-烃氧羰基-2-噻唑硫酮衍生物的制备方法，包括下述步骤如式(II)的四氢噻唑-2-硫酮与如式(III)的氯甲酸酯在缚酸剂作用下，在0～10℃于有机溶剂中进行缩合反应，后处理得产物； ROCOCl(III)其中R代表C1～C10的链烷基、环烷基或卤代烷基，或C6～C10的芳基。
反应方程式为 所述的的缚酸剂优选为三乙胺或吡啶。
所述的有机溶剂优选为三氯甲烷、二氯甲烷或四氢呋喃。
所述的四氢噻唑-2-硫酮∶氯甲酸酯∶缚酸剂的投料摩尔比一般为1∶1.0～1.3∶1.2～2.0，有机溶剂的用量一般为四氢噻唑-2-硫酮质量的20～50倍；所述的缩合反应时间可以为1～20小时。
上述反应中所用的氯甲酸酯可以由醇或酚与双(三氯甲基)碳酸酯在缚酸剂作用下，于有机溶剂中反应制得。其投料摩尔比为醇或酚∶双(三氯甲基)碳酸酯∶缚酸剂可以为3∶1∶3；所述的有机溶剂可以是三氯甲烷或二氯甲烷或甲苯，其用量一般为醇或酚质量的30～50倍；缚酸剂可以是三乙胺或吡啶或氢氧化钠水溶液；其反应温度为0～30℃，其反应时间为1.5～3.0小时。反应方程式为 式中R定义同上。
所述N-烃氧羰基-2-噻唑硫酮衍生物作为杀虫灭菌剂的应用。采用Potter喷雾法对合成的化合物进行了粘虫(Mythimna separata)的杀虫活性测定，采用浸渍植株法对合成的化合物进行了蚕豆蚜(Aphis fabae)和红蜘蛛(Tetranychus urticae)的杀虫活性测定。结果表明，所述N-烃氧羰基-2-噻唑硫酮衍生物对蚜虫无杀虫活性，对粘虫有微弱杀虫活性，而对红蜘蛛有较好的杀虫活性，尤其R＝正戊基、苄基或2-氯苯基时，化合物对红蜘蛛的抑制活性均在75％以上。
采用含毒马铃薯琼脂培养基(PDA)法对合成的化合物进行了稻瘟病菌(Pyricularia oryzae)、小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)、辣椒疫霉病菌(Phytophthora capsici)和黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)的杀菌活性测定，采用盆栽法对化合物进行了油菜菌核病菌杀菌(Sclerotonia sclerotiorum)活性测定，采用盆栽小麦苗保存孢子法对合成的化合物进行了小麦白粉病菌(Blumeria graminis)的杀菌活性测定。结果表明，所述N-烃氧羰基-2-噻唑硫酮衍生物对小麦赤霉病菌、辣椒疫霉病菌基本没有防效作用，而对稻瘟病菌、黄瓜灰霉病菌、油菜菌核病菌、小麦白粉病菌有不同的防效作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1 N-正戊氧羰基-2-噻唑硫酮的合成向250ml三口烧瓶中加入19.8g(0.067mol)双(三氯甲基)碳酸酯和50ml二氯甲烷，搅拌下慢慢加入正戊醇(0.2mol)。冰浴冷却下，慢慢滴加三乙胺(0.2mol)和10ml二氯甲烷的溶液，维持温度在0～5℃之间。滴加完毕后，慢慢升温，在20℃下搅拌2小时。水洗三次(3×50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，减压蒸出氯甲酸正戊酯。收率85.6％。
四氢噻唑-2-硫酮(0.60g，5mmol)和三乙胺(0.72g，7mmol)溶于10ml二氯甲烷中，搅拌。冰浴冷却下，滴加上述氯甲酸正戊酯(6mmol)。滴加完毕，在0～10℃下反应4小时。水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝1∶1]分离纯化得到0.98g黄色透明油状的N-正戊氧羰基-2-噻唑硫酮。收率为84.0％。
该化合物的1H NMR和IR如下所述1H NMR(CDCl3)δ0.92(t，3H，J＝4.5Hz，-CH2CH2CH2CH2CH3)，1.32~1.76(m，6H，-CH2(CH2)3CH3)，3.33(t，2H，J＝4.5Hz，-SCH2-)，4.27(t，2H，J＝4.3Hz，-OCH2)，4.53(t，2H，J＝4.5Hz，-NCH2-)；IR v(cm-1)2956，2870，1753，1721，1466，1373，1245，1198，1144，1057，974，908，764；实施例2 N-异戊氧羰基-2-噻唑硫酮的合成向250ml三口烧瓶中加入19.8g(0.067mol)双(三氯甲基)碳酸酯和50ml三氯甲烷，搅拌下慢慢加入异戊醇(0.2mol)。冰浴冷却下，慢慢滴加吡啶(0.2mol)和10ml三氯甲烷的溶液，维持温度在0～5℃之间。滴加完毕后，慢慢升温，在25℃下搅拌2小时。水洗三次(3×50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，减压蒸出氯甲酸异戊酯。收率82.7％。
四氢噻唑-2-硫酮(0.60g，5mmol)和三乙胺(0.82g，8mmol)溶于15ml二氯甲烷中，搅拌。冰浴冷却下，滴加上述氯甲酸异戊酯(6mmol)。滴加完毕，在0～10℃下反应10小时。水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝1∶1]分离纯化得到0.99g黄色透明油状的N-异戊氧羰基-2-噻唑硫酮。收率为85.0％。
该化合物的1H NMR和IR如下所述1H NMR(CDCl3)δ0.93(d，6H，J＝4.3Hz，2CH3)，1.59~1.64(m，2H，-CH2CH)，1.71~1.81(m，1H，-CH)，3.33(t，2H，J＝4.8Hz，-SCH2-)，4.31(t，2H，J＝4.3Hz，-OCH2)，4.53(t，2H，J＝4.8Hz，-NCH2-)；IR v(cm-1)2958，1751，1718，1465，1373，1245，1198，1058，994，764；实施例3 N-正丁氧羰基-2-噻唑硫酮的合成将正戊醇换为正丁醇，其它同实施例1，制得氯甲酸正丁酯。收率88.3％。
四氢噻唑-2-硫酮(0.60g，5mmol)和吡啶(0.56g，7mmol)溶于10ml三氯甲烷中，搅拌。冰浴冷却下，滴加上述氯甲酸正丁酯(6mmol)。滴加完毕，在0～10℃下反应3小时。水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝3∶1]分离纯化得到0.95g黄色透明油状的N-正丁氧羰基-2-噻唑硫酮。收率为87.0％。
该化合物的1H NMR和IR如下所述1H NMR(CDCl3)δ0.95(t，3H，J＝4.8Hz，-CH2CH2CH2CH3)，1.41~1.47(m，2H，-CH2CH2CH2CH3)，1.69~1.73(m，2H，-CH2CH2CH2CH3)，3.32(t，2H，J＝4.5Hz，-SCH2-)，4.29(t，2H，J＝4.2Hz，-CH2CH2CH2CH3)，4.53(t，2H，J＝4.5Hz，-NCH2-)；IR v(cm-1)2959，1755，1724，1465，1373，1245，1199，1150，1059，997，950，765；实施例4 N-异丁氧羰基-2-噻唑硫酮的合成将异戊醇换为异丁醇，其它同实施例2，制得氯甲酸异丁酯。收率85.7％。
四氢噻唑-2-硫酮(0.60g，5mmol)和吡啶(0.64g，8mmol)溶于15ml四氢呋喃中，搅拌。冰浴冷却下，滴加上述氯甲酸异丁酯(6mmol)。滴加完毕，在0～10℃下反应6小时。水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝3∶1]分离纯化得到1.03g黄色透明油状的N-异丁氧羰基-2-噻唑硫酮。收率为94.0％。
该化合物的1H NMR和IR如下所述1H NMR(CDCl3)δ0.99(d，6H，J＝4.3Hz，2CH3)，2.01~2.07(m，1H，-CH)，3.34(t，2H，J＝4.8Hz，-SCH2-)，4.06(d，2H，J＝4.0Hz，-OCH2-)，4.55(t，2H，J＝4.8Hz，-NCH2-)；IR v(cm-1)2961，1755，1723，1469，1371，1245，1199，1144，1057，995，862，765；
实施例5 N-正丙氧羰基-2-噻唑硫酮的合成向250ml三口烧瓶中加入19.8g(0.067mol)双(三氯甲基)碳酸酯和50ml三氯甲烷，搅拌下慢慢加入正丙醇(0.2mol)。冰浴冷却下，慢慢滴加三乙胺(0.2mol)和10ml三氯甲烷的溶液，维持温度在0～5℃之间。滴加完毕后，慢慢升温，在20℃下搅拌2小时。水洗三次(3×50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，减压蒸出氯甲酸正丙酯。收率87.0％。
四氢噻唑-2-硫酮(0.60g，5mmol)和三乙胺(0.72g，7mmol)溶于15ml三氯甲烷中，搅拌。冰浴冷却下，滴加上述氯甲酸正丙酯(6mmol)。滴加完毕，在0～10℃下反应9小时。水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝2∶1]分离纯化得到0.89g黄色透明油状的N-正丙氧羰基-2-噻唑硫酮。收率为87.0％。
该化合物的1H NMR和IR如下所述1H NMR(CDCl3)δ1.00(t，3H，J＝4.8Hz，-CH2CH2CH3)，1.71~1.80(m，2H，-CH2CH2CH3)，3.34(t，2H，J＝4.8Hz，-SCH2-)，4.24(t，2H，J＝4.0Hz，-CH2CH2CH3)，4.54(t，2H，J＝4.8Hz，-NCH2-)；IR v(cm-1)2967，1755，1723，1468，1372，1244，1198，1141，1058，993，956，764；实施例6 N-(2-氯乙基)氧羰基-2-噻唑硫酮的合成将正丙醇换为氯乙醇，其它同实施例7，制得氯甲酸(2-氯乙基)酯。收率80.9％。
四氢噻唑-2-硫酮(0.60g，5mmol)和吡啶(0.64g，8mmol)溶于15ml三氯甲烷中，搅拌。冰浴冷却下，滴加上述氯甲酸(2-氯乙基)酯(6mmol)。滴加完毕，在0～10℃反应2小时。水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝1∶1]分离纯化得到1.07g金黄色透明油状的N-(2-氯乙基)氧羰基-2-噻唑硫酮。收率为95.0％。
该化合物的1H NMR和IR如下所述1H NMR(CDCl3)δ3.37(t，2H，J＝4.5Hz，-SCH2-)，3.79(t，2H，J＝4.3Hz，-CH2CH2Cl)，4.52(t，2H，J＝3.5Hz，-CH2CH2Cl)，4.58(t，2H，J＝4.5Hz，-NCH2-)；IR v(cm-1)2953，1752，1438，1375，1243，1196，1143，1055，1006，917，761，664；实施例7 N-环己氧羰基-2-噻唑硫酮的合成将异戊醇换为环己醇，其它同实施例2，制得氯甲酸环己酯。收率80.7％。
将溶剂三氯甲烷换为四氢呋喃，其它同实施例7，得到1.13g金黄色透明油状的N-环己氧羰基-2-噻唑硫酮。收率为92.0％。
该化合物的1H NMR和IR如下所述1H NMR(CDCl3)δ1.40~1.95(m，10H，-(CH2)5-)，3.37(t，2H，J＝4.5Hz，-SCH2-)，4.59(t，2H，J＝4.5Hz，-NCH2-)，4.94(m，1H，-OCH)；IR v(cm-1)2935，2859，1751，1693，1475，1451，1424，1369，1304，1276，1244，1199，1175，1061，1011，934，769；实施例8 N-苄氧羰基-2-噻唑硫酮的合成向250ml三口烧瓶中加入19.8g(0.067mol)双(三氯甲基)碳酸酯和50ml三氯甲烷，搅拌下慢慢加入苄醇(0.2mol)。冰浴冷却下，慢慢滴加吡啶(0.2mol)和10ml三氯甲烷的溶液，维持温度在0～5℃之间。滴加完毕后，慢慢升温，在30℃下搅拌3小时。水洗三次(3×50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，减压蒸出氯甲酸苄酯。收率81.7％。
四氢噻唑-2-硫酮(0.60g，5mmol)和吡啶(0.56g，7mmol)溶于10ml三氯甲烷中，搅拌。冰浴冷却下，滴加上述氯甲酸苄酯(6mmol)。滴加完毕，在0～10℃下反应15小时。水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用乙醇重结晶得到1.03g黄色的圆体，即N-苄氧羰基-2-噻唑硫酮。熔点72-75℃，收率为81.5％。
该化合物的1H NMR和IR如下所述1H NMR(CDCl3)δ3.28(t，2H，J＝4.5Hz，-SCH2-)，4.52(t，2H，J＝4.7Hz，-NCH2-)，5.30(s，2H，-OCH2)，7.26~7.44(m，5H，-Ph)；IR v(cm-1)1749，1374，1263，1247，1204，1155，1056，1002，913，762，733；实施例9 N-苯氧羰基-2-噻唑硫酮的合成向250ml三口烧瓶中加入19.8g(0.067mol)双(三氯甲基)碳酸酯和50ml甲苯，搅拌下慢慢加入苯酚(50mL，0.2mol)。冰浴冷却下，慢慢滴加80克10％的氢氧化钠水溶液，维持温度在0～5℃之间。滴加完毕后，慢慢升温，在30℃下搅拌2小时。分液漏斗分出油层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，减压蒸出氯甲酸苯酯。收率88.4％。
四氢噻唑-2-硫酮(0.60g，5mmol)和三乙胺(0.72g，7mmol)溶于10ml三氯甲烷中，搅拌。冰浴冷却下，滴加上述氯甲酸苯酯(6mmol)。滴加完毕，在0～10℃下反应12小时。水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用正己烷重结晶得到1.15g黄色晶体，即N-苯氧羰基-2-噻唑硫酮。熔点113～114℃。收率为96.0％。
该化合物的1H NMR和IR如下所述1H NMR(CDCl3)δ3.37(t，2H，J＝4.8Hz，-SCH2-)，4.66(t，2H，J＝4.8Hz，-NCH2-)，7.20~7.42(m，5H，-Ph)；IR v(cm-1)1765，1591，1488，1373，1301，1270，1255，1187，1161，1125，1051，900，759，746；实施例10 N-间甲苯氧羰基-2-噻唑硫酮的合成向250ml三口烧瓶中加入19.8g(0.067mol)双(三氯甲基)碳酸酯和50ml甲苯，搅拌下慢慢加入间甲苯酚(0.2mol)。冰浴冷却下，慢慢滴加80克10％的氢氧化钠水溶液，维持温度在0～5℃之间。滴加完毕后，慢慢升温，在30℃下搅拌3小时。分液漏斗分出油层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，减压蒸出氯甲酸间甲苯酯。收率80.0％。
四氢噻唑-2-硫酮(0.60g，5mmol)和三乙胺(0.72g，7mmol)溶于10ml四氢呋喃中，搅拌。冰浴冷却下，滴加上述氯甲酸间甲苯酯(6mmol)。滴加完毕，在0～10℃下反应16小时。水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用无水乙醇重结晶得到1.10g黄色晶体，即N-间甲苯氧羰基-2-噻唑硫酮。熔点121～122℃。收率为87.0％。
该化合物的1H NMR和IR如下所述1H NMR(CDCl3)δ2.36(s，3H，-CH3)，3.38(t，2H，J＝4.5Hz，-SCH2-)，4.66(t，2H，J＝4.5Hz，-NCH2-)，6.99~7.29(m，4H，-Ph)；IR v(cm-1)1758，1608，1485，1369，1284，1263，1225，1195，1145，1051，999，938，809，774，754，689；实施例11 N-邻氯苯氧羰基-2-噻唑硫酮的合成将间甲苯酚换为邻氯苯酚，其它同实施例12，制得氯甲酸邻氯苯酯。收率81.5％。
四氢噻唑-2-硫酮(0.60g，5mmol)和三乙胺(0.72g，7mmol)溶于10ml三氯甲烷中，搅拌。冰浴冷却下，滴加上述氯甲酸邻氯苯酯(6mmol)。滴加完毕，在0～10℃下反应12小时。水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用无水乙醇重结晶得到1.12g黄色晶体，即N-邻氯苯氧羰基-2-噻唑硫酮。熔点109～111℃。收率为82.0％。
该化合物的1H NMR和IR如下所述1H NMR(CDCl3)δ3.42(t，2H，J＝4.5Hz，-SCH2-)，4.75(t，2H，J＝4.5Hz，-NCH2-)，7.22~7.48(m，4H，-Ph)；IR v(cm-1)1770，1475，1376，1296，1273，1252，1197，1119，1059，901，765，746，740；实施例12 杀菌活性测试采用含毒马铃薯琼脂培养基(PDA)法对实施例1～11合成的化合物进行了稻瘟病菌(Pyricularia oryzae)、小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)、辣椒疫霉病菌(Phytophthora capsici)和黄瓜灰霉病菌(Botrytiscinerea)的杀菌活性测定，普筛浓度为25ppm；采用盆栽含毒马铃薯琼脂培养基(PDA)法对合成的化合物进行了油菜菌核病菌(Sclerotoniasclerotiorum)的杀菌活性测定，普筛浓度为500ppm；采用盆栽小麦苗保存孢子法对合成的化合物进行了小麦白粉病菌(Blumeria graminis)的杀菌活性测定，普筛浓度为500ppm。测试结果见表1。
表1 N-烃氧羰基-2-噻唑硫酮衍生物对病菌的抑制作用
实施例13杀虫活性测试采用Potter喷雾法对实施例1～11合成的化合物进行了粘虫(Mythimna separata)的杀虫活性测定，使用浓度为1000mg/L；采用浸渍植株法对合成的化合物进行了蚕豆蚜(Aphis fabae)和红蜘蛛(Tetranychusurticae)的杀虫活性测定，使用浓度为500mg/L。测试结果见表2。
死亡率在90％以上为A级，70～90％之间为B级，50～70％之间为C级，在0～50％之间为D级。
表2 N-烃氧羰基-2-噻唑硫酮衍生物对害虫的杀灭作用
权利要求
1.一种如式(I)的N-烃氧羰基-2-噻唑硫酮衍生物 其中R代表C1～C10的链烷基、环烷基或卤代烷基，或C6～C10的芳基。
2.如权利要求1所述的N-烃氧羰基-2-噻唑硫酮衍生物，其特征在于所述的R代表下列之一正丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、环己基、2-氯乙基。
3.如权利要求2所述的N-烃氧羰基-2-噻唑硫酮衍生物，其特征在于所述的R代表正丁基或异戊基或2-氯乙基。
4.如权利要求1所述的N-烃氧羰基-2-噻唑硫酮衍生物，其特征在于所述的R代表下列之一苯基、苄基、3-甲基苯基、2-氯苯基。
5.如权利要求4所述的N-烃氧羰基-2-噻唑硫酮衍生物，其特征在于所述的R代表苄基或2-氯苯基。
6.一种权利要求1所述N-烃氧羰基-2-噻唑硫酮衍生物的制备方法，包括下述步骤如式(II)的四氢噻唑-2-硫酮与如式(III)的氯甲酸酯在缚酸剂作用下，在0～10℃于有机溶剂中进行缩合反应，后处理得产物； 其中R代表C1～C10的链烷基、环烷基或卤代烷基，或C6～C10的芳基。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的的缚酸剂是三乙胺或吡啶。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷或四氢呋喃。
9.如权利要求6～8之一所述的制备方法，其特征在于所述的四氢噻唑-2-硫酮∶氯甲酸酯∶缚酸剂的投料摩尔比为1∶1.0～1.3∶1.2～2.0，有机溶剂的用量为四氢噻唑-2-硫酮质量的20～50倍；所述的缩合反应时间为1～20小时。
10.权利要求1所述N-烃氧羰基-2-噻唑硫酮衍生物作为杀虫灭菌剂的应用。
全文摘要
本发明涉及一种N－烃氧羰基－2－噻唑硫酮衍生物、制备方法及其用途，所述的N－烃氧羰基－2－噻唑硫酮衍生物如式(I)所示，其中R代表C
文档编号A01P3/00GK1760189SQ20051006112
公开日2006年4月19日 申请日期2005年10月14日 优先权日2005年10月14日
发明者翁建全, 沈德隆, 谭成侠, 曹耀艳 申请人:浙江工业大学