一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1h-吡唑的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法，其特征在于：以1,3-二甲基吡唑为原料，通过氧化、酯化、溴代、还原、氯化后获得目标产物。本发明通过提供一种新的合成路线，并对合成方法进行了优化筛选，克服现有技术上产率低、反应复杂、纯化难度高等缺陷，获得一种产率高，处理工艺简单，纯度高的产品。
【专利说明】-种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种有机化合物的合成方法，特别是一种4-溴-3-氯甲基-1-甲 基-1H-吡唑的制备方法。
【背景技术】
[0002] 4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑其结构简单，活性基团多，是一种良好的中间 体，已知其衍生物涉及医药、航空航天、功能材料、石油加工等领域。
[0003] 但是，在现有技术公开的合成工艺中，往往存在提纯困难、副反应多、反应产率低、 产品纯度低、不适用于大规模的工业化生产等问题。
【发明内容】
[0004] 本发明旨在克服上述缺陷，提供一种新的合成路线，并对合成方法进行了优化筛 选，获得一种产率高，处理工艺简单，纯度高的产品。
[0005] 本发明提供了一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法，其特征在于： 以1，3-二甲基吡唑为原料，通过氧化、酯化、溴代、还原、氯化后获得目标产物。
[0006] 具体地，上述氧化为将1，3-二甲基吡唑氧化成1-甲基-3-羧基-吡唑；
[0007] 上述酯化通过先酰卤化、后醇解反应获得1-甲基-3-酯基-吡唑；
[0008] 上述溴化为将1-甲基-3-酯基-吡唑卤化为4-溴-1-甲基-3-酯基-吡唑；
[0009] 上述还原为将4-溴-1-甲基-3-酯基-吡唑还原为4-溴-1-甲基-3-羟甲基吡 唑；
[0010] 上述氯化为将4-溴-1-甲基-3-羟甲基吡唑卤化为4-溴-1-甲基-3-氯甲基吡 唑。
[0011] 反应方程式如下所示：
[0012]
【权利要求】
1. 一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法，其特征在于：以1，3-二甲基 吡唑为原料，通过氧化、酯化、溴代、还原、氯化后获得目标产物。
2. 如权利要求1所述的一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法，其特征 在于： 所述氧化为将1，3-二甲基吡唑氧化成1-甲基-3-羧基-吡唑； 所述酯化通过先酰卤化、后醇解反应获得1-甲基-3-酯基-吡唑； 所述溴化为将1-甲基-3-酯基-吡唑卤化为4-溴-1-甲基-3-酯基-吡唑； 所述还原为将4-溴-1-甲基-3-酯基-吡唑还原为4-溴-1-甲基-3-羟甲基吡唑； 所述氯化为将4-溴-1-甲基-3-羟甲基吡唑卤化为4-溴-1-甲基-3-氯甲基吡唑。
3. 如权利要求2所述的一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法，其特征 在于，具体工艺步骤如下所示： 步骤一、将氧化剂溶于水中，升温至40-60°C，滴加1，3-二甲基吡唑的水溶液； 步骤二、分批加入氧化剂，控制反应温度为60-65°C反应2-4小时； 步骤三、以甲醇淬灭反应，经后处理获得中间产物一； 步骤四、于中间产物一的溶剂溶液中滴加催化量的DMF，将反应体系升温至75°C ; 步骤五、滴加二氯亚砜后，于70-80°C保温30-60分钟至反应液变为澄清； 步骤六、滴加无水甲醇后，回流反应30-60分钟； 步骤七、经后处理获得中间产物二； 步骤八、在氮气保护的环境下，将中间产物二的溶剂溶液降温至l〇°C以下后，分批加入 二溴海因； 步骤九、经后处理获得中间产物三； 步骤十、在氮气保护的环境下，将中间产物三的溶剂溶液降温至-10°c以下后，滴加还 原剂，反应30-60分钟； 步骤十一、经后处理获得中间产物四； 步骤十二、将中间产物四的溶剂溶液升温至70°C后，滴加二氯亚砜，反应30-60分钟； 步骤十三、经后处理获得4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑。
4. 如权利要求3所述的一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法，其特征 在于： 在步骤一至二中，所述1，3-二甲基吡唑与氧化剂总和的质量比为1 :4-6 ; 在步骤四至六中，所述中间产物一、二氯亚砜和无水甲醇的质量比为1 :1.4-1.8 : 1-1. 5 ； 在步骤八中，所述中间产物二与二溴海因的质量比为1 :1-1. 5 ; 在步骤十中，所述中间产物三与还原剂的摩尔比为1 :1. 5-2 ; 在步骤十二中，所述中间产物四与二氯亚砜的摩尔比为1 :2-2. 5。
5. 如权利要求3所述的一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法，其特征 在于： 所述步骤一中氧化剂与所述步骤二中氧化剂的质量比为1 :1. 5-2。
6. 如权利要求3所述的一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法，其特征 在于： 所述还原剂为红铝。
7. 如权利要求3所述的一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法，其特征 在于： 所述氧化剂为高锰酸钾。
8. 如权利要求3所述的一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法，其特征 在于： 在步骤一中，控制滴加1，3-二甲基吡唑的速度以确保反应温度在80°C以内； 在步骤五中，控制滴加二氯亚砜的速度以确保反应在不冲料的内环境下进行； 在步骤八中，控制分批加入二溴海因的速度以确保反应温度在15°C以内； 在步骤十中，控制滴加还原剂的速度以确保反应温度在〇°C以内； 在步骤十二中，控制滴加二氯亚砜的速度以确保反应在不冲料的内环境下进行。
9. 如权利要求3所述的一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法，其特征 在于： 步骤三的具体步骤为以甲醇淬灭反应后，经过滤、浓缩、调节体系pH至3-4、控制温度 在90°C以内浓缩至固态、以甲醇溶解、过滤、浓缩后获得中间产物一； 步骤九的具体步骤为把反应液缓慢加入到水中、搅拌30-60分钟、分液、有机层用10% 浓度的亚硫酸钠溶液洗涤、分液、有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、分液、浓缩有机层获得 中间产物三； 步骤i^一的具体步骤为控制体系温度为20°C以内的情况下滴加饱和碳酸氢钠溶液、搅 拌30-60分钟、分液、浊液层用甲苯萃取、合并有机层、水洗、浓缩有机层获得中间产物四。
10. 如权利要求3-9任一所述的一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法， 其特征在于，将所述4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑纯化的具体工艺步骤为：过柱脱色 和至少一次的重结晶； 其中，所述过柱采用的洗脱液选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁 醇、异丁醇、丙酮、乙醚、正戊烷、正己烷、环己烷中的一种或几种的混合物； 用于所述重结晶的试剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁 醇、丙酮、乙醚、正戊烷、正己烷、环己烷中的一种或几种的混合物。
【文档编号】C07D231/16GK104387324SQ201410605615
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2014年10月31日 优先权日:2014年10月31日
【发明者】贺宝元, 傅志伟, 潘新刚, 邵严亮 申请人:上海博康精细化工有限公司