一种(s)-(+)-3-羟基四氢呋喃的合成方法
【专利摘要】本发明提供一种(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃的合成方法，包括以下步骤：(1)以L-苹果酸为原料，将L-苹果酸的两个羧基酯化，得到：(2)将步骤(1)中产物经硼氢化钠还原得到：(3)将步骤(2)产物环化得到(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃。本发明的合成路线步骤短，使用原料廉价易得，反应过程无消旋化现象发生，第三步副产物易除去，总收率高，适于工业化生产。
【专利说明】-种（S)-(+)-3-羟基四氢映喃的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及（S)-(+)-3-羟基四氢呋喃的合成方法，属于药物中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 安普那韦（Amprenavir)，系统命名为（3S)-3-四氢呋喃氧基N-[(1S，2R)-3_(N-异 丁基N-4-氨基苯磺酰胺基）-1-苯基-2-轻基丙基]氨基甲酸酯，是由英国Glaxo-Smith 公司开发的第5代抗逆转病毒蛋白酶抑制剂，于1999年5月在美国和日本上市。它具有较 强的抗病毒活性和良好的耐药性，因此具有很好的临床应用价值。现有工业化前景的合成 路线是以L-苯丙氨酸衍生的（2R，3S)-2-环氧基-4-苯基-3- 丁氨基甲酸叔丁酯为原料， 经与异丁胺进行胺烷基化反应得到中间体（I)，再与4-硝基苯磺酰氯进行磺酰化反应，脱 保护，与（S)-(+)-3-四氢呋喃氧基-琥珀酰亚胺基碳酸酯进行缩合反应得到中间体（II)， 最后氢化得到原料药安普那韦。
[0003] 在现有的合成路线中需要用到重要中间体（S) - (+) -3-羟基四氢呋喃， (S)-(+)_3-羟基四氢呋喃需经3-羟基四氢呋喃消旋体的酶拆分法等合成，多少情况下产 物的光学纯度不够。其他合成方法中使用了昂贵且易燃易爆的氢化铝锂来还原苹果酸二 酯，而且需要保护仲羟基以防止消旋。上述方法得到的产品要么难以达到纯度要求，要么不 易于工业化生产，因此有必要采用新的合成方法以得到纯度合格的（S)-(+)-3-羟基四氢 呋喃。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是针对上述问题存在的缺点，提供一种反应条件温和，原料价廉易 得的路线以合成（S)-(+)-3-羟基四氢呋喃。
[0005] -种（S)-(+)_3-羟基四氢呋喃的合成方法，合成路线如下：
[0006]
【权利要求】
1. 一种（S)-(+)-3-羟基四氢呋喃的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(3)将步骤（2)产物环化得到（S)-(+)-3-羟基四氢呋喃。
2. 根据权利要求1所述的（S)-(+)-3-羟基四氢呋喃的合成方法，其特征在于，步骤 (1)中R为甲基、乙基、丙基、异丙基中的一种。
3. 根据权利要求2所述的（S)-(+)-3-羟基四氢呋喃的合成方法，其特征在于，酯化条 件为L-苹果酸先形成酰氯，然后与醇反应。
4. 根据权利要求2所述的（S)-(+)-3-羟基四氢呋喃的合成方法，其特征在于，酯化条 件为L-苹果酸与醇反应，硫酸为催化剂。
5. 根据权利要求1所述的（S)-(+)-3-羟基四氢呋喃的合成方法，其特征在于，步骤 (3)中环化时催化剂为对甲苯磺酸。
【文档编号】C07D307/20GK104478833SQ201410682644
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年11月24日 优先权日:2014年11月24日
【发明者】李卓才, 李苏杨 申请人:苏州乔纳森新材料科技有限公司