作为神经激肽拮抗剂的环状酰胺类衍生物的制作方法

专利名称：作为神经激肽拮抗剂的环状酰胺类衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的环状酰胺类衍生物，更具体地说，本发明涉及拮抗称为神经激肽(尤其是在神经激肽2(NK2)受体上)的一种内源性神经肽速激肽药理作用的新的N-取代的苯并稠合的内酰胺。一旦需要所述的拮抗作用时，就可以应用本发明新的环状酰胺类衍生物。因此，在治疗与NK2受体有关的疾病中，例如在治疗哮喘和有关的疾病中，所述化合物是有价值的。本发明还提供了用于治疗所述疾病的含有新的环状酰胺类衍生物的药用组合物，它们的应用方法以及制备该新的环状酰胺类衍生物及其中间体的方法。
哺乳动物神经激肽含有一类在周围神经系统和中枢神经系统中存在的肽神经递质。三种主要的神经激肽是P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)。还有至少NKA的N-末端延伸的形式。对于所述三种主要的神经激肽，已知至少有三种受体类型。根据它们亲和神经激肽激动剂SP、NKA和NKB各自的相对选择性，将受体分别归类成神经激肽1(NK1)、神经激肽2(NK2)和神经激肽3(NK3)受体。在周围神经系统中，SP和NKA集中在C-传入感觉神经元，该神经元的特征在于，有称为C类纤维的无髓鞘的神经末梢，并通过这些神经元的选择性除极或C类纤维的选择性刺激作用而释放。C类纤维位于气道上皮，并且已知速激肽可引起明显类似于哮喘中观察到的许多症状的作用。在哺乳动物气道中释放或引入速激肽的结果包括支气管缩小、微脉管渗透性增加、血管舒张和肥大细胞的活化。因此，速激肽与哮喘中观察到的病理生理学和气道过度反应性有关；阻滞释放速激肽的作用可以用于治疗哮喘和有关的疾病。肽的NK2拮抗剂已有报道。例如，称为L-659，877的环状六肽已报道作为选择性的NK2拮抗剂。非肽的NK2拮抗剂也有报道，例如在欧洲专利申请公布号(EPA)428434、474561、512901、512902和515240以及559538中均有报道。我们已经发现了一系列非肽NK2拮抗剂，这是我们发明的基础。
本发明提供了下述式I化合物(结构式在实施例后列出，其他结构式也列在后面，并以罗马数字表示)，其中Q1为连在Z上的基团，它选自式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ij和Ik基团，其中对于式Ia基团(其中Z代表氮)，Raa为芳基或杂环；Rab为氢；Rac为氢或羟基，或Rac与Rad以及存在的碳-碳键一起形成双键；或Rac与Rad一起形成二价基-(CH2)j-，这里j为整数1-5，或Rab与Rac一起形成二价基-(CH2)k-，这里k为整数2-6，或Rab与Rac一起为氧代或式＝N-O-(CH2)q-NRaeRaf二烷氨基烷氧基亚氨基，这里q为整数2或3，并且Rae和Raf独立地为氢或(1-4C)烷基，或者NRaeRaf为吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基或吗啉代；Za为氮或基团CRad，这里Rad为氢，或者Rad与Rac以及存在的碳-碳键一起形成双键；对于式Ib基团(其中Z代表氮)，Zb为取代的亚氨基RbaN或RbaCH2N，这里Rba为(3-7C)环烷基、芳基或杂环；或Zb为二取代的亚甲基Rbb(CH2)p-C-Rbc，这里Rbb为芳基或杂环，p为整数零或1；Rbc为氢、羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰氧基、COORbd(这里Rbd为氢或(1-3C)烷基)、氰基、NRbeRbf或SRbg，其中Rbe和Rbf独立地为氢、(1-4C)烷基、(1-4C)羟基烷基或(1-4C)链烷酰基，或基团NRbeRbf为吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代；Rbg为氢或(1-4C)烷基；或Rbc与其连接的碳原子一起以及与哌啶环中相邻的碳原子一起形成双键；或Zb为形成一螺环的二取代的亚甲基RbhCRbi，这里Rbh为由二价的邻位取代基Xb连接至Rbi的苯基，其中该苯基Rbh还可以另外带有选自卤素、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、羟基、(1-3C)烷硫基、(1-3C)烷基亚磺酰基和(1-3C)烷基磺酰基的取代基；二价基Xb为亚甲基、羰基或磺酰基；Rbi为氧或式-NRbj的亚氨基，这里Rbj为氢或(1-3C)烷基；对于式Ic基团(其中Z代表氮)，Rca为芳基或杂环；Zc为氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或式-NRcb的亚氨基，这里Rcb为(1-3C)烷基或RccRcdN-(CH2)q-，其中q为整数2或3，并且其中Rcc和Rcd独立地为氢或(1-3C)烷基或基团RccRcdN为吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代；对于式Id基团(其中Z代表次甲基)，Rda为氢、(1-6C)烷基、芳基、杂环、α-羟基苄基、苯乙烯基或Rdb-(1-3C)烷基，这里Rdb为芳基、吡啶基、吡啶基硫或1-甲基-2-咪唑基硫，其中Rda的芳香族基团或部分可以带有1个或多个卤素、羟基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代基；Xd为氧或-CHRdc；Rdc为氢、羟基、(1-3C)烷氧基、(1-4C)链烷酰氧基、NRddRde或(1-4C)链烷酰氨基；Rdd和Rde独立地为氢或(1-4C)烷基或基团NRddRde为吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代；p为整数零或1；Zd为单键(除了当Rda为氢或p为1时)，亚甲基或羰基；对于式Ie基团(其中Z代表氮)，Je为氧、硫或NRea，其中Rea为氢或(1-3C)烷基；Reb为氢、可以带有羟基取代基和/或1-3个氟取代基的(1-6C)烷基、(3-6C)链烯基(其中乙烯基碳不与氮相连)、2-羟乙基、(3-7C)环烷基、芳基或杂环；Rec为氢、可以带有羟基取代基和/或1-3个氟取代基的(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-5C)烷氧基(只有当Je为氧时)、(3-6C)环烷氧基(只有当Je为氧时)或含有零～7个碳原子的式NRedRee的氨基，其中Red和Ree各自独立地为氢、(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRedRee为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基的4位可以带有(1-3C)烷基取代基)；对于式If基团(其中Z代表氮)，Jf为氧、硫或NRfe，其中Rfa为氢或(1-3C)烷基；Lf为二价烃基，其中1位与带有基团Jf的碳相连，二价基团Lf选自三亚甲基、顺-1，3-亚丙烯基、四亚甲基、顺-1，4-亚丁烯基、顺-1，4-亚丁-3-烯基、顺，顺-1，4-亚丁二烯基、五亚甲基和顺-1，5-亚戊烯基，这里二价的基团Lf本身可以带有1个或2个甲基取代基；对于式Ig基团(其中Z代表氮)，Zg为(1-8C)烷基或(3-8C)环烷基，它们可以带有1个或多个选自以下的取代基卤素、(3-6C)环烷基、氰基、硝基、羟基、(1-4C)烷氧基、(1-5C)链烷酰氧基、芳酰基、杂芳酰基、氧代、亚氨基(其可以带有1个(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-5C)链烷酰基或芳酰基取代基)、羟基亚氨基(在该羟基亚氨基的氧上可以带有1个(1-4C)烷基或苯基取代基)、式NRgaRgb的氨基、式NRgcRgd的氨基、式C(＝NRgg)NRgeRgf的脒基以及式CON(ORgh)Rgi的氨基甲酰基，但是排除其中羟基与氧代取代基一起形成羧基的任何基团，其中式NRgaRgb的氨基含有零～7个碳原子，并且Rga和Rgb各自独立地为氢、(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或者基团NRgaRgb为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(在该哌嗪基4位可以带有1个(1-3C)烷基取代基)；并且其中Rgc为氢或(1-3C)烷基，Rgd为(1-5C)链烷酰基、芳酰基或杂芳酰基；或Rgd为式C(＝Jg)NRgeRgf的基团，其中Jg为氧、硫、NRgg或CHRgj；并且其中氨基NRgeRgf含有零～7个碳原子，Rge和Rgf各自独立地为氢、(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRgeRgf为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(在该哌嗪基4位可以带有(1-3C)烷基取代基)，或Rge为氢或(1-4C)烷基，并且Rgf与Rgg一起形成1，2-亚乙基或三亚甲基；Rgg为氢、(1-4C)烷基，或与Rgf一起形成1，2-亚乙基或三亚甲基；Rgj为氰基；硝基或SO2Rgk，Rgk为(1-4C)烷基或苯基；Rgh和Rgi独立地为(1-3C)烷基；并且其中环状基团(它是在Zg上的取代基，或通过在Zg上的取代作用形成)的碳上可以带有1个或多个(1-3C)烷基作为另外的取代基；其中任何芳基或杂芳基(它们是基团Zg的一部分)可以带有1个或多个卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氰基、三氟甲基或硝基取代基；对于式Ih基团(其中Z代表氮)，Gh代表单键、双键或二价烃基；如果Gh代表双键，那么Jh代表通过单键连接在环上的基团，否则Jh代表通过双键连接的基团；Mh代表杂原子、取代的杂原子或单键；Lh代表其中1位与Mh连接的烃基；这里Gh、Jh、Mh和Lh选自(a)Gh为单键；Jh为氧代或硫代；Mh为氧、硫或NRha；Lh为Lha；(b)Gh为单键；Jh为NRhb；Mh为NRha；Lh为Lha；(c)Gh为双键，Jh为ORha、SRha或NRhcRhd；Mh为氮；Lh为Lha；(d)Gh为可以带有1个或2个甲基取代基的亚甲基；Jh为氧、硫或NRhe；Mh为氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或NRha；Lh为Lhb；(e)Gh为单键；Jh为氧代、硫代或NRhe；Mh为氮；Lh为Lhc；(f)Gh为次甲基，它可以带有(1-3C)烷基取代基；Jh为氧代、硫代或NRhe；Mh为氮；Lh为Lhd；(g)Gh为顺-1，2-亚乙烯基，它可以带有1个或2个甲基取代基；Jh为氧代、硫代或NRhe；Mh为氮；Lh为Lhe；(h)Gh为单键；Jh为氧代或硫代；Mh为单键；Lh为Lhf；其中
Rha为氢或(1-3C)烷基；Rhb为氢、(1-3C)烷基、氰基、(1-3C)烷基磺酰基或硝基；Rhc和Rhd独立地为氢或(1-3C)烷基，或基团NRhcRhd为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基的4位可以带有(1-3C)烷基取代基)；Rhe为氢或(1-3C)烷基；Lha为1，2-亚乙基、顺-1，2-亚乙烯基、三亚甲基或四亚甲基，基团Lha本身可以带有1或2个甲基取代基；Lhb为1，2-亚乙基或三亚甲基，基团Lhb本身可以带有1或2个甲基取代基；Lhc为丙-2-烯-1-亚基-3-基，基团Lhc本身可以带有1或2个甲基取代基；Lhd为顺-1，2-亚乙烯基，基团Lhd本身可以带有1或2个甲基取代基；Lhe为次甲基，Lhe本身可以带有(1-3C)烷基取代基；Lhf为4-氧杂丁-1，4-二基；对于式Ij基团(其中Z代表氮)，Xj为(1-6C)烷基、-CH2ORja、-CH2SRja、-CH2S(O)Rjg、-CH2S(O)2Rjg、-CORja、-COORja、-C(＝Jja)NRjbRjc、-C(Rja)(ORjd)(ORje)、-CH2N(Rja)C(＝Jja)Rjf、-CH2N(Rja)COORjg或-CH2N(Rja)C(＝Jja)NRjbRjc；Bj为直连键，Lj为其中1位与Bj连接的烃链，Lj选自三亚甲基、四亚甲基、顺-1，4-亚丁-1-烯基和顺，顺-1，4-亚丁二烯基；或Bj为N(Rjh)，Lj为选自1，2-亚乙基、三亚甲基和顺-1，2-亚乙烯基的烃基；Bj为N，Lj为其中1位与Bj连接的烃链，Lj为顺，顺-丙-2-烯-1-基-3-亚基；Jj和Jia独立地为氧或硫；Rja、Rjf和Rjh独立地为氢或(1-6C)烷基；Rjb和Rjc独立地为氢或(1-6C)烷基；基团NRjbRjc为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基4位可以带有(1-3C)烷基取代基)；Rjd和Rje独立地为(1-3C)烷基，或一起形成选自1，2-亚乙基和三亚甲基的二价烃链；Rjg为(1-6C)烷基；对于式Ik基团(其中Z代表氮)，Zk为氮连接的式II基团，其中E1、E2、E3和E4形成二价的四元链(-E1＝E2-E3＝E4-)，这里E1、E2、E3和E4各自为次甲基；或其中E1、E2、E3和E4中的1个或2个为氮，其余的E1、E2、E3和E4为次甲基；另外，为次甲基的E1、E2、E3和E4中的1个或多个可以带有卤素、(1-3C)烷基、羟基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷硫基、(1-3C)烷基亚磺酰基或(1-3C)烷基磺酰基取代基；并且其中基团Fk、Gk和Ik(Xk)选自(a)Gk为直连键，Ik(Xk)是具有式＝C(Zk)-的基团，Fk为选自-CH＝和-N＝的基团；(b)Gk为直连键，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基团，Fk为选自-N(Rkf)-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-N(Rkf)-和-CH＝N-的基团；(c)Gk是具有式-CH2-的基团，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基团，Fk选自-CH2-和-N(Rkf)；(d)Gk选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-和-N＝CH-，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基团，Fk为直连键；其中Jk为氧或硫；Zk为-ORka、-SRka、-CORka、-COORka、-C(＝Jka)NRkbRkc或-C(Rka)(ORkd)(ORke)；Jka为氧或硫；Rka和Rkf独立地为氢或(1-6C)烷基；Rkb和Rkc独立地为氢或(1-6C)烷基；或基团NRkbRkc为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基的4位可以带有(1-3C)烷基取代基)；Rkd和Rke独立地为(1-3C)烷基或Rkd与Rke一起形成1，2-亚乙基或三亚甲基；或Zk为酰亚氨基，它选自邻苯二甲酰亚氨基、琥珀酰亚氨基、马来酰亚氨基、戊二酰亚氨基以及3-氧杂-、3-硫杂和3-氮杂戊二酰亚氨基，其中所述酰亚氨基可以带有1个或多个(1-3C)烷基取代基，此外，邻苯二甲酰亚氨基的芳香族部分可以带有1个或多个卤素、羟基或(1-3C)烷氧基取代基；并且其中对于基团Q1，芳基是苯基或是有9-10个环原子的单边稠合的双环碳环基团，其中至少1个环是芳香族的，该芳香族基团可以是未被取代的，或可以带有1个或多个选自以下的取代基卤素、氰基、三氟甲基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、亚甲二氧基、羟基、巯基、-S(O)nRxa、(1-5C)链烷酰基、(1-5C)链烷酰氧基、硝基、NRxbRxc、NRxdRxe、C(＝NRxf)NRxgRxh、CONRxbRxc和COORxj，这里n为整数零、1或2；Rxa为(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基或苯基(该苯基可以带有卤素、三氟甲基、(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基取代基)；基团NRxbRxc含有零～7个碳，并且Rxb和Rxc各自独立地为氢、(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRxbRxc为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基的4位可以带有(1-3C)烷基取代基；并且其中Rxd为氢或(1-4C)烷基，Rxe为(1-5C)链烷酰基、苯甲酰基；或式C(＝Jx)NRxgRxh基团，其中Jx为氧、硫、NRxf或CHRxi；Rxf为氢、(1-5C)烷基或与Rxg一起形成1，2-亚乙基或三亚甲基二价基团，基团NRxgRxh含有零～7个碳，并且Rxg和Rxh各自独立地为氢、(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRxgRxh为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基的4位可以带有(1-3C)烷基取代基)；或Rxg与Rxf一起形成1，2-亚乙基和三亚甲基二价基团，并且Rxh为氢或(1-5C)烷基；Rxi为氰基、硝基、(1-5C)烷基磺酰基或苯基磺酰基；Rxj为氢、(1-5C)烷基或苄基；杂环基为通过由碳和选自氧、硫和氮的1～4个杂原子组成的含有5-6个环原子的单环芳香族环的环碳连接的基团(或其稳定的N-氧化物)，或为通过稠合1，3-亚丙烯基、三亚甲基、四亚甲基或苯二价基得到的单边稠合的双环杂环，该杂环基可以是未被取代的，或可以在碳上由上面芳基中定义的1个或多个取代基取代，并且在氮上可以由(1-3C)烷基取代；Q2为选自式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf和IIg基团的苯并-稠合的内酰胺基团，其中J为氧或硫；M1为CRF或N；M2为亚甲基、1，2-亚乙基、顺-1，2-亚乙烯基、羰基或硫代羰基；M3为亚甲基、羰基、硫代羰基或磺酰基；M4为羰基、硫代羰基或磺酰基；条件是在基团式IIg中的M3和M4中之一并且仅有1个为磺酰基；RA为氢或(1-3C)烷基；基团RB、RC、RD和RE各自为氢；或RB、RC、RD和RE中1个或多个为独立地选自以下的取代基卤素、三氟甲基、羟基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷硫基、(1-3C)烷基亚磺酰基和(1-3C)烷基磺酰基，并且其余的RB、RC、RD和RE各自为氢；或者RB、RC、RD和RE中二个相邻的基团形成亚甲二氧基取代基，其余的RB、RC、RD和RE为氢；RF为氢、羟基、(1-3C)烷氧基或(1-3C)烷基；Q3为氢或(1-3C)烷基；Q4为可以带有1个或2个独立地选自以下取代基的苯基卤素、三氟甲基、羟基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基、亚甲二氧基、(1-3C)烷氧基羰基和(1-3C)烷硫基；或Q4为均可以带有卤素取代基的噻吩基、咪唑基、苯并[b]噻吩基或萘基；或Q4为联苯基；或Q4为在1位可以带有苄基取代基的碳连接的吲哚基；或(除了当Zd为羰基时)以D表示的哌啶子基氮(或当Za为氮时，Q1的二个碱性哌嗪基氮中任一个)的N-氧化物；或它们的药学上适用的盐；或(除了当Zd为羰基时)它们的季铵盐，其中以D表示的哌啶子基氮(或当Za为氮时，Q1的二个碱性哌嗪基氮中任一个)是四配价的铵氮，其中在在氮上的第4个基团R1为(1-4C)烷基或苄基，并且缔合的抗衡离子A为药学上适用的阴离子。
本发明提供了式III化合物或其药学上适用的盐，其中Q1a为以上式I化合物定义的式Q1基团，这里Z代表氮，Q2a为以上式I化合物定义的式IIa或IIb基团。
本发明还提供了式I化合物，其中Q4为可以带有1或2个独立地选自以下取代基的苯基卤素、三氟甲基、羟基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基和亚甲二氧基；或Q4为均可以带有卤素取代基的噻吩基、咪唑基、苯并[b]噻吩基或萘基；或Q4为联苯基；或Q4为在1位可以带有苄基取代基的碳连接的吲哚基；或(除了当Zd为羰基时)以D表示的哌啶子基氮(或当Za为氮时，Q1的二个基本的哌嗪基氮中任一个)的N-氧化物；或它们的药学上适用的盐；或(除了当Zd为羰基时)它们的季铵盐，其中以D表示的哌啶子基氮(或当Za为氮时，Q1的二个碱性哌嗪基氮中任一个)为四配价的铵氮，其中在氮上的第4个基团R1为(1-4C)烷基或苄基，并且缔合的抗衡离子A为药学上适用的阴离子。
应当明白，式I(或式III)化合物含有1个或多个不对称取代的碳原子，因此它们可以旋光的、外消旋的和/或非对映的形式进行分离。化合物具有结构互变作用。化合物还具有同质多晶现象。应当知道，本发明包括任一外消旋的、旋光的、非对映的、互变异构的、同质多晶的或立体异构的形式，或它们的混合物，这些形式具有NK2拮抗剂作用，在本技术领域人们熟知如何制备旋光形式(例如通过外消旋形式的拆分或由具有旋光性的起始原料进行合成)，以及如何用下面所述的标准的试验测定其NK2拮抗剂作用。优选应用具有光学纯形式的式I(或III)化合物，它们的特征是含有例如至少95％、98％或99％对映体过量的具体形式。例如优选应用式I(或III)化合物，或其具体的非对映体，其特征是含有至少95％、98％或99％(R)或(S)-构型的对映体过量的形式，不对称中心在式中以★表示。
在本说明书中Raa、Rab、RA、RB、R1、R2等代表一般的基团，并且没有其他的意思。应该明白，一般的术语“(1-6C)烷基”包括直链和支链的烷基，但是提到各个烷基如“丙基”，仅包括直链(正)基团，支链的异构体如“异丙基”会专门地提及。类似的惯例也用于其他一般的基团如烷氧基、链烷酰基等。卤素是指氟、氯、溴或碘。芳基(除非如果更具体地定义)代表苯基或有约9～10个环原子并且其中至少1个环为芳香族的单边稠合的双环碳环。杂芳基(除非如果更具体地定义)包括通过由碳和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子组成的含有5个环原子或由碳和1或2个氮组成的含有6个环原子的单环芳香族环的环碳连接的基团，以及约8-10个原子的由其衍生的单边稠合的双环杂环的基团，尤其是苯并衍生物或通过稠合1，3-亚丙烯基、三亚甲基或四亚甲基二价基团得到的基团，以及它们稳定的N-氧化物。芳酰基是芳基羰基；杂芳酰基是杂芳基羰基。
与提供生理上适用的阴离子的酸反应得到药学上适用的盐。
下面列出特别有价值的基团或部分(例如，特别有价值的(1-3C)烷基提供了(1-3C)烷氧基或(1-3C)烷基亚磺酰基的特别有价值的烷基部分，上面详细叙述了式I或式III化合物的取代基和范围，但是它们不排除其他定义的重要性或在基团和取代基的已定义范围内的其他涵义。
特别重要的芳基是未被取代的苯基，或带有氯、甲基、甲氧基、羟基或甲基亚磺酰基取代基的苯基。特别重要的杂环基是呋喃基、噻吩基、2-咪唑基、1，3，4-噁二唑-2-基、吡啶基或嘧啶基，它们可以是未被取代的，或可以带有氯、甲基、甲氧基、羟基、甲基亚磺酰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代基。尤其重要的芳基是苯基。尤其重要的杂芳基是呋喃基、吡啶基或嘧啶基。尤其重要的卤素是氯或溴。尤其重要的(1-3C)烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基；尤其重要的(1-4C)烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；尤其重要的(1-5C)烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或异戊基；尤其重要的(1-6C)烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基或异己基；尤其重要的(1-8C)烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、异戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1-丙基丁基或辛基。尤其重要的(3-6C)环烷基为环丙基、环戊基或环己基；对于(3-7C)环烷基，有环丙基、环戊基、环己基或环庚基；对于(3-8C)环烷基，有环丙基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。尤其重要的(3-6C)链烯基为烯丙基、2-丁烯基或3-甲基-2-丁烯基。尤其重要的(1-4C)链烷酰基为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基；对于(1-5C)链烷酰基，有甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基或新戊酰基。
更尤其重要的芳基是未被取代的苯基，或带有甲氧基、羟基或甲基亚磺酰基取代基的苯基。更尤其重要的杂环基是未被取代的或带有甲氧基、羟基或甲基亚磺酰基取代基的吡啶基或嘧啶基。更尤其重要的杂芳基是吡啶。更尤其重要的卤素是氯。更尤其重要的(1-3C)烷基是甲基；对于(1-4C)烷基，有甲基或乙基；对于(1-5C)烷基，有甲基、乙基、丙基或异丙基；对于(1-6C)烷基，有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；对于(1-8C)烷基，有甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基或1-丙基丁基。更尤其重要的(3-6C)环烷基为环丙基或环戊基；对于(3-7C)环烷基，有环丙基或环戊基；对于(3-8C)环烷基，有环丙基、环戊基、环己基或环庚基。更尤其重要的(3-6C)链烯基为烯丙基。更尤其重要的(1-4C)链烷酰基为甲酰基或乙酰基；对于(1-5C)链烷酰基，有甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或异丁酰基。
具体的一组本发明化合物是，其中Je、Jf、Jg、Jj、Jja、Jk和Jka为氧，Jh为氧代；M1为CH或N；M2为亚甲基或羰基；M3为亚甲基、羰基或磺酰基；M4为羰基或磺酰基；RA为氢、甲基或乙基；RB、RC、RD和RE各自为氢，或RB、RC、RD和RE中之一为甲氧基、氢、甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基，RB、RC、RD和RE中其余的为氢；Q3为氢，Q4为带有1个或2个选自卤素、三氟甲基或亚甲二氧基取代基的苯基。
尤其重要的Q1是4-苄基哌啶子基、4-(3-甲氧基苯基)哌啶子基、4-(2-甲基亚磺酰苯基)哌啶子基、4-(2-吡啶基)哌啶子基、4-(3-吡啶基)哌啶子基、4-(2-甲基亚磺酰基吡啶-3-基)哌啶子基、4-羟基-4-苯基哌啶子基、4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基、4-(N-苯基乙酰氨基)哌啶子基、4-(2-羟乙基)哌啶子基、4-(1-羟基-1-丙基丁基)哌啶子基、4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶子基、4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基、4-(2-硫代哌啶子基)哌啶子基、4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基、4-乙氧基羰基-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基、4-甲氧基羰基-4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基、4-(1-氧代异吲哚-2-基)哌啶子基、4-(2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)哌啶子基或4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)哌啶子基。
更尤其重要的Q1是4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基。
尤其重要的Q2是式IIa、IIb、IIc或IIg基团，更尤其重要的是其中J为氧，M4为羰基。更尤其重要的Q2是式IIa或IIb基团，更尤其重要的是其中J为氧，M1为CH或N，RA为甲基。
尤其重要的Q3为氢。
尤其重要的Q4是例如3，4-二氯苯基或3，4-亚甲二氧基苯基。
尤其重要的R1是甲基或苄基，对于A，有例如氯化物、溴化物或甲磺酸酯。
具体的一组式III化合物或其药学上适用的盐是，其中Q1a为式If、Ih或Ig基团，并且其中J为氧，M1为CH或N，其中各基团和各取代基可以为以上定义的任一重要的、尤其重要和更尤其重要的基团和取代基。
更具体的一组式I或式III化合物或其药学上适用的盐是其中Q1(或Q1a)选自以上所列出的更重要的Q1；Q2为式IIa，其中J为氧；M1为CH；RA为(1-3C)烷基；RB、RC、RD和RE各自为氢，或RC为甲氧基，RB、RC和RD为氢；Q3为氢；Q4为3，4-二氯苯基。
在各组化合物中，优选式I和式III化合物中以★表示的不对称中心为(S)-构型，以及相邻的碳(2，3-二氢异吲哚-1-酮部分的3-位碳)为(R)-构型的。
一般来讲，对于式I或式III化合物由于命名的顺序规则，虽然作为(R)或(S)的不对称中心的名称可以随具体的分子改变，但是优选相应于以上确定的立体化学。
具体的式I化合物(或式III化合物)在下面的实施例中叙述。
式I(或式III)化合物的药学上适用的盐包括与提供生理上适用的阴离子的强无机酸或有机酸(例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸或对甲苯磺酸)生成的盐。
可以应用包括化学技术领域中已知的制备结构上类似的杂环化合物的方式制备式I(或式III)化合物。提供制备以上定义的式I(或式III)化合物及中间体的方法作为本发明的又一内容，并叙述如下，其中一般基团的意义同上，除非另有说明。
(a)对于其中Z代表氮的式I化合物(或式III化合物)，通过还原性烷基化，使式IIIa的哌啶(其中Q1a为以上定义的式I化合物的式Q1基团，其中Z代表氮)与式IV(或式IVa)的醛进行烷基化。该烷基化作用最好按一般的还原性烷基化进行，例如按实施例1所述，在原处进行酸催化形成亚胺盐，接着用氰基硼氢化钠于醇溶剂中进行还原。
(b)用式V(或式Va)的烷基化剂将式IIIa的哌啶烷基化，其中Y为离去基团。通常Y为例如碘化物、溴化物、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等。反应可以在一般的条件下进行，例如在合适的溶剂中于-20～100℃，优选0～50℃进行。
(c)对于以△表示的式I(或式III)化合物的哌啶子基氮的N-氧化物，用一般的方法，例如于甲醇中用过氧化氢，或于惰性溶液(如二氯甲烷)中用过乙酸、3-氯过苯甲酸，或于丙酮中用二氧环丙烷使以△表示的式I化合物的哌啶子基氮进行氧化。
(d)对于以△表示的式I(或式III)化合物的哌啶子基氮的季铵盐，用式R1Y的烷基化剂将以△表示的式I(或式III)化合物的哌啶子基氮烷基化，或者用式V的烷基化剂将式IIIb的哌啶烷基化，其中Y为离去基团，接着如果需要，用一般的方法，将抗衡离子Y换成不同的抗衡离子A。常用的Y包括以上所述的。交换抗衡离子通常可以应用“A”型阳离子交换树脂进行。
(e)对于其中Q1为式Id的式I化合物，用一般的方法使相应的起始原料式VI的双键还原。
(f)对于其中Q1为式Id的式I化合物，按一般方法，用式Rda-(Xd)p-Zd基团取代式VIa化合物的氮。
(g)对于带有亚磺酰基的式I(或式III)化合物，按一般的方法，将带有硫化物基团的相应的式I(或式III)化合物的硫进行氧化。
(h)对于带有磺酰基的式I(或式III)化合物，按一般方法，将相应式I(或式III)化合物的硫化物或亚磺酰基进行氧化。
(i)对于带有芳香族羟基的式I(或式III)化合物，按一般方法使相应的带有芳香族烷氧基的式I(或式III)化合物的醚进行裂解。
在应用全部或部分上述方法时，人们希望任意地应用保护基，然后，当最终化合物形成时再脱去保护基。
对于上述任一方法，如果需要式I化合物的药学上适用的盐，那么可以使式I化合物与提供生理上适用的抗衡离子的酸进行反应制得，或通过任一其他常用的方法制得。
应当明白，本发明化合物中某些任选的取代基可以在上述方法之前或紧随上述方法之后用一般的芳香族取代反应引入，或通过一般的官能团变换得到，这些均包括在本发明方法中。所述反应和变换包括例如引入硝基或卤素以及还原硝基。该方法所需试剂和反应条件在化学技术领域中是熟知的。
如果原料市场上买不到，那么上述方法所需的起始原料可以用选自杂环化学的一般方法进行制备，用类似于合成已知的结构上类似化合物的方法(尤其是在上面引用的EPA公布号及其对应专利中所述方法)，以及用类似于上述方法或实施例中所述方法进行制备。起始原料和它们的制备方法是本发明另一方面的内容。
反应路线I和II列出了制备起始原料式IV和V(或相应的式(IVa和Va化合物)一般的合成路线。因此，将其中R2为羟基的芳基乙酸(式X)、其中R2为例如甲氧基或乙氧基的式X相应的酯、或式X的酰胺(例如其中R2为(R)-或(S)-4-苄基-2-氧代-吡咯烷-1-基的手性酰胺)用式R3CH2Y的化合物进行烷基化，得到取代的羧酸衍生物(式XI)(或其中Q3为氢的取代的衍生物式XII)，其中R3为受保护的或潜在的羟甲基或甲酰基，例如四氢-吡喃-2-基氧甲基、乙烯基或二甲氧基甲基(或其他的醛缩醇)，Y为离去基团，如上所述。对于其中Q3不是氢的式XII化合物，可以将式XI的羧酸衍生物用式Q3Y的烷基化剂进一步烷基化。另外，可以首先将式X化合物用式Q3Y的烷基化剂进行烷基化，得到取代的衍生物式XIII，接着用式R3CH2Y化合物烷基化，得到取代的酯衍生物(式XII)。应用常用的方法，例如拆分其中R2为羟基的式XII羧酸，或按上述一方法使手性胺的酰胺进行烷基化，可以方便和优选地制得以★表示的不对称中心的光学纯形式的式XII中间体化合物。
然后将式XII化合物的-COR2基团转变成苯并稠合的内酰胺基团Q2。对于其中Q2为碳连接的基团，可以方便地将式XII的碳基碳变成与结构式中以★表示的碳相连的Q2的碳。例如，对于其中J为氧，M1为CH的IIa或IIb的环系统，可以将式XII的酯或XII相应的N-甲氧基-N-甲基酰胺与二金属苯甲酰胺或邻甲苯甲酰胺(如实施例1-7中所述的锂衍生物或相应的二氯铈或二氯镧衍生物)进行缩合，然后再进一步处理，结果生成环Q2。为了得到单一的对映体，在实施例2.C所述的还原反应中最好应用碘化锌或氰基硼氢化钠。(人们认识到，在实施例2.b中开始形成的酮能够可逆地环合，得到异构的3-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮。)对于其中Q2是氮连接的基团，可以将式XII的羧酸衍生物转变成相应的胺(式XVI)，然后将该胺的氮加到基团Q2中。(式XVI的胺还可以通过式Q4CH2NO2的硝基化合物的烷基化，接着还原硝基而制得。)另外，尤其当Q3为氢时，其中Y为以上所述离去基团的式XVII化合物可用于使式Q2-H化合物脱保护而得到的阴离子(或用不同方法得到的阴离子)烷基化，结果直接得到式XIV化合物。
式XIV中间体可以按下法转变成起始原料式IV(或式IVa)醛例如将其中R3为乙烯基的化合物进行氧化裂解，或者如果R3为二甲氧基甲基，那么将该醛缩醇进行水解，使基团R3转变成甲酰基。另外，对于其中R3为受保护的羟甲基的式XIV化合物，使该醇进行脱保护，得到式XV醇。使式XV醇进行氧化，得到式IV(或式IVa)醛，或通过应用一般的方法使羟基转变成离去基团Y，结果得到起始原料式V(或式Va)。可以将式XV醇氧化为式IV(或式IVa)醛，例如用草酰氯、二甲亚砜和三乙胺，按实施例1.f，或者用Dess-Martin的periodinane(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并碘氧杂环戊烯-3(1H)-酮)。
为了制备起始原料式IIIa的哌啶，通常用一般的方法将方便的起始原料1-受保护的4-哌啶酮或1-受保护的4-氨基哌啶制作成所需取代的哌啶，接着将哌啶子基氮脱去保护。如果需要含有硫代羰基的式IIIa化合物，那么可以从含有羰基氧的相应的1-受保护的哌啶中间体，通过与五硫化二磷或与Lawesson氏试剂(2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂丁环-2，4-二硫化物)反应，接着使哌啶子基氮脱去保护而得到。
起始原料式IIIb哌啶可以按下述方法制得将式IIIa哌啶通过还原性烷基化，以便引入取代基R1，或者起始原料式IIIb哌啶可以按制备式IIIa哌啶类似的方法制得。
式VI起始原料可以从相应的式VIb酮通过一般的方法制得，例如通过与其中Rdx和RdY一起形成基团三苯正膦亚基的式VIc化合物缩合，或者与其中Rdx为基团二甲基磷酰基，RdY为氢的式VIc化合物通过脱保护而得到的阴离子缩合。式VIc化合物可以从式V化合物应用一般的方法制得。起始原料式VIa可以类似地由1-受保护的4-吡啶酮制备，接着进行还原和脱保护。
熟悉本技术领域的专业人员明白，为了制备所述起始原料，许多步骤都是有用的，并且如果合成方法和存在的基团合适的话，那么可以改变制备本发明起始原料和产物的顺序。
通过一般的试验和临床的研究，包括以上引用的EPA公布号如EPA 428434或EPA 474561(或US 5,236,921)中所公开的研究以及以下的叙述，可以证明本发明化合物或其药学上适用的盐(以下总起来称为“本发明化合物”)的用途。
神经激肽A(NKA)受体结合试验(测定A)本发明的一种化合物拮抗NKA对NK2受体结合的能力，可用一种测定法来证明，该方法使用在小白鼠红白血病(MEL)细胞中表达的人NK2受体，正如在下述文献中所述Aharony，D.，Little，J.，Thomas，C.，Powell，S.，Berry，D.and Graham，A.，Hampster神经激肽A受体cDNA的分离及其药理学特性，Molecular Pharmacology，1994，45，9-19。在这种测定方法的初步应用中，对标准化合物L-659，877测定的IC50，对于结合于MEL的3H-NKA，被发现是30nM。
一个化合物与NK2受体结合的选择性，可以用标准的测定方法，通过测定它与其他受体的结合来显示，例如，一种方法是将一个氚标记的SP衍生物用于一种对NK1受体有选择性的组织标本中，或者另一种方法是将一个氚标记的NKB衍生物用于一种对NK3受体有选择性的组织标本中。
豚鼠测定法(测定B)本发明的化合物拮抗一种激动剂，NKA或[β-ala8]-NKA(4-10)对肺组织作用的能力，可以用豚鼠的气管以一种功能测定法来证明，其实施方法如下。在下面整个述叙中，被选择的激动剂称为AG。
用猛击头后部的方法活杀雄性豚鼠。分离出气管，修整去除过剩的组织，然后分成二段。分别将每段气管用二个不锈钢夹子使其悬挂成环形，置于具有热水外套的组织浴中(37.5℃)，组织浴是含有下列成分的生理盐溶液(mM)NaCl，119；KCl，4.6；CaCl2，1.8；MgCl2，0.5；NaH2PO4，1；NaHCO3，25；葡萄糖，11；thiorphan，0.001；以及抗炎吲哚酸，0.005，用95％的氧气和5％的CO2持续通气。施加于每段组织上的起始张力是1克，在加入其他药物之前整个0.5到1.5小时的平衡期间内都保持这个张力。收缩反应借助Grass多道生理记录仪，经过Grass FT-03张力转换器来测量。
用一个单一浓度的AG(10mM)对组织片段反复给药，每次间隔30分钟，并用生理盐溶液洗组织片，使其张力恢复到基线水平。二次给药之后，组织片对AG的收缩反应的大小达到一个恒定水平，然后，在第三次或在其后暴露于此激动剂之前15分钟，把待测化合物加入组织浴，分别测定每个化合物对AG反应的抑制作用。将加入待测化合物后组织片对AG的收缩反应与第二次加入AG(未加入待测化合物)所得到的收缩反应相比较。当一个化合物引起统计学显著(P＜0.05)的收缩降低时，测定其百分抑制作用，可将第二次加入AG后的收缩反应作为100％来计算。
被选用的待测化合物的效力，可通过对其每个测定浓度计算表观离解常数(KB)来评估，标准计算公式是KB＝[拮抗剂浓度]/(剂量比-1)在此，剂量比＝antilog[(AG-log未加待测化合物的摩尔EC50)-(AG-log加待测化合物摩尔EC50)]。KB值可转换成负对数，以-log摩尔KB表示(即pKB)。为了进行这种评估，还可以用成对的气管环，在未加入和加入待测化合物的情况下，以30分钟的温育时间，制作对AG的完整的浓度-反应曲线。AG的效力，由每条曲线中在其本身最大反应水平的50％来测定。EC50值可转换成负对数，以-log摩尔EC50表示。组织片对AG的最大收缩反应的测定，是通过将其对AG的最大收缩反应，以由氨甲酰胆碱(30μM)引起的收缩反应的百分数来表示，氨甲酰胆碱是在起始平衡期之后加入的。当一个待测化合物引起了组织片对AG最大反应统计学显著(P＜0.05)降低时，其百分抑制作用可计算为相对于氨甲酰胆碱引起收缩的百分数，在此，将氨甲酰胆碱引起的，未加待测化合物处理的成对组织片的收缩作为100％。
豚鼠受迫腹式呼吸(呼吸困难)测定法(测量C)本发明的一种化合物作为NKA与NK2受体结合拮抗剂的活性，也可以用实验动物通过体内试验来测定，例如可设计一个常规的豚鼠气溶胶试验，按Snyder等叙述的用于评价白三烯拮抗剂的试验方法(Snyder，D.W.，Liberati，N.J.and McCarthy，M.M.，用于评价多肽白三烯拮抗剂的清醒的豚鼠气溶胶模型，J.pharmacol.Meth.(1988)19，219)。按Snyder等以前述叙的方法，用透明塑料盒，确保仅豚鼠头部暴露于支气管收缩激动剂气溶胶，每次试验，激动剂是以气溶胶喷雾的方法对6只清醒豚鼠同时给药。速激肽NK2选择性激动剂，[β-ala8]-NKA(4-10)，3×10-5M，在Devilbiss25型超音喷雾器中气雾化，借助于载气流，以2升/分钟的速度进入塑料盒中。
用275-400克的豚鼠，实验前禁食大约16小时。为了评价化合物对[β-ala8]-NKA(4-10)或其赋形剂(10％聚乙二醇400，溶于生理盐水)的阻断作用，在用此激动剂喷雾前的不同时间，将待测化合物经口服或静脉注射给药。所有实验动物分别用下列药物作予处理阿托平(10mg/kg，腹膜内给药，45分钟前作予处理)，抗炎吲哚酸(10mg/kg，腹膜内给药，30分钟前作予处理)，萘心安(5mg/kg，腹膜内给药，30分钟前作予处理)，以及thiorphan(1mg/ml，喷雾处理5分钟，15分钟前作予处理)。
用激动剂喷雾给药先引起呼吸频率初始增加，随后降低，伴有腹部肌肉少量参与的早期征候。当喷雾给药继续进行，呼吸频率进一步降低，呼吸更困难，伴有腹肌较多参与。明显可识别的终点是豚鼠的呼吸式样变得持续缓慢，深沉从容，显示出腹肌明显参与呼吸动作。用秒表对每只实验动物测定其从开始接受激动剂喷雾，到出现上述终点的时间(秒)。到达终点后，实验动物普遍显得衰弱，并且不能从这种激动剂诱发的呼吸疲劳中恢复过来。拮抗剂可使到达终点的时间延长。实验动物接受激动剂喷雾给药的最长时间是780秒。
用Student′s t-测验，对不成对的实验观察结果作统计学测定，对动物治疗组和平行的赋形剂处理对照组间的差别进行比较。
为验证本发明的一种化合物疗效的临床研究，可用标准的方法进行。例如，此化合物预防和治疗哮喘或类哮喘病人的能力，可用吸入冷空气或过敏原刺激的方法来验证，并且用标准的肺功能测定法进行评估，例如测定FEV1(1秒钟内的受迫呼气量)和FVC(受迫肺活量)，再用标准的统计学分析法进行分析。
应当理解到，在测定A或测定B中显示的化合物的活性并不局限于哮喘，而是测定结果提供了对NKA一般拮抗作用的证据。总的说来，本发明中的几个被测定化合物，在测定A中，Ki＝1μM或更小，证明统计学上具有显著的活性。例如，在实施例4中述叙的化合物是一个典型例子，发现其Ki＝3.5nM。在测定B中，本发明的一种化合物的PKB，被典型地测定为5或更大。例如实施例4中描述的化合物，测定其PKB＝7.7。应该注意的是，在测定A中以Ki测定的化合物活性与在其他测定中的值，如测定B中的PKB之间并不总是有直接的关系。
如上所述，式I的一个化合物，或其药学上适用的盐，具有NKA拮抗剂的特性。据此，它应该拮抗至少1种NKA作用，已知NKA的作用包括支气管收缩，增加微血管通透性，血管舒张和肥大细胞激活作用。因此，本发明的一个特点是，式I的一个化合物或其药学上适用的盐，可用于因患某种疾病而需要治疗的人或其他哺乳动物，这种疾病涉及到NKA的作用，并需要通过拮抗它的作用来治疗，例如用于治疗哮喘或与之相关的疾病。此外，本发明的另一个特点是，通过将式I的一种化合物或其一种盐用作一种药理学标准，还可以用于开发和标准化新的疾病模型或测定方法，后者又可以用于开发治疗涉及NAK的疾病的新治疗药物，或者开发用于这些疾病诊断的测定方法。
当用于治疗所述疾病时，本发明化合物通常以合适的药用组合物的形式给予，该药用组合物含有以上定义的式I化合物或其药学上适用的盐以及药学上适用的稀释剂或载体，并且使该组合物适用于所选择的特定的给药途径。提供所述组合物作为本发明另一方面的内容。应用一般的方法和赋形剂及粘合剂可以制得本发明组合物，并且它可以是许多剂型中的一种。所述剂型包括例如用于口服的片剂、胶囊剂、溶液剂或混悬液剂；用于直肠给药的栓剂；用于静脉给药或肌内输注或注射的无菌的溶液剂或混悬液剂；用于吸入给药的气溶胶剂或喷雾溶液剂或混悬液剂；与药学上适用的固体稀释剂(如乳糖)一起配制成的用于鼻吸入剂的粉剂。
对于口服给药，可以方便地应用含有最多到250mg(以及通常含5～100mg)式I化合物的片剂或胶囊剂。对于吸入给药，给人应用的式I化合物每天的剂量范围为例如5～100mg，以单次剂量给药，或将每天剂量分成2～4次给药。同样，对于静脉或肌内注射或输注，可以方便地应用含有最多到10％ w/w(以及通常为0.05～5％ w/w)式I化合物的无菌溶液剂或混悬液剂。
施用的式I化合物的剂量当然可以根据给药途径、需治疗患者的疾病严重程度以及患者的体重和年龄等本技术领域熟知的原则进行改变。但是，一般来讲，给予温血动物(如人)施用的式I化合物的剂量范围是例如0.01～25mg/kg(以及通常为0.1～5mg/kg)。人们懂得，通常可以应用相当剂量的式I化合物的药学上适用的盐。
本发明以下述非限制性实施例进行详细地叙述，其中除非另有说明，否则(i)温度为摄氏度(℃)；在室温或环境温度下操作是指温度为18～25℃；(ii)有机溶剂经无水硫酸镁干燥；有机溶剂的蒸发用旋转蒸发器于减压(600～4000帕斯卡；4.5～30mmHg)和浴温(最高到60℃)直进行；(iii)层析是指在硅胶上进行快速层析；反相层析是指在涂有十八烷基甲硅烷(ODS)的颗粒直径为32～74μ的称为“PREP-40-ODS”的载体(Art731740-100，由Bodman Chemicals，Aston，PA，USA得到)上进行；薄层层析(TLC)是在硅胶板上进行；(iv)一般来讲，反应过程以TLC监控，反应时间已给出；(v)熔点未经校正，(dec)是指分解；给出的熔点是按所述方法制备得到的物质的熔点；同质多晶现象可以在一些制备中在分离具有不同熔点的物质中产生；(vi)最终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)谱；(vii)产率已给出，但该产率未必是经刻苦的进行方法研究所得到的产率；如果需要更多的物质，那么制备可以重复；(viii)给出的NMR数据为具有特征的主要质子的δ值，相对于作为内标的四甲基甲硅烷(TMS)的峰位置以ppm表示，测定在300MHz核磁共振仪上进行，以全氘化的二甲亚砜(DMSO-d6)为溶剂；信号形状应用缩写表示；对于AB谱，报告直接观察到的位移；偶合常数(J)以Hz表示；如果测定芳香族质子，那么以Ar表示；(ix)化学符号具有它们常用的意义；应用国际单位制和符号；(x)减低的压力以绝对压力表示，单位为帕斯卡(Pa)；升高的压力为测量表压力，以巴表示；(xi)溶剂比例为体积∶体积(v/v)；(xii)质谱是以70电子伏的电子能量进行轰击，用直接暴露的探针以电子撞击(EI)的方式进行；通过化学电离(CI)或快速原子轰击(FAB)产生电离；给出m/z值；一般来讲仅报告表示母体化合物质量的离子。实施例13-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.112g)的甲醇(5ml)溶液用4-羟基-4-苯基哌啶(0.057g)处理，加入乙酸调节pH至6。用氰基硼氢化钠(0.030g)处理后，反应混合物于室温搅拌16小时，用饱和碳酸氢钠溶液稀释，并用二氯甲烷萃取。有机层经干燥和蒸发得到3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.104g)，为泡沫状物。该物质按以下方法转变成盐酸盐。将上述产物溶于无水二氯甲烷(2ml)中并用氯化氢的乙醚溶液(2ml)处理。得到的溶液用无水乙醚稀释，搅拌2小时，收集生成的沉淀，得到标题化合物(0.075g)；mp 160℃(dec)；MSm/z＝509(M+1)；NMR1.79(宽峰，2)，3.32(s，3)，3.75(宽峰，1)，4.88(m，1)，5.44(s，1)，6.80-7.95(m，12).元素分析C29H30Cl2N2O2·HCl·0.5H2O计算值C，62.76；H，5.81；N，5.13；实测值C，62.79；H，5.89；N，4.89.
按以下方法合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛a.3，4-二氯苯基乙酸乙酯3，4-二氯苯基乙酸(39g)的乙醇(300ml)溶液用浓硫酸(15ml)处理并回流16小时。将反应混合物冷却至室温，用水和乙醚稀释。有机层经洗涤(水和饱和碳酸氢钠溶液)、干燥和蒸发得到酯(44.27g)；MSm/z＝233(M+1)；NMR1.2(t，3，J＝4)，3.76(s，2)，4.09(q，2，J＝4)，7.28(dd，1，J＝5，1)7.57(m，2).b.2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧)丁酸乙酯3，4-二氯苯基乙酸乙酯(23.3g)的四氢呋喃(50ml)溶液用氢化钠(4.0g 60％油分散液)处理，混悬液于室温搅拌1.5小时。反应混合物冷至0℃，用1-溴-2-(四氢吡喃-2-基氧)乙烷(20.9g)的四氢呋喃(50ml)溶液处理。于室温搅拌16h，反应混合物用饱和氯化铵溶液、乙醚、氯化钠溶液和碳酸氢钠溶液处理。分离有机层，水层用乙醚萃取。合并的有机萃取液用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥和蒸发，得到油状物。层析，用二氯甲烷洗脱，得到醚(5.87g)；MSm/z＝277(M-84)；NMR1.14(t，3，J＝7)，1.94(m，1)，2.27(m，1)，3.62(m，2)，3.80(m，1)，4.08(m，2)，4.48(m，1)，7.31(m，1)，7.59(m，2).c.2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧)-丁酰]-N-甲基苯甲酰胺。
将N-甲基苯甲酰胺(0.406g)的四氢呋喃(10ml)溶液冷至0℃并用正丁基锂(2.4ml 2.5M溶液)处理，得到的黄色溶液于0℃搅拌30分钟。该期间结束后，于-78℃将上述黄色溶液在氮气下经套管转移到2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃)-2-基氧)丁酸乙酯(1.08g)的四氢呋喃(10ml)溶液中。得到的反应混合物缓慢地温至室温。30分钟后，反应混合物用饱和氯化铵溶液处理，用乙醚萃取。有机层经干燥和蒸发得到油状物。层析，用己烷和异丙醇(20∶1，9∶1)洗脱，得到酰胺(0.12g)；MSm/z＝366(M-84)；NMR3.00(s，3)，3.345(s，3)，4.4(m，1)，6.65(s，1)，7.12(m，2)，7.33(m，1)，7.34-7.55(m，4).d.(1R*，3′R*)-3′-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-螺-2′-(四氢呋喃)-3-酮2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-四氢吡喃-2-基氧)丁酰]-N-甲基苯甲酰胺(0.913g)的甲醇(50ml)溶液用强酸性离子交换树脂(0.25g)处理，所得的混悬液加热至60℃并保持16小时。反应混合物冷至室温，经硅藻土过滤并蒸发。层析，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱得到二个产物。经NMR用质子-质子偶合试验研究快速移动的成分(0.199g)和较慢移动的成分(0.215g)，并确定结构。较慢移动的异构体为(1R*，3′R*)-3′-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-螺-2′-(四氢呋喃)-3-酮，不需要进一步特性鉴定即可用于下一步。e.3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-羟基丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(1R*，3′R*)-3′-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-螺-2′-(四氢呋喃)-3-酮(0.619g)的甲醇(50ml)溶液用10％钯炭(0.1g)处理，并在大气压下氢化3小时。反应混合物经硅藻土过滤并蒸发。层析，用乙酸乙酯洗脱，得到所述醇(0.192g)；MSm/z＝350(M+1)；NMR(CDCl3)2.23(m，2)，3.31(s，3)，3.5(m，1)，3.63(m，2)，4.65(d，1，J＝4)，6.50-7.79(m，7).f.3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛将草酰氯(0.095g)的二氯甲烷(10ml)溶液冷至-78℃，并用二甲亚砜(0.117g)处理。反应混合物于-78℃搅拌2分钟后，加入3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-羟基丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.175g)的二氯甲烷(2ml)溶液；继续搅拌30分钟。加入二异丙基乙基胺(0.388g)，并将反应混合物温至室温。于室温搅拌2小时，反应混合物用水稀释，并用二氯甲烷萃取。有机层通过活性硅酸镁(Florisil)并蒸发，得到所述醛，为油状物(0.112g)；MSm/z＝348(M+1)。
按以下方法制备中间体1-溴-2-(四氢吡喃-2-基氧)乙烷g.新鲜蒸馏的2-溴乙醇(94.04g)在己烷(200ml)中的混合物于冰上冷却，并用二氢吡喃(75.85g)缓慢地处理。加完二氢吡喃后，反应混合物温至室温同时搅拌30分钟，然后再搅拌另外的1小时。在大气压下将反应混合物蒸除己烷而浓缩，残余的液体在减压下蒸馏得到液体(122g)；bp 55-85℃/13.3 Pa.；MSm/z＝209(M+1)；NMR(CDCl3)1.65(m，6)，3.5(m，4)，3.72-4.66，(m，4)，4.68(t，1，J＝8).实施例2(3R*)-3-[(1R*)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例1所述的类似方法，将(3R*)-3-(3，4-二氯苯基)-3-((1R*)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.265g)与4-羟基-4-苯基哌啶(0.135g)偶合。经水处理后，产物经层析纯化。用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脱，得到游离胺(0.186g)，按实施例1所述将游离胺转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.16g)；MSm/z＝509(M+1)；NMR1.78(宽峰，2)，2.09(宽峰，2)，3.25(s，3)，3.77(宽峰，1)，4.90(m，1)，5.43(s，1)，7.14-7.57(m，12). 元素分析C29H30Cl2N2O2·HCl H2O计算值C，61.76；H，5.89；N，4.96；实测值C，62.18；H，5.71；N，4.91.
按以下方法合成中间体(3R*)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[(1R*)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]丙醛a.2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸乙酯于0℃向氢化钠(4.0g 60％油分散液)的四氢呋喃(25ml)混悬液中加入3，4-二氯苯基乙酸乙酯(23.3g)的溶液，混悬液于室温搅拌2小时。反应混合物冷却至-15℃并用烯丙基溴(12.1g)处理。在室温下搅拌16小时，反应混合物用饱和的氯化铵溶液处理，并用乙醚稀释。水层用乙醚萃取，合并的有机层用盐水洗涤。有机层经干燥和蒸发得到链烯烃(20.2g)；MSm/z＝273(M+1)；NMR(CDCl3)1.19(t，3，J＝7)，2.7(m，2)，3.57(m，1)，4.11(m，2)，5.0(m，2)，5.7(m，1)，7.15-7.42(m，2).b.2-[2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酰]-N-甲基苯甲酰胺N-甲基苯甲酰胺(6.75g)的四氢呋喃(300ml)溶液冷却至-15℃，并用叔丁基锂(59ml 1.7M溶液)处理。生成的亮红色溶液于-15℃搅拌1小时，冷却至-78℃并用2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸乙酯(13.65g)的四氢呋喃(50ml)溶液缓慢地处理。温至室温并搅拌1小时，反应混合物用饱和的氯化铵溶液处理，用乙醚稀释，水层用乙醚萃取。有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤，干燥和蒸发。层析，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到酰胺(1.3g)；MSm/z＝362(M+1)；NMR(CDCl3)1.88(宽峰，1)，2.08(宽峰，1)，2.94(s，3)，3.39(m，1)，4.85(m，2)，5.43(m，1)，6.84-7.6(m，7).c.(3R*)-3-[(1R*)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮2-[2-(3，4-二氯苯基)-戊-4-烯酰]-N-甲基苯甲酰胺(3.91g)的三氟乙酸(100ml)溶液于室温搅拌直至它完全溶解，然后用三乙基甲硅烷(50ml)处理。该反应混合物回流16小时，然后冷却至室温。蒸发后，残余物依次用100ml甲苯和甲醇处理，低沸点物质在减压下蒸除。留下的残余物溶于乙酸乙酯中并用碳酸氢钠溶液处理。水层用乙酸乙酯萃取；合并的有机层经洗涤(碳酸氢钠溶液，1N氢氧化钠溶液，碳酸氢钠溶液，盐水)，干燥和蒸发。层析，用己烷∶异丙醇(9∶1)洗脱，得到二个化合物。快速移动的成分是取代异吲哚酮的(R*，R*)-异构体(0.33g)；MSm/z＝346(M+1)；NMR(CDCl3)2.1(m，2)，3.26(s，3)，4.63(d，1，J＝3.5)，4.95(m，2)，5.56(m，1)，6.77(m，1)，7.07(m，1)，7.32-7.46(m，4)，7.81(m，1).d.(3R*)-3-(3，4-二氯苯基)-3-((1R*)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(3R*)-3-[(1R*)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.27g)的四氢呋喃(9ml)溶液在20分钟内用四氧化锇溶液(0.3ml，0.128M水溶液)，随后用1ml高碘酸钠(0.314g于5ml水中)溶液处理。最后加入完成后，反应混合物搅拌另外的10分钟，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥和蒸馏，得到醛(0.268g)；MSm/z＝348(M+1)。该物质不需要进一步纯化即可用于上述步骤中。实施例3(3R*)-3-[(1S*)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例1所述，将醛(3R*)-3-(3，4-二氯苯基)-3-((1S*)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.304g)与4-羟基-4-苯基哌啶(0.156g)偶合。用水处理后，产物经层析纯化。用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脱，得到(3R*)-3-[(1S*)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.31g)，按实施例1所述的类似方法将其转变成盐酸盐(0.3g)；
MSm/z＝509(M+1)；NMR1.82(宽峰，2)，2.9(m，1)，3.08(s，3)，3.51(宽峰，2)，3.7(宽峰，1)，4.90(m，1)，5.47(s，1)，6.79-7.96(m，12).元素分析C29H30Cl2N2O2·HCl·0.5H2O计算值C，62.77；H，5.81；N，5.04；实测值C，62.57；H，5.58；N，4.80.
按以下方法合成中间体(3R*)-3-(3，4-二氯苯基)-3-((1S*)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛a.(3R*)-3-[(1S*)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮从层析分离液中分离出实施例2.c所述的较慢移动的异构体，得(3R*)-3-[(1S*)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.549g)；MSm/z＝346(M+1)；NMR(CDCl3)2.73(m，2)，3.11(s，3)，3.43(m，1)，4.67(d，1，J＝4)，5.1(m，2)，5.75(m，1)，6.55(dd，1，J＝2，8)，6.80(d，1，J＝2)，7.10-7.73(m，5).b.(3R*)-3-(3，4-二氯苯基)-3-((1S*)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛按实施例2.d.类似的方法，用四氧化锇(0.55ml，0.128M水溶液)和高碘酸钠(0.65g)处理(3R*)-3-[(1S*)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.5g)，得到粗产物，经层析纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到(R*，S*)-醛(0.304g)；MSm/z＝348(M+1)。实施例4(-)-(3R/3S)-3-[(1S/1R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐将外消旋的(3R*)-3-[(1S*)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)丙基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(1.2g)悬浮在二氯甲烷(200ml)中，并用1N NaOH(3ml)处理。搅拌后pH为9.0，此时加入无水硫酸钠(35g)。经过滤和蒸发得到游离碱(1.04g)。该物质用纤维素OD柱层析，用己烷∶乙醇∶乙腈(60∶40∶2)洗脱。分离出快速移动的部分，得到油状物，该油状物按实施例1所述的类似方法转变成盐酸盐，得到标题化合物，为白色固体(0.35g)，
mp 185℃(分解)[a]D＝-20°(c＝1.0， MeOH)；MSm/z＝509(M+1)；NMR1.95(d，2，J＝14)，2.71(宽峰，2)，3.0(宽峰，3)，3.13(s，3)，3.64(宽峰，1)，4.71(s，1)，6.66(d，1，J＝7)，6.83(s，1)，7.17-7.75(m，10).元素分析C29H30Cl2N2O2·HCl·0.66H2O计算值C，62.44；H，5.84；N，5.02；实测值C，62.21；H，5.72；N，4.97.实施例5(+)-(3R/3S)-3-[(1S/1R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐将层析分离液中较慢移动的部分(3R*)-3-[(1S*)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-4-苯基-哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮进行分离，得到(+)-异构体，为油状物。该物质按实施例1所述的类似方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.345g)；mp 185℃(分解)[a]D＝+22°(c＝1.0，MeOH)；MSm/z＝509(M+1)；NMR(CDCl3)1.93(d，2，J＝12)，2.69(宽峰，2)，3.10(宽峰，3)，3.63(宽峰，1)，4.69(s，1)，6.65(宽峰，1)，6.83(s，1)，7.15-7.71(m，10).元素分析C29H30Cl2N2O2·HCl·0.66H2O计算值C，62.44；H，5.84；N，5.02；实测值C，62.49；H，5.85；N，4.91.实施例63-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-4-苯基-哌啶子基)丙基]-2-甲基-2H-异喹啉-1-酮按实施例1所述的类似方法，将3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-氧丙基]-2-甲基-2H-异喹啉-1-酮(0.303g)与4-羟基-4-苯基-哌啶(0.15g)偶合。用水处理后，产物经柱层析纯化。先用乙酸乙酯洗脱，然后用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脱，得到标题化合物，为固体；mp100-102℃；MSm/z＝521(M+1)；NMR1.55(t，2，J＝12)，1.89(m，2)，2.10(m，1)，2.28(m，5)，3.35(s，3)，4.46(宽峰，1)，6.90(s，1)，7.17-7.71(m，11)，8.18(d，1，J＝8). 元素分析C30H30Cl2N2O2·0.5H2O计算值C，67.92；H，5.89；N，5.28；实测值C，68.22；H，5.86；N，5.16.
按以下方法合成中间体3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-氧丙基]-2-甲基-2H-异喹啉-1-酮a.2-[3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代-5-(四氢吡喃-2-基氧)戊基]-N-甲基苯甲酰胺于-15℃将N-甲基邻甲苯甲酰胺(1.49g)的四氢呋喃(50ml)溶液用叔丁基锂(14ml，1.7M溶液)处理。反应混合物搅拌1小时，生成的亮红色溶液冷至-78℃。向反应混合物中加入2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧)丁酸乙酯(3.61g)的四氢呋喃(10ml)溶液，生成的无色溶液在1小时内温至室温。用饱和的氯化铵溶液终止反应，然后用乙醚稀释。水层用乙醚萃取，有机层用盐水洗涤，干燥和蒸发，得到酮(5.2g)，该酮不需要进一步纯化即可在下一步应用。b.3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-羟基丙基]-2-甲基-2H-异喹啉-1-酮2-[3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代-5-(四氢吡喃-2-基氧)戊基]-N-甲基苯甲酰胺的200ml甲醇溶液用强酸性离子交换树脂(0.5g)处理并加热回流16小时。将反应混合物冷至室温，经硅藻土过滤并蒸发，得到粗产物。层析，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到醇(1.65g)；MSm/z＝361(M+1)；NMR(CDCl3)2.08(m，1)，2.37(m，1)，3.47(s，3)，3.77(m，1)，3.80(m，1)，4.39(m，1)，6.58(s，1)，7.11(dd，1，J＝2，8)，7.33-7.69(m，5)，8.41(dd，1，J＝1，8).c.3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-氧代丙基]-2-甲基-2H-异喹啉-1-酮按实施例1.f.所述的类似方法，将3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-羟基丙基]-2-甲基-2H-异喹啉-1-酮(0.36g)氧化，得到醛(0.33g)，为油状物；MSm/z＝360(M+1)。该物质不需要进一步纯化即可用于上述反应中。实施例73-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-4-苯基-哌啶子基)丙基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例1所述的方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.75g)与4-羟基-4-苯基-哌啶(0.34g)偶合。层析后，用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)作为洗脱剂，游离胺转变成盐酸盐，得到标题化合物，为白色固体(0.4g)；mp190℃(dec)；MSm/z＝495(M+1)；NMR(CDCl3)2.02(宽峰，4)，2.70(宽峰，4)，4.92(宽峰，1)，6.95-7.73(m，12).元素分析C28H28Cl2N2O2·HCl·0.5H2O计算值C，62.17；H，5.59；N，5.18；实测值C，62.01；H，5.54；N，4.98.
按以下方法制备中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-丙醛a.N-叔丁基苯甲酰胺于0℃将苯甲酰氯(14.0g)的二氯甲烷(100ml)溶液缓慢地用叔丁胺(14.6g)处理。加毕后，反应混合物在1小时内温至室温，并用二氯甲烷稀释。用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并蒸发有机层，得到酰胺，用热的乙酸乙酯(50ml)结晶，得到固体(11.7g)；MSm/z＝178(M+1)；NMR(CDCl3)1.48(s，9)，5.94(宽峰，1)，7.44(m，3)，7.73(m，2).b.2-[2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酰]-N-叔丁基苯甲酰胺于-78℃，将N-叔丁基苯甲酰胺(5.31g)的四氢呋喃溶液(200ml)用叔丁基锂(35.3ml，1.7M溶液)处理，生成的橙色溶液于-78℃搅拌15分钟，温至0℃并搅拌30分钟，最后温至室温。所得的黄色溶液于-78℃通过套管转移到2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸乙酯(8.19g)的四氢呋喃(100ml)溶液中。反应混合物返回进行锂化反应(lithiation)的容器中，温至室温并用饱和的氯化铵溶液终止反应。然后反应混合物用乙醚稀释，水层用另外的乙醚萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥和蒸发，得到半固体；MSm/z＝404(M+1)。该物质不需要进一步纯化即可用于下一步。c.3-[1-(3，4-二氯苯基)亚丁-3-烯基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮2-[2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酰]-N-叔丁基苯甲酰胺(5.12g)的三氟乙酸(50ml)溶液回流16小时，然后蒸发。残留物悬浮于碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经干燥和蒸发得到粗产物。层析，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1，1∶1)洗脱，得到含有链烯烃E-和Z-异构体混合物的二个级分。该物质不需要进一步纯化即可用于下一步。d.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮(E)-和(Z)-3-[1-(3，4-二氯苯基)亚丁-3-烯基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮的混合物(1.69g，按实施例7.c.制备)在三氟乙酸(30ml)中的溶液用三乙基甲硅烷(15ml)处理，并加热回流20小时。该期间结束后，将反应混合物蒸发，残余物溶于乙酸乙酯中。有机层用碳酸氢钠洗涤，干燥和蒸发。层析，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到3-[1-(3，4-二氯苯基)-丁-3-烯基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.64g)；MSm/z＝332(M+1)；NMR(CDCl3)2.4-2.8(m，2)，3.1-3.3(m，1)，4.9(m，2)，5.1(m，1)，5.6(m，1)，6.9-8.05(m，8).e.3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛按实施例2.d.所述的类似方法，将3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.64g)氧化成相应的醛，得到棕色油状物(0.75g)；MSm/z＝334(M+1)。该醛不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。实施例8(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-甲基-亚磺酰基苯基)-哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[(1R)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]丙醛(0.54g)的甲醇(10ml)溶液用4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶(0.61g)处理，用乙酸和三乙胺将pH调节至3。用氰基硼氢化钠(189g)处理后，反应混合物于室温搅拌16小时，用10％盐酸酸化，搅拌15分钟，然后用饱和的碳酸氢钠溶液稀释。用二氯甲烷萃取，将有机层干燥和蒸发，得到粗产物。该物质经层析纯化，用20∶1二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到所需的3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.414g)。该物质按以下方法转变成盐酸盐。该物质溶于二氯甲烷(2ml)中，并用盐酸的乙醚(2ml)溶液处理。所得的溶液用无水乙醚(80ml)稀释，搅拌4小时，收集生成的沉淀，得到标题化合物(0.35g)；mp 180-188℃；MSm/z＝555(M+1)；NMR(CD3SOCD3)2.0(宽峰，2)，2.3(宽峰，2)，2.7(s，3)，3.1(s，3)，3.6(t，2，J＝15)，3.76(m，1)，4.9(d，1，J＝2.4)，6.8(d，1，J＝7.8)，7.0(s，1)，7.3-7.98(m，9).元素分析C30H32C·HCl·H2O计算值C，59.07；H，5.78；N，4.59；实测值C，59.06；H，5.72；N，4.45.
按实施例57a.～c.所述的方法，制备中间体(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[(1R)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]丙醛按实施例66d.～h.所述的方法，制备中间体4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶。实施例93-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-羟乙基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.387g)与4-(2-羟乙基)哌啶(0.13g)偶合。反应产物不经层析纯化，但按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.178g)；mp 119-125℃(d)；MSm/z＝461(M+1)；NMR(CDCl3)2.5-2.4(m，15)，3.1(s，3)，3.56(宽峰，2)，3.7(宽峰，2)，4.7(s，1)，6.6(d，1，J＝7.5)，6.8(s，1)，7.13(d，1，J＝8)，7.4-7.7(m，4).元素分析C25H30Cl2N2O2·HCl计算值C，56.19；H，6.03；N，5.24；实测值C，56.01；H，5.77；N，5.06.实施例103-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(3-甲氧基苯基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.52g)与4-(3-甲氧基苯基)哌啶(0.41g)偶合。反应产物经层析纯化，并按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.16g)；mp 210-220℃；MSm/z＝523(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.98-2.1(m，4)，2.79(m，2)，3.06(s，3)，3.7(s，3)，4.87(d，1，J＝3.2)，6.8(m，4)，6.98(s，1)，7.23-7.35(m，2)，7.5(s，2)，7.65(m，1)，7.95(d，1，J＝7.5).元素分析C30H32Cl2N2O2·1.5HCl计算值C，62.32；H，5.84；N，4.85；实测值C，62.51；H，5.77；N，4.76.
按以下方法制备中间体4-(3-甲氧基苯基)哌啶a.1-苄氧基羰基-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶除反应不温至-78℃以上和用3-溴茴香醚代替茴香醚外，按实施例13b.所述的类似方法制备醇。产物掺杂起始的哌啶酮(经NMR表明为2∶1)；NMR(CDCl3)1.72-1.77(宽峰，2)，2.04(宽峰，2)，3.25(宽峰，2)，3.8(s，3)，4.0-4.25(宽峰，2)，5.1(s，2)，6.83(m，2)，7.02-7.4(m，2)，7.26-7.39(m，6)；MSm/z＝324(M+18).该物质不需要进一步纯化即可用于下一步。b.1-苄氧基羰基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶1-苄氧基碳基-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶(1.79g)按实施例13c.所述的类似方法处理。将粗产物层析，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱剂，得到脱羟基化合物(1.29g)；MSm/z＝326(M+1)；该物质的NMR谱表明是复杂的。该物质不需要进一步纯化即可用于下一步。c.4-(3-甲氧基苯基)哌啶1-苄氧基羰基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶(0.42g)置于乙醇(5ml)中，用10％钯/炭(0.04g)处理，并在大气压下氢化16小时。反应混合物经硅藻土过滤，蒸发，得到4-(3-甲氧基苯基)哌啶，为淡黄色油状物(0.19g)；NMR(CDCl3)1.64-1.77(m，2)，1.85(宽峰，2)，2.74(m，2)，3.21-3.25(宽峰，2)，3.80(s，3)，6.73-6.83(m，3)，7.21-7.26(t，1，J＝8)；MSm/z＝192(M+1).该物质不需要进一步纯化即可用于下一步。实施例113-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.375g)与4-乙酰氨基-4-苯基哌啶(0.28g)偶合。反应产物经层析纯化，并按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.263g)；mp185-192℃；MSm/z＝550(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.91(s，3)，2.3(m，2)，3.06(s，3)，3.15(m，2)，4.87(d，1，J＝3.5)，6.8(d，1，J＝8)，7.0(d，1，J＝1.8)，7.23(m，1)，7.34(m，5)，7.48(m，2)，7.65(m，1)，7.90(d，1，J＝7.6)，8.1(s，1).元素分析C31H33Cl2N3O2·1.5HCl计算值 C，60.64；H，6.07；N，6.84；实测值C，60.98；H，5.91；N，6.75.实施例123-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(4-羟基苯基)-哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.378g)与4-(4-羟基-苯基)哌啶(0.191g)偶合。反应产物不经层析纯化，但按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得标题化合物(0.414g)；mp150-160℃；MSm/z＝508(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.93-2.06(m，4)，2.65-2.73(m，3)，3.06(s，3)，3.35(m，4)，3.6-3.7(m，3)，4.87(d，1，J＝3.5)，6.7-6.8(m，3)，6.9-7.0(m，3)，7.32(d，1，J＝8.3)，7.50(s，2)，7.64(m，1)，7.95(d，1，J＝7.7).元素分析C29H30Cl2N2O2·1.0HCl·1.0H2O计算值C，61.87；H，5.73；实测值C，62.13；H，5.94.
按以下方法制备中间体4-(4-羟基苯基)哌啶a.4-苄氧基溴苯将4-溴苯酚(17.3g)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液用碳酸钾(15.2g)处理，随后用苄基溴(17.1g，11.9ml)处理。在室温下搅拌16小时后，反应混合物用水和己烷稀释。水层用己烷∶乙醚(5∶1)萃取。将有机萃取液洗涤(水、1N氢氧化钠、盐水)，干燥和蒸发，得到溴苯，为白色固体(23.4g)；NMR(CDCl3)5.03(s，2)，6.85(dd，2，J1＝5，J2＝2)，7.3-7.4(m，7)；MSm/z＝263(M+1).该物质不需要进一步纯化即可用于下一步。b.1-苄氧基羰基-4-羟基-4-(4-苄氧基苯基)哌啶将4-苄氧基溴苯(6.6g)的四氢呋喃(125ml)溶液冷却至-78℃并用正丁基锂(10ml 2.5M己烷溶液)处理。于-78℃搅拌20分钟后，加入1-苄氧基羰基-4-哌啶酮(5.85g)的四氢呋喃(5ml)溶液；反应混合物于-78℃搅拌1小时，随后于0℃搅拌2小时。所得的溶液用水(10ml)处理并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥和蒸发，得到粗产物，将其层析，用己烷∶异丙醇(9∶1)作为洗脱剂，得到二个组分(分别为1.91和4.05g)。经NMR表明第一个组分为醇和起始酮(1∶1)的混合物，同时第二个组分为醇(产率39％)；NMR(CDCl3)1.74(d，2，J＝13)，2.04(宽峰，1)，3.32(m，2)，4.09(宽峰，2)，5.05(s，2)，5.14(s，2)，6.96(m，2)，7.29-7.49(m，12)；MSm/z＝450(M+18).c.1-苄氧基羰基-4-(4-苄氧基苯基)哌啶1-苄氧基羰基-4-羟基-4-(4-苄氧基苯基)哌啶按实施例13c.所述的类似方法进行处理。将生成的产物层析，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱剂，得到含有相应链烯烃的脱羟基化合物(3.48g)；MSm/z＝402(M+1)；该物质的NMR谱表明是复杂的。该物质不需要任何进一步纯化即可用于下一步。d.4-(4-羟基苯基)哌啶1-苄氧基羰基-4-(4-苄氧基苯基)哌啶(0.65g)按实施例10c.所述的类似方法进行处理，得到4-(4-羟基苯基)哌啶，为棕色固体(0.28g)；NMR(CDCl3)1.3-1.5(m，2)，1.6(宽峰，2)，2.9-3.0(宽峰，2)，6.66(d，J＝8)，6.99(d，2，J＝8)；MSm/z＝178(M+1).该物质不需进一步纯化即可用于下一步。实施例133-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐。
按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.368g)与4-(2-甲氧基苯基)哌啶(0.203g)偶合。反应产物不经层析纯化，但按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到所需的标题化合物(0.469g)；mp 175-182℃；MSm/z＝523(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.83-1.90(m，3)，2.05-2.13(m，2)，2.80m(1)，3.07(s，3)，3.57(m，2)，3.8(s，3)，4.89(d，1，J＝3.7)，6.7(dd，1，J＝8.4，2)，7.0(m，3)，7.12-7.6(m，6)，7.94(d，1，J＝7.5).元素分析C30H32Cl2N2O2·1.0HCl·1.5H2O计算值C，61.39；H，6.18，N，4.77；实测值C，61.33；H，6.12；N，4.99.
按以下方法制备中间体4-(2-甲氧基苯基)哌啶a.1-苄氧基羰基-4-哌啶酮将4-哌啶酮盐酸盐(11.96g)的四氢呋喃(150ml)混悬液冷却至0℃并用氯甲酸苄基酯(14.3ml)处理。反应混合物用67ml氢氧化钠水溶液(7.84g氢氧化钠于76ml水中)滴加处理，并搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤、干燥和蒸发，得到哌啶酮，为淡黄色油状物(20.58g)。
NMR(CDCl3)2.45(t，4，J＝6)，3.79(t，4，J＝6)，5.18(s，2)，7.32-7.38(m，5)；MSm/z＝234(M+1).该物质不需要进一步纯化即可用于下一步。b.1-苄氧基羰基-4-羟基-4-(2-甲氧基苯基)哌啶将茴香醚(2.19g)的四氢呋喃(50ml)溶液冷却至-78℃，并用叔丁基锂(12ml，1.7M戊烷溶液)处理。生成的反应混合物温至-15℃并搅拌45分钟。反应混合物重新冷至-78℃并用1-苄氧基羰基-4-哌啶酮(4.67g)的四氢呋喃(5ml)溶液处理。反应混合物温至-15℃并搅拌1小时，然后使其达到室温并搅拌72小时。反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取数次。将合并的有机层干燥和蒸发，得到粗产物。层析，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱剂，得到醇和起始物质的混合物(2.98g)；NMR(CDCl3)1.95-2.04(m，4)，2.9(宽峰，2)，3.90(s，3)，5.15(s，2)，6.93-6.99(m，2)，7.21-7.36(m，7)；MSm/z＝342(M+1).该物质不需要进一步纯化即可用于下一步。c.1-苄氧基羰基-4-(2-甲氧基苯基)哌啶1-苄氧基羰基-4-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-哌啶(2.59g)的二氯甲烷(45ml)溶液用三氟乙酸(8.6g)处理，随后用三乙基甲硅烷(17.5g)处理。所得的棕色反应混合物搅拌5分钟，然后倒入饱和的碳酸氢钠溶液中。碳酸氢盐溶液用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷溶液干燥和蒸发，得到脱羟基化合物(2.1g)；NMR(CDCl3)1.55-1.66(m，2)，1.78-1.82(br，2)，2.91，(m，2)，3.11(m，1)，3.8和3.82(s，3)，4.32(br，2)，5.12-5.28(m，2)，6.84(d，4，J＝9)，6.87-6.95(m，1)，7.11-7.25(m，2)，7.29-7.38(m，5)；MSm/z＝326(M+1).
该物质不需要进一步纯化即可用于下一步。d.4-(2-甲氧基苯基)哌啶1-苄氧基羰基-4-(2-甲氧基苯基)哌啶(0.67g)的乙醇(10ml)溶液用环己烯(4.2ml)处理，随后用10％钯/炭(0.13g)处理。加热回流2小时后，反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释并用1N盐酸萃取。水层用碳酸氢钠碱化并用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥和蒸发，得到哌啶(0.2g)；NMR(CDCl3)1.60(d ofq，2，J1＝12，J2＝4)，1.73-1.82(宽峰，2)，2.74-2.83(d of t，2，J1＝12，J2＝2)，1.02-3.2(m，3)，3.82(s，3)，6.85(d，1，J＝8)，6.9(m，1)，7.15-7.26(m，2)；MSm/z＝192(M+1).该物质不需要进一步纯化即可用于下一步。实施例143-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-羟基苯基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.368g)与4-(2-甲氧基苯基)哌啶(0.177g)偶合。反应产物不经层析纯化，但按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.424g)；mp150-160℃；MSm/z＝508(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.93-2.08(m，4)，2.75(m，1)，3.07(s，3)，3.39(m，5)，3.67-3.71(m，32)，4.87(d，1，J＝3.7)，6.77-6.80(m，3)，6.97-7.07(m，3)，7.31(m，1)，7.50(m，2)，7.67(m，1)，7.94(d，1，J＝7.7).元素分析C29H29Cl2N2O2·1.5HCl·0.5H2O计算值C，60.88；H，5.55，N，4.90；实测值C，61.09；H，5.64；N，4.73.
按以下方法制备中间体4-(2-羟基苯基)哌啶a.2-苄氧基溴苯2-溴苯酚(17.3g)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液用碳酸钾(15.2g)处理，随后用苄基溴(17.1g，11.9ml)处理。于室温搅拌3小时后，反应混合物用水和己烷稀释。水层用己烷萃取；将有机层洗涤(水、1N氢氧化钠、盐水)、干燥和蒸发，得到产物，为无色油状物(22.94g)。该物质在减压下分馏得到溴苯(16.52g)。bp110-145℃(1333Pa)；NMR(CDCl3)5.17(s，2)，6.65(d of t，1，J＝8，J＝1)，6.92-6.96(d of d，1，J＝8，J＝1)，7.19-7.26(m，1)，7.33-7.42(m，3)，7.46-7.50(m，2)，7.55(d of d，1，J＝9，J＝2).该物质不需要纯化即可用于下一步。b.1-苄氧基羰基-4-羟基-4-(2-苄氧基苯基)-哌啶除用2-苄氧基溴苯外，按实施例12b.所述的类似方法制备粗品羟基化合物。将所得到的产物层析，用己烷∶异丙醇(9∶1)作为洗脱剂，得到羟基化合物(2.86g)；NMR(CDCl3)2.04(m，4)，3.4(宽峰，2)，4.0-4.1(宽峰，3)，5.13-5.16(m，4)，6.96-7.02(m，2)，7.22-7.27(m，3)，7.30-7.41(m，9)；MSm/z＝418(M+1).c.1-苄氧基羰基-4-(2-苄氧基苯基)哌啶1-苄氧基羰基-4-羟基-4-(2-苄氧基苯基)哌啶按实施例13c.所述的类似方法进行处理。将所得的产物层析，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂，得到哌啶(1.67g，含杂质)；NMR(CDCl3)1.60-1.64(m，2)，1.84(宽峰，2)，2.89(宽峰，2)，3.15-3.2(m，1)，4.31(s，2)，5.09(d，2，J＝7)，5.17(d，2)，6.91-7.15(m，2)，7.17-7.21(m，2)，7.25-7.41(m，10)；MSm/z＝402(M+1).该物质不需要进一步纯化即可用于下一步。d.4-(2-羟基苯基)哌啶1-苄氧基羰基-4-(2-苄氧基苯基)哌啶按实施例10c.所述的类似方法进行处理，得到4-(2-羟基苯基)-哌啶，为棕色固体(0.36g)；NMR(CDCl3)1.7-1.9(m，4)，2.77-2.86(m，2)，2.99-3.04(m，1)，3.23(d，2，J＝12)，4.17(s，2)，6.72(d，1，J＝8)，6.84(t，1，J＝7)，7.05(m，1)；MSm/z＝178(M+1).该物质不需要进一步纯化即可用于下一步。实施例153-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.333g)与4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶(0.183g)偶合。反应产物经层析纯化，并按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.424g)；mp160-185℃；MSm/z＝514(M+1)；45数据4NMR(CD3SOCD3)1.65(d，2，J＝13)，1.78(s，1)，2.18(m，2)，3.06(s，3)4.39(m，1)，4.87(d，1，J＝3.5)，6.77(d，1，J＝8.4)，6.96(s，1)，7.33(d，1，J＝8.3)，7.50(m，2)，7.67(m，1)，7.94(d，1，J＝7.6).元素分析C27H32Cl2N4O2·2.0HCl·0.5H2O计算值C，54.28；H，5.90，N，9.37；实测值C，54.36；H，5.86；N，9.10.
按实施例16e-h所述的方法制备中间体4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶。实施例163-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.378g)与4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶(0.22g)偶合，得到标题化合物(0.420g)；mp165-175℃(d)；MSm/z＝545(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.65(d，2，J＝12)，1.78(s，2)，2.18(m，2)，3.08(s，3)，3.8(s，3)，4.78(d，1，J＝3.5)，6.77(d，1，J＝8.5)，7.01(s，2)，7.18(dd，1，J＝8.3，2.4)，7.25(d，1，J＝8.2)，7.8(d，1，J＝8.4).元素分析C28H34Cl2N4O3·1.5HCl·1.5H2O计算值C，53.61；H，6.18，N，8.93；实测值C，53.56；H，6.01；N，8.33.
按以下方法合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛a.N-甲基-2-溴-5-甲氧基苯甲酰胺2-溴-5-甲氧基苯甲酸(50g)的二氯甲烷(500ml)溶液于冰浴上冷却，并用二甲基甲酰胺(1ml)处理，随后用草酰氯(29ml)处理。搅拌1小时，移去冰浴，反应混合物再搅拌另外的3小时，蒸发除去挥发性物质。残余物溶于二氯甲烷(500ml)中，于冰浴上冷却并用40％甲胺水溶液处理。于室温搅拌16小时，反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐酸酸化。水层用乙酸乙酯萃取，有机层用碳酸氢钠溶液洗涤。将合并的有机层干燥并蒸发，得到N-甲基-2-溴-5-甲氧基苯甲酰胺，为白色结晶状固体(47.54g)；mp154～157℃。b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羟基-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮N-甲基-2-溴-5-甲氧基苯甲酰胺(4.88g)的四氢呋喃(100ml)溶液冷却至-76℃，并用正丁基锂(16ml，0.25M溶液)缓慢地处理，使反应混合物的温度保持在-72℃以下。将所得的黄色溶液于-76℃搅拌1小时，加入2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸乙酯(5.46g)的四氢呋喃溶液。反应混合物于-76℃搅拌15分钟，并使其温至0℃，于该温度搅拌30分钟，该期间结束后，加入10％盐酸水溶液(100ml)，反应混合物用乙酸乙酯萃取。水层用另外的300ml乙酸乙酯萃取，有机层用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥和蒸发。所得的物质与乙酸乙酯(50ml)一起回流并过滤，得到3-[1-(3，4-二氯苯基)-丁-3-烯基]-3-羟基-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，为白色固体(1.27g)；MSm/z＝392(M+1)；NMR(CDCl3)2.54(m，1)，2.90(s，3)，3.15(m，1)，3.34(dd，1，J＝12，3)，3.85(s，3)，4.91(m，2)，5.50(m，1)，6.37(dd，J＝6，2)，6.65(d，1，J＝2)，7.08-7.18(m，3)，7.65(d，1，J＝8).c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)-丁-3-烯基]-3-羟基-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(1.0g)的二氯乙烷(100ml)溶液用氰基硼氢化钠(1.28g)和碘化锌(1.22g)处理。于室温搅拌16小时后，反应混合物用10％盐酸水溶液处理并搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用亚硫酸钠水溶液洗涤，干燥和蒸发，得到粗产物。该物质经层析纯化，用己烷∶异丙醇(9∶1)作为洗脱剂，得到3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.486g)；MSm/z＝376；NMR(CDCl3)2.74(t，J＝7，2)，3.10(s，3)，3.38(m，1)，4.62(d，1，J＝3.8)，5.10(m，2)，5.71(m，1)，6.53(dd，1，J＝8，2)，6.82(d，1，J＝2)，7.11-7.26(m，3)，7.48(d，1，J＝8.4).d.3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛按实施例2d.所述的类似方法，从3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(7.44g)制备所述醛。经层析纯化得到所需要的醛(4.52g)；MSm/z＝378(M+1)；NMR(CDCl3)3.06(s，3)，3.84(s，3)，4.60(d，1，J＝3.6)，6.65(dd，1，J＝8，2)，6.93(m，1)，7.12-7.49(m，5)，9.76(s，1).
按以下方法制备中间体4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶e.N-苄氧基羰基-4-哌啶酮4-哌啶酮盐酸盐(70g)在1.4L饱和的碳酸氢钠溶液中的溶液用苄氧基碳酰氯(75ml)的40ml二噁烷溶液滴加处理。将反应混合物搅拌过夜，并用3份乙酸乙酯萃取。有机层用1N盐酸水和盐水洗涤，干燥和蒸发，得到油状物(96.62g)。f.1-苄氧基羰基-4-(3-氨基丙基氨基)哌啶按实施例1所述的类似方法，将N-苄氧基羰基-4-哌啶酮和1，3-二氨基丙烷还原性偶合。蒸发反应混合物，残余物溶于1N盐酸中。滴加浓盐酸，继续搅拌直至气体停止逸出。酸性的混合物水溶液用二氯甲烷洗涤，用10N氢氧化钠碱化至pH10，并用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷萃取液干燥和蒸发，得到1-苄氧基羰基-4-(3-氨基丙基氨基)哌啶，为粘性油状物；MSm/z＝292(M+1)；NMR(CD3OD)7.34(m，5)，5.10(s，2)，4.13(m，2)，2.86(m，2)，2.65(m，5)，1.90(m，2)，1.65(m，2)，1.23(m，2).
g.1-苄氧基羰基-4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶在搅拌下将1-苄氧基羰基-4-(3-氨基丙基氨基)哌啶(10.1g)和1，1′-羰基二咪唑(6.2g)的氯仿(250ml)溶液加热回流2小时。混合物用水洗涤，分离的有机相经干燥、蒸发和层析，用二氯甲烷/甲醇(90∶10)作为洗脱剂，得到脲，为白色固体(7.4g)；MSm/z＝318(M+1)；NMR(CDCl3)7.35(m，5)，5.12(s，2)，4.75(m，1)，4.50(m，1)，4.26(m，2)，3.27(m，2)，3.13(m，2)，1.89(m，2)，1.63(m，4).h.4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶按实施例66h.所述的类似方法，1-苄氧基羰基-4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶用三氟乙酸处理。反应产物经层析纯化，得到哌啶。实施例173-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(3-吡啶基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.378g)与4-(3-吡啶基)哌啶(0.162g)偶合。反应混合物不经层析纯化，但按实施例8所述方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.447g)；mp165-220℃(d)z；MSm/z＝524(M+1)；NMR(CD3SOCD3)2.12(m，5)，3.06(s，3)，3.8(s，3)，4.8(m，1)，6.77(m，1)，7.04(m，2)，7.06(m，1)，7.18(m，1)，7.32(m，1)，7.86(m，1)，8.00(m，1)，8.39(m，1)，8.82(m，2).元素分析C29H31Cl2N3O2·2.0HCl·2.5H2O计算值C，54.35；H，5.94，N，6.56；实测值C，54.36；H，5.75；N，6.01.实施例183-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-甲基亚磺酰基苯基)-哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-5-甲氧基-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.38g)与4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶(0.29g)偶合。反应混合物经层析纯化，按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.447g)；mp 155-178℃(d)；MSm/z＝585(M+1)；NMR(CD3OD)2.0-2.3(m，4)，2.6(m，2)，2.8-3.0(m，3)，3.0-3.3(m，7)，3.5-3.8-(m，4)，3.85(s，3)4.8(d，1，J＝4)，6.7-7.3(m，5)，7.5-8.0(m，5).
元素分析C31H34Cl2N2O3S·HCl·1.5H2O计算值C，59.86；H，5.67，N，4.50；实测值C，57.05；H，5.64；N，4.19.
按实施例16a～d.所述的方法合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。
按实施例66d～h.所述的方法制备中间体4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶。实施例193-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(5-甲氧基-2-甲磺酰基苯基)-哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.38g)与4-(2-甲磺酰基苯基)哌啶(0.29g)偶合。反应产物经层析纯化，并按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.447g)；mp155-178℃(d)；MSm/z＝601(M+1)；NMR(CD3OD)2.1-2.2(m，4)，2.6(m，2)，2.9-3.0(m，1)，3.1-3.3(m，9)，3.6-3.8(m，7)，4.8(d，1，J＝4)，7.1(d，1，J＝2.4)，7.2(d，1，J＝2.8)，7.3(d，1，J＝2.8)，7.4-8.1(m，5).元素分析C31H34Cl2N2O4S·HCl·0.5H2O计算值C，58.36；H，5.53，N，4.39；实测值C，57.22；H，5.57；N，3.99.实施例203-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氟-3-吡啶基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.38g)与4-(2-氟-3-吡啶基)哌啶(0.47g)偶合。反应产物经层析纯化，并按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.25g)mp99-148℃(d)；MSm/z＝542(M+1)；NMR(CD3OD)2.1(m，4)，2.5-2.6(m，2)，2.9(m，1)，3.1-3.2(m，5)，3.6-3.8(m，6)，4.8(d，1，J＝4)，6.7-7.5(m，6)，7.8-8.1(m，3).元素分析C28H30Cl2N3O2F·HCl·H2O计算值C，58.35；H，5.57，N，7.04；实测值C，57.99；H，5.47；N，7.18.实施例213-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.38g)与4-乙酰氨基-4-苯基哌啶(0.29g)偶合。反应产物经层析纯化，并按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.7g)；mp 182-210℃(d)；MSm/z＝580(M+1)；NMR(CD3OD)2.1(s，3)，2.3(m，2)，2.9(m，1)，2.6(m，2)，2.7-3.0(m，3)，3.1-3.3(m，7)，3.6-3.7(m，3)，3.95(s，3)，4.9(m，1)，6.7(dd，1，J＝8，2)，6.9(d，1，J＝2)，7.2(d，1，J＝2)，7.2-7.4(m，8)，7.8(d，1，J＝8)，7.8-8.1(m，3).元素分析C32H34Cl2N3O3·HCl·H2O计算值C，60.53；H，6.03，N，6.62；实测值C，60.47；H，5.93；N，6.43.
按上面实施例16叙述的方法预先合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。实施例223-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-甲氧基-3-吡啶基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.38g)与4-(2-甲氧基-3-吡啶基)哌啶(0.60g)偶合。反应产物经层析纯化，并按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到所需的标题化合物(0.26g)；
mp135-194℃(d)；MSm/z＝554(M+1)；NMR(CD3OD)1.9-2.1(m，4)，2.6(m，2)，2.9-3.1(m，8)，3.6-3.8(m，4)，3.8(s，3)，4.0(s，3)，4.8(d，1，J＝4)，6.7-8.1(m，9).元素分析C30H33Cl2N3O3·1.5HCl·0.5H2O计算值C，58.29；H，5.79，N，6.80；实测值C，58.25；H，5.71；N，6.68.
按上面实施例16叙述的方法预先合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。实施例233-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(6-甲氧基-2-甲硫基-3-吡啶基)-哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.38g)与4-(2-甲硫基-3-吡啶基)哌啶(0.23g)偶合。反应产物经层析纯化，并按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.38g)；mp122-158℃(d)；MSm/z＝570(M+1)；NMR(CD3OD)2.0-2.2(m，4)，2.5-2.7(m，2)，2.7-2.9(m，4)，3.1-3.3(m，4)，3.6-3.8(m，5)，4.8(d，1，J＝4，3)，6.7-7.2(m，5)，7.5-8.5(m，4).元素分析C30H33Cl2N3O2S·2.0HCl·1.0H2O计算值C，54.47；H，5.64，N，6.35；实测值C，54.22；H，5.52；N，6.27.实施例243-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-甲基亚磺酰基-3-吡啶基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.33g)与4-(2-甲基亚磺酰基-3-吡啶基)哌啶(0.423g)偶合。反应产物经层析纯化，并按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.26g)；mp120-182℃(d)；MSm/z＝586(M+1)；NMR(CD3OD)2.0-2.3(m，4)，2.6(m，2)，2.9(m，5)，3.2-3.3(m，4)，3.6-3.9(m，8)，4.8(m，1)，6.7-7.3(m，5)，7.5-8.1(m，3)，8.7(宽峰，1).元素分析C30H33Cl2N3O3S·2.0HCl·1.0H2O计算值C，53.18；H，5.50，N，6.20；实测值C，53.39；H，4.49；N，6.53.
按上面实施例16叙述的方法预先合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。实施例253-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.59g)与4-羟基-4-苯基哌啶(0.27g)偶合。反应产物经层析纯化，并按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.26g)；mp154-180℃(d)；MSm/z＝539(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.73-1.77(m，2)，2.0(m，1)，3.79(二个峰，3)，5.46(d，1，J＝9.5)，6.98(d，1，J＝8)，7.03(m，2)，7.17-7.58(m，7)，7.82(d，1，J＝8).元素分析C30H32Cl2N2O3·2.0HCl计算值C，58.83；H，5.59，N，4.57；实测值C，58.39；H，5.60；N，4.66.实施例263-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-甲氨基羰基)-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢-6-甲氧基-异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.767g)与4-(甲氨基羰基)-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶(0.485g)偶合。反应产物不经层析纯化，但按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.714g)；mp180-185℃(d)；MSm/z＝601(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.64-1.79(m，4)，2.80(m，1)，3.04(s，3)，3.35(s，3)，3.79(s，3)，4.77(d，1，J＝3)，6.76(d，1，J＝8)，7.0(s，1)，7.17(d，1，J＝6.7)，7.34(m，1)，7.54(m，1)，7.82(m，1).元素分析C31H38Cl2N4O4·1.5HCl·0.5H2O计算值C，55.97；H，6.14，N，8.02；实测值C，55.62；H，6.11；N，7.81.
按以下方法制备中间体4-(甲氨基羰基)-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶。a.8-苄基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮向机械搅拌的碳酸铵(488.5g)和氰化钠(70.0g)在水(700ml)和乙醇(700ml)的混悬液中一次加入1-苄基-4-哌啶酮(100g)。反应混合物于60℃搅拌12小时。无机盐逐步溶于溶液并且生成螺乙内酰脲结晶。冷至室温，过滤收集固体，用温水(2L)洗涤，用80％乙醇(2L)重结晶，用乙醇洗涤，于50℃在真空干燥箱中干燥，得到乙内酰脲(122g)，为白色固体；MSm/z＝260(M+1)；NMR(DMSO-d6)10.64(bs，1)，8.45(宽峰s，1)，7.29(m，5)，3.48(s，2)，2.69(m，2)，2.28(m，2)，1.81(m，2)，1.51(m，2).b.4-氨基-1-苄基-4-羧基哌啶将搅拌的乙内酰脲(40.0g)和氢氧化锂一水合物(32.4g)的水(500ml)溶液加热回流40小时。混合物冷至室温，过滤除去白色沉淀，将滤液蒸发。浓缩液的pH用浓盐酸从pH12调节至pH5并将溶液蒸发至干。残余物悬浮于甲醇中，得到白色沉淀，过滤，用甲醇洗涤，并空气干燥，得到胺(32.7g)，为白色固体；MSm/z＝235(M+1)；NMR(DMSO-d6)7.40(m，5)，3.89(m，2)，2.92(m，4)，2.12(m，2)，1.84(m，2).c.4-氨基-1-苄基-4-乙氧基羰基哌啶于0℃，向上述氨基酸(23.0g)的乙醇(400ml)混悬液中滴加亚硫酰氯(43.0ml)，得到澄清溶液。反应混合物温至室温，回流5小时，并于室温搅拌过夜。将混合物蒸发并用甲苯萃取2次。得到的油状物溶于水中，用1N氢氧化钠调节至pH3，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用二氯甲烷萃取。将有机萃取液干燥和蒸发，得到酯(21.5g)，为油状物；MSm/z＝263(M+1)；NMR7.28(m，5)，4.17(q，2，J＝7.1)，3.52(s，2)，2.50(m，4)，2.13(m，2)，1.54(m，4)，1.27(t，3，J＝7.1).d.1-苄基-4-(5-氯戊酰氨基)-4-乙氧基羰基哌啶于0℃，向上面氨基酯(20.3g)和吡啶(13.1ml)的二氯甲烷(250ml)溶液中滴加5-氯戊酰氯(13.2g)的二氯甲烷(50ml)溶液，在20分钟内形成稠浆状物。温至室温后过夜，泥浆状物用碳酸氢钠水溶液稀释，得到澄清的两相溶液，再用二氯甲烷萃取。将有机萃取液干燥和蒸发，得到淡棕色的半固体。该物质混悬于乙醚中并过滤，得到酰胺(16.8g)，为白色固体；MSm/z＝381(M+1)；NMR(CD3OD)7.28(m，5)，4.11(q，2，J＝7.1)，3.55(m，4)，2.68(m，2)，2.26(m，4)，2.05(m，4)，1.75(m，4)，1.21(t，3，J＝7.1).e.1-苄基-4-乙氧基羰基-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶上面酰胺(16.8g)的四氢呋喃(50ml)溶液经套管加入氢化钠(2.1g)的四氢呋喃(150ml)混悬液中。搅拌过夜后，反应混合物用水终止反应，浓缩(除去四氢呋喃)，用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液干燥和蒸发。粗产物经层析，用二氯甲烷∶甲醇(梯度为97∶3，95∶5)作为洗脱剂，得到1-苄基-4-乙氧基羰基-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶(13.2g)，为固体；MSm/z＝345(M+1)；NMR(CD3OD)7.30(m，5)，4.11(q，2，J＝7.1)，3.54(s，2)，3.44(m，2)，2.66(m，2)，2.52(m，2)，2.32(m，2)，2.20(m，2)，2.01(m，2)，1.85(m，2)，1.74(m，2)，1.20(t，3，J＝7.1).f.4-乙氧基羰基-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶在氢气(1bar)下，1-苄基-4-乙氧基羰基-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶(12.4g)和20％氢氧化钯-炭(2.0g)的乙醇(150ml)溶液搅拌过夜。反应混合物经硅藻土过滤，蒸发滤液，得到4-乙氧基羰基-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶(9.1g)，为粘性油状物；MSm/z＝255(M+1)；NMR(CD3OD)4.13(q，2，J＝7.1)，3.44(m，2)，2.95(m，4)，2.32(m，2)，2.19(m，2)，1.88(m，4)，1.74(m，2)，1.23(t，3，J＝7.1).
g.1-苄氧基羰基-4-(乙氧基羰基)-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶向N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺(8.8g)和三乙胺(5.4ml)的二氯甲烷(150ml)溶液中加入4-乙氧基羰基-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶(9.0g)的二氯甲烷(25ml)溶液。1.5小时后，反应混合物依次用1.0N盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将分离的有机层干燥和蒸发，得到1-苄氧基羰基-4-(乙氧基羰基)-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶(11.6g)，为淡黄色固体；MSm/z＝389(M+1)；NMR(CDCl3/CF3COOH)7.37(m，5)，5.16(s，2)，4.28(q，2，J＝7.1)，4.09(m，2)，3.40(m，2)，3.28(m，2)，2.53(m，2)，2.34(m，2)，1.83(m，6)，1.30(t，3，J＝7.1).
h.1-苄氧基羰基-4-羧基-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶
1-苄氧基羰基-4-乙氧基羰基-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶(11.4g)的四氢呋喃(150ml)、1.0N氢氧化钠(50ml)和甲醇(以得到澄清溶液所需的体积)溶液加热回流10小时。将反应混合物蒸发，得到的水溶液用水稀释，并用二氯甲烷萃取，回收未反应的起始物质(3.7g)。水相用1.0N盐酸酸化至pH3，并用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用水洗涤，干燥和蒸发，得到淡黄色固体。该物质混悬在乙醚中并过滤，得到酸(6.3g)，为白色固体；MSm/z＝361(M+1)；NMR(CDCl3/CF3COOH)7.37(m，5)，5.17(s，2)，4.11(m，2)，3.45-3.32(m，4)，2.55(m，2)，2.37(m，2)，1.94-1.78(m，6).i.1-苄氧基羰基-4-(甲氨基羰基)-4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶将1-苄氧基羰基-4-羧基-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶(1.45g)、盐酸甲胺(0.32g)、4-(二甲氨基)吡啶(0.59g)、三乙胺(0.67ml)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺-盐酸盐(0.92g)的二氯甲烷(20ml)溶液搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，并依次用1.0N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将分离的有机层干燥和蒸发，得到酰胺(1.37g)，为白色固体，它不需要纯化；NMR(CD3OD)7.35(m，5)，5.11(s，2)，3.71(m，2)，3.36(m，2)，3.19(m，2)，2.69(s，3)，2.14(m，2)，1.96(m，4).j.4-(甲氨基羰基)-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶1-苄氧基羰基-4-(甲氨基羰基)-4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶按实施例10c.的类似方法进行处理，得到所述哌啶；MSm/z＝241(M+1)；(CD3OD)3.41(m，2)，3.19(m，2)，3.05(m，2)，2.89(m，2)，2.69(s，3)，2.16(m，2)，2.00(m，4).实施例273-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.366g)与4-(2-氧代哌啶子基)哌啶(0.176g)偶合。反应产物经层析纯化，并按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.158g)；
mp154-156℃；MSm/z＝544(M+1)；NMR(CD3OD)2.3(m，13)，3.4(s，3)，4.5(m，1)，4.8(d，1，J＝3.8)，6.71(dd，1，J＝2，8.4)，6.9(d，1，J＝2)，7.13(d，1，J＝2.4)，7.24(m，2)，7.77(d，1，J＝8.4).
元素分析C29H35Cl2N3O3·1.0HCl·1.1H2O计算值C，59.95；H，6.24，N，7.23；实测值C，57.97；H，6.24；N，6.73.实施例283-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)丙基]-7-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.95g)与4-羟基-4-苯基哌啶(0.44g)偶合。反应产物经层析纯化，并按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.838g)；mp 163-185℃；MSm/z＝539(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.78(m，2)，2.10(m，1)，2.98-3.22(二个峰，3)，3.77(s，3)，4.77(m，1)，5.45(m，1)6.69-7.58(m，11).元素分析C30H32Cl2N3O2·1.0·HCl，1.0H2O计算值C，60.66；H，5.94，N，4.71；实测值C，60.67；H，5.94；N，4.71.
按以下所述的方法合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。
a.2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺于0℃向2-甲氧基苯甲酰氯(12g)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入甲胺(12g)的水溶液。搅拌15分钟后，反应混合物在室温下搅拌7天并稀释(水)。用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取，将有机层洗涤(水)、干燥和蒸发，得到油状物。该物质在减压下蒸发，得到酰胺；bp 160℃(225乇)；MSm/z＝166(M+1)；NMR3.0(d，3 J＝4.8)，3.92(s，3)，6.96(d，1 J＝8.4)，7.04(m，1)，7.41(m，1)，7.90(宽峰，1)，8.20(dd，1，J＝7.8，1.8).b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羟基-7-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮于-40℃向2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(2.0g)的四氢呋喃(70ml)溶液中加入14.25ml 1.7M叔丁基锂的戊烷溶液。该溶液于-40℃搅拌1小时，温至-30℃保持30分钟，重新冷却至-40℃。向反应混合物中加入2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸乙酯(3.3g)的四氢呋喃(25ml)溶液。于-40℃搅拌15分钟，反应混合物温至10℃，并用氯化铵水溶液处理，稀释(水)并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并蒸发，得到粗产物，经层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(30∶1)作为洗脱剂，得到醇(0.78g)；MSm/z＝392(N+1)；NMR1.90(m，1)，2.16(m，1)，3.96(s，3)，3.38(dd，1，J＝12，3.41)，3.77(s，3)，4.87(m，2)，5.44(m，1)，6.4(d，1，J＝7.5)，6.7(d，1，J＝7.5)，7.05(dd，1，J＝8.4，2)，7.31(m，3).c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-7-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮向3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羟基-7-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.4g)的三氟乙酸(0.78ml)溶液中加入三乙基甲硅烷(1.6ml)，反应混合物回流搅拌16小时。该期间结束后蒸发挥发性物质，残余物用甲苯处理并蒸发。所得的物质经层析纯化，用己烷∶异丙醇(7∶1)作为洗脱剂，得到脱氧化合物(0.37g)；MSm/z＝376(M+1)；NMR2.68(m，2)，3.05(s，3)，3.39(m，1)，3.92(s，3)，4.6(m，1)，5.08(m，2)，5.69(m，1)，6.37-7.53(m，6).d.3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二羟基-1H-异吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-7-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.35g)按实施例2d.所述的类似方法进行处理。生成的物质经层析纯化，得到醛(0.25g)；MSm/z＝378(M+1)；NMR2.89 3，17(二个峰，3)，3.91和3.94(二个峰，3)，4.6(m，1)，6.2-7.56(m，6).实施例293-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)丙基]-5-氟-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-氟-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(2.05g)与4-羟基-4-苯基哌啶(1.0g)偶合。反应产物经层析纯化，并按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(2.05g)；mp160-205℃；MSm/z＝527(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.78(m，2)，2.17(m，1)，3.12(s，3)，4.89(m，1)，6.88(d，1，J＝8.3)，7.10-7.59(m，9)，7.84(d，1，J＝8.7). 元素分析C29H29Cl2N2O2F·1.0HCl.1.0H2O计算值C，59.85；H，5.54，N，4.81；实测值C，60.15；H，5.39；N，4.81.
按以下所述方法合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-氟-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。a.N-甲基-4-氟苯甲酰胺除用N-甲基-4-氟苯甲酰氯代替2-甲氧基苯甲酰氯外，用实施例28a.所述的类似方法制得酰胺。产物经结晶纯化，得到白色固体(9.56g)；mp 117-122℃；MSm/z＝154(M+1)。b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-氟-3-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮除用N-甲基-4-氟苯甲酰胺(1.53g)代替N-甲基苯甲酰胺外，应用实施例2 b.类似的方法进行制备。粗产物经层析纯化，用己烷∶异丙醇(10∶1)作为洗脱剂，得到一物质，将其混悬于己烷中并过滤，得到所需的物质，为固体(2.31g)；mp 144-156℃；MSm/z＝380(M+1)；NMR(CDCl3)1.92(m，1)，2.73′and 2.92(二个峰，3)，3.32(m，1)，4.91(m，2)，5.45(m，1)，6.33-7.52(m，6).c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氢-5-氟-1-H-异吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-氟-3-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(2.29g)按实施例2c.所述的类似方法进行处理。粗产物经层析纯化，用己烷∶异丙醇(7∶1)作为洗脱剂，得到3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氢-5-氟-1-H-异吲哚-1-酮，为固体(2.11g)；MSm/z＝364(M+1)；NMR(CDCl3)2.08(m，1)，2.73(m，1)，3.24和3.39(二个峰，3)，3.51(m，1)，4.6(dd，1，J＝15，3.8)，4.96(m，1)，5.17(m，2)，5.72(m，1)，6.44-7.8(m，6).d.3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-氟-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氢-5-氟-1-H-异吲哚-1-酮按实施例2d.所述的类似方法进行处理，得到醛(2.1g)；
MSm/z＝366(M+1)；NMR(CDCl3)3.06和3.2(二个峰，3)，4.03(m，2)，4.67(dd，1，J＝14，3.5)，6.34-7.83(m，6)，9.78(s，1).实施例303-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)丙基]-5-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.59g)与4-羟基-4-苯基哌啶(0.26g)偶合。反应产物经层析纯化，并按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.418g)；mp 145-172℃；MSm/z＝539(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.78(m，2)，2.17(m，1)，3.21(s，3)，4.80(s，1)，6.73-7.58(m，11).元素分析 C29H29Cl2N2O2F·1.0HCl·1.0H2O计算值C，60.66；H，5.94，N，4.72；实测值C，60.77；H，5.70；N，4.93.
按以下方法合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。a.4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺除用4-甲氧基苯甲酰氯(10g)代替2-甲氧基苯甲酰氯外，按实施例28a.所述的类似方法制备酰胺(7.22g)，为固体；mp111-113℃；MSm/z＝166；NMR(CDCl3)3.0(d，J＝4.9，3)，3.84(s，3)，6.90(m，2)，7.74(m，2).b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-氟-3-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮除用4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(1.65g)代替2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺外，按实施例28b.所述的类似方法进行制备。粗产物经层析纯化，用己烷∶异丙醇(10∶1)为洗脱剂，得到醇(0.89g)；MSm/z＝392(M+1)；NMR(CDCl3)2.49(m，1)，2.61(s，3)，3.10(m，1)，3.24(dd，1，J＝12，2.9)，3.94(s，3)，4.90(m，2)，5.5(m，1)，6.34(dd，1，J＝8.3，2)，6.61(d，1 J＝2)，6.94(dd，1 J＝8.3，2.2)，7.06(d，1，J＝8.3)，7.19(d，1，J＝2)，7.38(d，1 J＝8.3).c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-氟-3-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮按实施例2c.所述的类似方法进行处理。粗产物经层析纯化，用己烷∶异丙醇(7∶10)作为洗脱剂，得到脱氧化合物(1.47g)；MSm/z＝376(M+1)；NMR(CDCl3)2.08(m，2)，3.6(s，3)，3.51(m，1)，4.6(m，1)，4.96(m，2)，5.57(m，1)，6.19(d，1，J＝2)，6.87-7.71(m，5).d.3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮按实施例2d.所述的类似方法进行处理，得到醛(0.6g)；MSm/z＝378(M+1)；NMR(CDCl3)3.98 and 3.2(二个峰，3)，4.03(m，2)，4.61(dd，1，J＝21，3.5)，6.0(d，1 J＝2)，6.73-7.75(m，5)，9.66和9.74(二个峰，1).实施例313-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)丙基]-7-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.20g)与4-乙酰氨基-苯基哌啶(0.14g)偶合。反应产物经层析纯化，并按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.27g)；mp185-205℃；MSm/z＝566(M+1)；NMR(CD3SOCD3)2.88(m，1)，2.96(s，3)，4.79(d，1，J＝3.5)，6.86(m，2)，7.09(d，1，J＝1.8)，7.20-7.47(m，8).元素分析C31H33Cl2N3O2·1.0HCl·1.5H2O计算值C，59.10；H，5.91，N，6.67；实测值C，59.51；H，5.63；N，6.23.
按以下所述方法合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。a.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-7-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-7-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(1.8g)的二氯甲烷(25ml)溶液冷却至0℃，并用1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(16.7ml)处理，搅拌10分钟。反应混合物加热回流18小时，冷却至室温并稀释(水)。混合物用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层经洗涤(盐水)、干燥和蒸发。层析纯化，用二氯甲烷∶异丙醇(60∶1)洗脱，得到羟基化合物(1.44g)；MSm/z＝362(M+1)；NMR1.76(m，3)，2.75(m，1)，4.66(m，2)，5.74(m，1)，6.55-7.48(m，6).b.3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氢-7-羟基-1-H-异吲哚-1-酮(1.38g)按实施例2d.所述的类似方法处理，得到醛(0.2g)；MSm/z＝364(M+1)；NMR3.04(s，3)，4.02(m，1)，4.69(d，1，J＝3.7)，6.68(dd，1，J＝8.3，2.2)，6.9(d，1，J＝8.25)，6.96(d，1 J＝2.18)，7.06(d，1，J＝7.5)，7.2(m，1)，7.45(m，1)，8.46(s，1)，9.79(s，1).实施例323-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基)丙基]-7-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.31g)与4-(2-代氧哌啶子基)哌啶(0.156g)偶合。反应产物经层析纯化，并按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.378g)；mp 230-240℃；MSm/z＝530(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.69(m，5)，3.36(s，3)，3.6(m，3)，4.55(宽峰，1)，4.76(d，1，J＝3)，6.81(m，2)，7.04(d，1 J＝1.7)，7.37(m，3). 元素分析C28H33Cl2N3O3·1.2HCl·1.0H2O计算值C，56.72；H，6.16，N，7.09；实测值C，56.71；H，5.91；N，7.06.
依次按实施例31a-b.所述的类似方法，从3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-7-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(按实施例28c.制得)合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。
按国际专利申请公布号WO94/10146实施例8所述的方法制备中间体4-(2-氧代哌啶子基)哌啶。实施例333-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-7-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.31g)与4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶(0.156g)偶合。反应产物经层析纯化，并按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.378g)；mp 225-240℃；MSm/z＝531(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.60(m，2)，1.65(m，2)，2.98(s，3)，4.37(宽峰，1)，4.76(d，1，J＝3.5)，6.82(m，2)，7.37(m，4).元素分析C27H32Cl2N4O3·1.2′HCl·1.0H2O计算值C，54.66；H，5.98，N，9.44；实测值C，54.70；H，5.76；N，9.15.实施例343-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-7-异丙氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-异丙氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.15g)与4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶(0.068g)偶合。反应产物不经层析纯化，但按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.08g)；mp180-200℃C(d)；MSm/z＝573(M+1)；NMR1.14(m，6)，1.77(宽峰，4)，2.17(m，2)，2.98(s，3)，4.32(m，1)，4.74(m，1)，6.76-7.02(m，3)，7.34-7.55(m，3).元素分析C30H38Cl2N4O3·1.0HCl·2.0H2O计算值C，55.77；H，6.71，N，8.67；实测值C，55.91；H，6.45；N，8.44.
按以下所述的方法合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-异丙氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛a.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-7-异丙氧基-3-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮按实施例31所述方法制备的3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-7-羟基-3-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.3g)用实施例42a.所述方法处理，得到粗产物。层析，用己烷∶异丙醇(2∶1)洗脱，得到所述异丙基醚(0.225g)；
MSm/z＝404；NMR1.34(m，6)，2.7(t，J＝7.8，2)3.04(s，3)，3.37(m，1)，4.6(m，2)，5.09(m，2)，5.71(m，1)，7.01(m，6).b.3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-异丙氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-7-异丙氧基-3-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.22g)按实施例2d.所述的类似方法进行处理。层析，得到醛(0.16g)；MSm/z＝406(M+1)；NMR1.33(m，6)，2.97(s，3)，4.0(m，1)，4.54(m，2)，7.06(m，6)，9.74(s，1).实施例353-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-5-异丙氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-异丙氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.50g)与4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶(0.225g)偶合。反应产物不经层析纯化，但按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.567g)；mp160-170℃(d)；MSm/z＝573(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.38(m，6)，1.83(宽峰，5)，3.29(s，3)，4.82(m，1)，6.74-6.97(m，2)，7.18-7.64(m，4).元素分析C30H38Cl2N4O3·1.0HCl·1.5H2O计算值C，56.56；H，6.64，N，8.79；实测值C，56.49；H，6.40；N，8.78.
按实施例31a.所述的方法，用3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-甲氧基-3-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(按实施例30c.所述方法制得)为原料，通过处理该醚，得到相应的醇，随后依次按实施例42a～b.所述的类似方法进行处理，制备中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-异丙氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。实施例363-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)丙基]-5-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-羟基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(1.0g)与4-乙酰氨基-4-苯基哌啶(0.7g)偶合。反应产物经层析纯化，并按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.94g)；mp203-223℃；MSm/z＝566(M+1)；NMR(CD3SOCD3)2.98(s，3)，3.54(m，1)，4.75(m，1)，6.90(m，2)，7.10(d，1，J＝1.8)，7.22-7.4(m，8).
依次按实施例31a-b.所述的类似方法，从3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(按实施例30c.所述方法制得)合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-羟基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。实施例373-[1-甲基-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-甲基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(下面所述的异构体A)(0.35g)与4-乙酰氨基-4-苯基哌啶(0.25g)偶合。反应产物经层析纯化，并按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.354g)；mp 195-225℃；MSm/z＝564(M+1)；NMR(CDCl3)1.0(s，3)，1.91(s，1)，2.50(s，3)，2.98(m，4)，3.37(m，2)，7.22-7.72(m，10)，7.79(s，1)，8.13(s，1).
元素分析C32H35Cl2N3O2·1.0HCl·2.0H2O计算值C，60.33；H，6.33，N，6.59；实测值C，60.09；H，5.97；N，6.28.
按以下所述方法合成中间体3-甲基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。
a.3-[1-甲基-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮按实施例28b.所述的类似方法，但用N-甲基苯甲酰胺代替2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，用2-甲基-2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸乙酯代替2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸乙酯，制备醇；MSm/z＝376(M+1)；NMR(CDCl3)1.98和1.07(二个峰，3)，2.22和2.77(二个峰 3)，2.38(m，1)，3.0和3.4(m，1)，4.9(m，2)，5.2(m，1)，6.12(d，J＝7.6，1)，7.17-7.58(m，7).b.3-[1-甲基-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮3-[1-甲基-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮按实施例28c.所述的类似方法进行处理，得到所需产物；MSm/z＝360(M+1)； NMR(CDCl3)0.95和1.00(二个峰，3)，2.58和3.24(二个峰，3)，4.98(m，2)，5.3(m，1)，6.05(d，1，J＝7.6)，7.17-7.5(m，5)，7.85(m，2).c.3-甲基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛3-[1-甲基-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(1.13g)按实施例2d.所述方法进行处理。经层析得到醛的二个异构体；异构体AMSm/z＝362(M+1)；NMR(CDCl3)1.37(s，3)，2.72(s，3)，2.8(m，1)，3.0(m，1)，4.77(s，1)，6.97(m，1)，7.28(m，1)，7.43-7.55(m，4)，7.86(m，1)，9.47(t，1 J＝2.3)；异构体BMSm/z＝362(M+1)；NMR(CDCl3)1.34(s，3)，2.71(dd，1，J＝16，2)，3.0(s，3)，3.16(dd，1，J＝16，1.8)，4.73(s，1)，6.36(d，1，J＝7.7)，7.24-7.56(m，4)，7.85(dd，1，J＝8.3，0.86)，9.47(t，1，J＝2.3).实施例383-[1-甲基-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐(立体化学)按实施例8所述的类似方法，将3-甲基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(按以上实施例37c.所述方法制备的异构体B)(0.52g)与4-乙酰氨基-4-苯基哌啶(0.36g)偶合。反应产物经层析纯化，并按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.55g)；mp200-228℃；MSm/z＝564(M+1)；NMR1.0(s，3)，1.99(s，1)，2.36(m，2)，2.7(m，2)，3.26(s，3)，4.65(s，1)，5.94(d，1，J＝7.7)，7.18-7.41(m，9)，7.54(d，1 J＝8.3)，7.77(d，J＝7.5).元素分析C32H35Cl2N3O2·1.0HCl·1.0H2O计算值C，62.09；H，6.18，N，6.79；实测值C，62.32；H，6.24；N，6.66.实施例393-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-6-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-羟基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.23g)与4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶(0.136g)偶合。反应产物不经层析纯化，但按实施例8所述的方法转变成盐酸盐，得到标题化合物(0.220g)；mp200-210℃；MSm/z＝531(M+1)；NMR1.0(s，3)，1.99(s，1)，2.36(m，2)，2.7(m，2)，3.26(s，3)，4.65(s，1)，5.94(d，1，J＝7.7)，7.18-7.41(m，9)，7.54(d，1，J＝8.31)，7.77(d，J＝7.5).元素分析C32H35Cl2N3O2·1.0HCl·1.5H2O计算值C，54.51；H，6.09，N，9.41；实测值C，54.82；H，5.78；N，9.41.
按以下所述的方法合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-羟基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。a.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-羟基-3-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-甲氧基-3-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.25g，按实施例16a-c所述方法制备)按实施例31a.所述的类似条件进行处理。该物质用甲苯结晶，得到所需的醇(0.1g)；MSm/z＝362(M+1)；NMR(CD3SOCD3)2.69(m，2)，3.01(s，3)，3.62(m，1)，4.7(d，1，J＝3.5)，5.06(m，2)，5.73(m，1)，7.15(m，6)，9.8(s，1).b.3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-羟基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)-丁-3-烯基]-6-羟基-3-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.6g)按实施例2d.所述的类似方法进行处理。经层析得到醛(0.4g)；MSm/z＝364(M+1)；NMR2.99(s，3)，3.14(m，2)，4.06(宽峰，1)，4.7(s，1)，7.22(m，6)，9.63(s，1)，9.81(s，1).实施例403-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-6-(二甲氨基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-[5-(二甲氨基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]丙醛(0.2g)与4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶(0.093g)偶合。反应产物不经层析纯化，但按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.085g)；MSm/z＝558(M+1)；NMR1.60(宽峰，3)，1.78(宽峰，3)，2.14(宽峰，3)，2.73(宽峰，3)，3.02(m，3)，3.57(m，3)；4.37(宽峰，1)，4.74(宽峰，1)，7.27(m，6).元素分析C29H37Cl2N5O2·2.0HCl·2.0H2O计算值C，52.18；H，6.4N，10.49；实测值C，51.94；H，6.71；N，10.27.
按以下所述的方法合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-[5-(二甲氨基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]丙醛。a.N-甲基-3-(二甲氨基)苯甲酰胺3-(二甲氨基)苯甲酸(25g)按实施例16a.所述的方法处理。层析，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到酰胺(13g)；MSm/z＝179(M+1)；NMR2.97(d，3，J＝6.2)，6.29(broad，1)，6.98(m，4).b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-(二甲氨基)-3-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮含有四甲基乙二胺(6.09g)的四氢呋喃(80ml)于-74℃用40.4ml 1.3M仲丁基锂溶液处理，反应混合物的温度保持在-74℃以下。加毕后，滴加N-甲基-3-(二甲氨基)苯甲酰胺(4.46g)的四氢呋喃(60ml)溶液，并保持反应混合物的温度低于-68℃。加毕后，反应混合物于-76℃搅拌1.5小时，并用2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸乙酯(6.8g)的四氢呋喃(10ml)溶液处理。于-76℃搅拌10分钟后，使反应混合物温至室温，并搅拌18小时。反应混合物在减压下浓缩至一半体积，用10％盐酸水溶液处理直至pH为5，并用乙酸乙酯稀释。水层用乙酸乙酯萃取，洗涤(水)有机层。将有机层干燥(无水碳酸钾)和蒸发。所得物质经层析纯化，用己烷∶异丙醇(9∶1)作为洗脱剂，得到醇(1.04g)；MSm/z＝405(M+1)；NMR2.00(m，2)，2.77(m，1)，3.48(宽峰，1)，4.88(m，4)，5.47(m，2)，6.91(m，12).c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-(二甲氨基)-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-(二甲氨基)-3-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(1.0g)按实施例28c.所述的类似方法处理，得到脱羟基化合物(0.3g)；MSm/z＝389(M+1)；NMR2.68(t，2，J＝8.2)，3.04(m，9)，3.32(m，1)，4.57(d，1，J＝3.9)，5.08(m，2)，5.72(m，1)，6.98(m，6).d.3-(3，4-二氯苯基)-3-[5-(二甲氨基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-(二甲氨基)-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.3g)按实施例2d.所述的类似方法进行处理。层析，得到醛(0.2g)；MSm/z＝391(M+1)；NMR2.88(m，11)，3.89(m，1)，4.45(d，1，J＝3.3)，6.8(m，6)，9.61(s，1).实施例413-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-6-甲磺酰基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-5-甲磺酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.358)与4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶(0.15g)偶合。反应产物不经层析纯化，但按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.1g)；MSm/z＝593(M+1)；NMR1.16(m，5)，2.21(m，5)，3.65(m，1)，4.25(m，1)，5.01(d，1，J＝3.9)，6.73(m，2)，7.21(m，1)，8.18(m，3).元素分析C28H34Cl2N4O24S·2.0H2O计算值C，53.14；H，6.08，N，8.89；实测值C，53.58；H，5.73；N，8.56.
按以下所述的方法合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-5-甲磺酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。a.N-甲基-3-硝基苯甲酰胺按实施例16a.所述的类似方法，将3-硝基-苯甲酸(30g)转变成酰胺(18g)；MSm/z＝259(M+1)；NMR3.06(d，3，J＝4.9)，6.07(宽峰，1)，7.79(d，1 J＝8.7)，8.11(m，1)，8.36(d，1 J＝2.7).b.N-甲基-3-氨基苯甲酰胺N-甲基-3-硝基苯甲酰胺(20g)的乙酸(500ml)溶液用阮内镍催化剂(50ml浆状水溶液)处理，并于15psi氢气压下氢化1.75小时。该过程结束后反应混合物经过滤除去催化剂，蒸发，残余物溶于二氯甲烷中。二氯甲烷层用碳酸氢钠溶液萃取，水层用碳酸钾溶液碱化，并用二份乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，蒸发，得到固体，该固体用乙酸乙酯结晶，得到胺(12.7g)；mp115-116℃；MSm/z＝229(M+1)；NMR2.97(d，3 J＝9.7)，3.84(s，2)，6.12(宽峰，1)，6.55(m，1)，6.84(d，1，J＝2.9)，7.27(d，1，J＝8.6).c.N-甲基-3-甲硫基苯甲酰胺向含有浓盐酸(12.7ml)的水(50ml)中加入N-甲基-3-氨基苯甲酰胺(12.7g)，得到的混悬液搅拌15分钟，并用亚硝酸钠(3/75g)的水(75ml)溶液处理。反应混合物的温度保持在5℃以下，将其加入保持在5℃的硫代甲醇钠(8.93g)的水(100ml)溶液中。加毕后反应混合物于0℃搅拌1小时，然后使其温至15℃。将生成的沉淀过滤和洗涤(水)。真空干燥，固体用乙酸乙酯结晶，得到所需的N-甲基-3-甲硫基苯甲酰胺(10.2g)；MSm/z＝260(M+1)；NMR2.47(s，3)，3.00(d，3，J＝3)，6.06(宽峰，1)，7.19(m，3).d.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羟基-6-甲硫基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮于-74℃将N-甲基-3-甲硫基苯甲酰胺(6.0g)的四氢呋喃(150ml)溶液用19.3ml 2.5M正丁基锂处理。反应混合物于-76℃搅拌30分钟，并用2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸乙酯(6.25g)的四氢呋喃(10ml)溶液滴加处理，并保持反应混合物的温度低于-73℃。反应混合物于-76℃搅拌35分钟，然后使其温至0℃。反应混合物再用10％盐酸水溶液处理，并用乙酸乙酯稀释。水层用乙酸乙酯萃取，并用有机层洗涤(碳酸氢钠)、干燥(无水硫酸钠)并蒸发。用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物醇；MSm/z＝405(M+1)；NMR(CDCl3)2.51(m，5)，2.75(s，3)，3.14(m，1)，3.27(m，1)，3.71(s，1)，4.89(m，2)，6.3(m，1)，6.6(s，1)，7.32(m，4).e.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-甲基-6-甲硫基-2，3-二氢异吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羟基-6-甲硫基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(1.3g)按实施例16c.所述的类似方法进行处理，得到脱羟基化合物(0.5g)；MSm/z＝392(M+1)；NMR(CDCl3)2.51(s，3)，2.7(t，J＝7.5，2)，3.09(s，3)，3.4(m，1)，4.63(d，1，J＝3.8)，5.1(m，2)，5.71(m，1)，7.02(m，6).f.3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-5-甲磺酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛除应用0.98g高碘酸钠外，3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-甲基-6-甲硫基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.5g)按实施例2d.所述的类似方法处理。层析，得到所需的醛(0.4g)；MSm/z＝426(M+1)；NMR1.58(s，1)，3.08(m，8)，4.12(m，1)，4.80(d，1，J＝3.5)，6.76(m，2)，7.25(m，1)，7.78(m，1)，8.25(m，2)，9.82(s，1).实施例423-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-6-异丙氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-异丙氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.3g)与4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶(0.135g)偶合。反应产物不经层析纯化，但按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.25g)；mp192-200℃；MSm/z＝573(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.24(d，6，J＝5.9)，1.77(宽峰，2)，2.19(m，2)，2.5(m，2)，2.73(宽峰，1)，3.58(m，3)，4.39(m，1)，4.74(m，2)，7.06(m，5)，7.79(d，1，J＝8.4).元素分析C30H38Cl2N4O3·2.0HCl计算值C，55.74；H，6.24，N，8.67；实测值C，56.11；H，6.22；N，8.60.
按以下所述方法合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-异丙氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。a.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-异丙氧基-3-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-羟基-3-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.4g)的四氢呋喃溶液用氢化钠(0.05g)处理，所述的溶液用2-碘丙烷(0.8g)处理。加热回流24小时，将反应混合物稀释(水)，用乙酸乙酯萃取2次，有机层经洗涤(水和盐水)、干燥和蒸发。层析，用己烷∶异丙醇(9∶1)作为洗脱剂，得到含有起始物质的醚。将该物质溶于乙酸乙酯中并洗涤(1N氢氧化钠溶液、水和盐水)、干燥和蒸发，得到醚(0.35g)；MSm/z＝404；NMR(CDCl3)1.32(d，6，J＝6.1)，2.7(t，2，J＝7.8)3.09(s，3)，3.37(m，1)，4.6(m，2)，5.09(m，2)，5.71(m，1)，7.01(m，6).b.3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-异丙氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-异丙氧基-3-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.55g)按实施例2d.所述的类似方法进行处理。经层析得到醛(0.3g)；MSm/z＝406(M+1)；NMR(CDCl3)1.33(s，1)，3.01(m，6)，4.0(m，1)，4.60(m，2)，7.06(m，6)，9.74(s，1).实施例433-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-6-乙氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-乙氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.3g)与4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶(0.135g)偶合。反应产物不经层析纯化，但按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.28g)；mp190-200℃；MSm/z＝559(M+1)；NMR(CDCl3)1.33(t，6，J＝6.9)，1.71(m，4)，2.20(m，2)，2.5(m，2)，2.74(宽峰，1)，3.52(m，3)，4.04(m，2)，4.31(m，1)，4.76(m，2)，7.05(m，5)，7.81(d，1，J＝8.41).元素分析C29H36Cl2N4O3·2.0HCl·0.5H2O计算值C，54.30；H，6.13，N，8.73；实测值C，54.02；H，6.00；N，8.47.
按以下所述的方法合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-乙氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。
a.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-乙氧基-3-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-羟基-3-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.4g)的四氢呋喃(5ml)溶液用氢化钠(0.05g)的四氢呋喃(10ml)混悬液处理，回流30分钟，然后用乙基碘(0.2g)的四氢呋喃(5ml)溶液处理。加热回流2小时，加入另外量的乙基碘(0.2g)，并继续回流另外的3小时。将反应混合物稀释(水)，用乙酸乙酯萃取2次，有机层经洗涤(水和盐水)、干燥和蒸发。层析，用己烷∶异丙醇(9∶1)作为洗脱剂，得到醚(0.24g)；MSm/z＝390；NMR1.39(t，3，J＝7)，2.81(m，2)，3.09(s，3)，3.14(s，3)，3.58(m，1)，4.05(q，2，J＝7)，4.77(d，1，J＝3.9)，4.98(m，2)，5.76(m，1)，6.92(m，5)，7.70(d，1，J＝8.4).
b.3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-乙氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-乙氧基-3-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.389g)按实施例2d.所述的类似方法进行处理。层析，得到醛(0.3g)；MSm/z＝392(M+1)；NMR1.43(t，3，J＝4.8)，3.05(m，5)，4.02(m，3)，4.61(d，1，J＝3.5)，7.05(m，6)，9.75(s，1).实施例443-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-6-乙酰氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-乙酰氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.35g)与4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶(0.135g)偶合。反应产物不经层析纯化，但按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.25g)；mp190-200℃；
MSm/z＝573(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.63(宽峰，6)，2.14(宽峰，3)，2.27(s，3)，2.7(宽峰，1)，3.6(m，3)，4.22(m，1)，4.85(d，1，J＝3.6)，7.09(m，5)，7.95(d，1 J＝8.2).元素分析C29H34Cl2N4O4·2.0HCl·1.0H2O计算值C，52.42；H，5.76，N，8.43；实测值C，52.83；H，5.58；N，8.31.
按以下所述的方法合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-乙酰氧基-2-甲基-3-氧代2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。a.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3 烯基]-6-乙酰氧基-3-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-羟基-3-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.4g)的四氢呋喃(5ml)溶液用氢化钠(0.05g)的四氢呋喃(10ml)混悬液处理，回流30分钟，用乙酰氯(0.13ml)的四氢呋喃(5ml)溶液处理。于室温搅拌5分钟后，反应混合物用碳酸氢钠溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取2次。将有机层洗涤(水和盐水)，干燥和蒸发，得到乙酰氧基化合物(0.4g)；mp155-157℃；MSm/z＝404；NMR(CDCl3)2.33(s，3)，2.71(t，J＝7，2)，3.1(s，3)，3.42(m，1)，4.66(d，1，J＝3.8)，5.11(m，2)，5.72(m，1)，7.08(m，6).b.3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-乙酰氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-乙酰氧基-3-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.4g)按实施例2d.所述的类似方法进行处理。层析，得到醛(0.38g)；MSm/z＝406(M+1)；NMR2.32(s，3)，3.06(m，5)，4.04(m，1)，4.62(d，1，J＝3.5)，7.1(m，6)，9.71(s，1).实施例453-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-6-氟-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-氟-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.27g)与4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶(0.135g)偶合。反应产物不经层析纯化，但按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.3g)；mp180-205℃(d)；MSm/z＝533(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.73(m，4)，2.17(宽峰，2)，2.5(宽峰，2)，2.74(宽峰，1)，3.49(m，5)，3.69(m，1)，4.36(m，1)，4.86(d，1，J＝3.3)，6.75(d，1，J＝8.2)7.07(s，1)，7.35(m，3)，7.92(m，1).元素分析C27H31Cl2N4O4F·2.0HCl计算值C，53.48；H，5.49，N，9.24；实测值C，53.15；H，5.53；N，9.04.
按以下所述的方法合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-氟-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。a.2-溴-5-氟苯甲酸将含有高锰酸钾(189g)和氢氧化钠(8.3g)的2-溴-5-氟甲苯(50g)在水(1.2L)中的混悬液回流6小时，用硅藻土处理并过滤。滤液用乙酸乙酯萃取2次。水层经过滤并用浓盐酸酸化，收集生成的沉淀，得到酸(16.33g)；MSm/z＝219；NMR7.16(m，2)，7.71(m，2).b.N-甲基-2-溴-5-氟苯甲酰胺应用实施例16a.所述的类似方法，将2-溴-5-氟苯甲酸(18.36g)转变成酰胺(14.36g)；mp105-107℃；MSm/z＝232(M+1)；NMR2，99(d，3，J＝4.8)，6.25(宽峰，1)，7.25(m，3).c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-氟-3-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮于-74℃，N-甲基-2-溴-5-氟苯甲酰胺(6.0g)的四氢呋喃(150ml)溶液用19.3ml 2.5M正丁基锂溶液处理。反应混合物于-76℃搅拌30分钟。滴加2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸乙酯(6.25g)的四氢呋喃(10ml)溶液，并保持反应混合物的温度低于-73℃。反应混合物于-76℃搅拌35分钟，然后使其温至0℃。反应混合物用10％盐酸水溶液处理，并用乙酸乙酯稀释。水层用乙酸乙酯萃取，将有机层洗涤(碳酸氢钠)，干燥(无水硫酸钠)和蒸发。用乙酸乙酯结晶，得到醇；MSm/z＝364(M+1)；NMR2.68(t，J＝7.1，2)，3.01(s，3)，3.38(m，1)，4.62(d，J＝3.3，1)，5.1(m，2)，5.69(m，1)，6.99(m，6).d.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-氟-3-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮除反应混合物加热回流2小时外，3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-氟-3-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(2.6g)按实施例2c.所述的类似方法处理，得到脱羟基化合物(0.6g)；MSm/z＝364(M+1)；NMR2.71(t，J＝7.4，2)，3.05(s，3)，3.4(m，1)，4.65(d，J＝3.7)，5.1(m，2)，5.72(m，1)，6.52(m，1)，6.81(d，1，J＝21)，7.42(m，4).e.3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-氟-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛将3-[1-(3，4-二氯苯基)-丁-3-烯基]-6-氟-3-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.5g)按实施例2d.所述的类似方法进行处理，得到醛(0.27g)；MSm/z＝366(M+1)；NMR3.04(m，8)，3.99(m，1)，4.61(d，1，J＝3.5)，7.02(m，6)，9.69(s，1).实施例463-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-5-氯-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.23g)与4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶(0.135g)偶合。反应产物不经层析纯化，但按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.19g)；mp220℃；MSm/z＝549(M+1)；NMR1.73(m，4)，2.09(m，2)，2.5(宽峰，2)，2.44(m，2)，2.75(s，1)，3.07(m，9)，3.56(m，4)，4.88(d，1，J＝3)，6.83(d，1，J＝8)，7.08(s，1)，7.49(m，3)，8.04(m，1).元素分析C27H31Cl3N4O4计算值C，52.87；H，5.75，N，9.13；实测值C，53.27；H，5.64；N，8.85.
按以下所述的方法合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛a.N-甲基-4-氯苯甲酰胺应用实施例16a.所述的类似方法，将2-溴-5-氟苯甲酸(23.5g)转变成酰胺(15g)；mp158-159℃；MSm/z＝170(M+1)；NMR2，98(d，3，J＝4.8)，6.49(宽峰，1)，7.37(d，2)，7.7(d，2 J＝4.8).
b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-氯-3-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮除用N-甲基-4-氯-苯甲酰胺代替N-甲基-3-(二甲氨基)苯甲酰胺外，应用实施例40b.所述的类似方法。层析，用己烷∶异丙醇(9∶1)作为洗脱剂，得到醇；MSm/z＝396(M+1)；NMR1.87(m，1)，1.99(m，1)，2.5(m，1)，2.7(s，3)，2.89(s，3)，2.89(m，1)，3.3(m，2)，4.42(宽峰，1)，4.92(m，4)，5.42(m，2)，7.0(m，12).c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-氯-2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮除反应混合物加热回流2小时外，3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-氯-3-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(2.6g)按实施例2c.所述的类似方法处理，得到脱羟基化合物(0.6g)；MSm/z＝364(M+1)；NMR2.71(t，2，J＝7.4)，3.05(s，3)，3.4(m，1)，4.65(d，1，J＝3.7)，5.1(m，2)，5.72(m，1)，6.52(m，1)，6.81(d，1 J＝2)，7.42(m，4).d.3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-氯-2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(0.93g)按实施例2d.所述的类似方法进行处理。层析，得到醛(0.30g)；MSm/z＝380(M+1)；NMR2.7(t，2，J＝7.3)，3.1(s，3)，3.43(m，1)，4.65(d，1，J＝3.7)，5.11(m，2)，5.73(m，1)，7.12(m，6).实施例473-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-4，5，6，7-四氟-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(4，5，6，7-四氟-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.43g)与4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶(0.183g)偶合。反应产物不经层析纯化，但按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到所需的3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢-4，5，6，7-四氟-异吲哚-1-酮盐酸盐(0.465g)；mp220℃(d)；MSm/z＝587(M+1)；NMR1.18(m，4)，2.67(m，4)，3.36(s，3)，4.58(m，1)，4.90(s，1)，6.87-7.37(m，3).元素分析C27H28Cl2N4O2F4·1.5.HCl·2H2O计算值C，47.82；H，4.98，N，8.26；实测值C，48.15；H，4.73；N，7.99.
按以下所述的方法合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(4，5，6，7-四氟-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。
a.N-甲基-2，3，4，5-四氟苯甲酰胺除用2，3，4，5-四氟苯甲酸(15g)代替2-溴-5-氟苯甲酸外，应用实施例16a.所述的类似方法得到酰胺(7.2g)；mp97-99℃；MSm/z＝208；NMR3.04(s，3)，6.61(broad，1)，7.76(m，1).
b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-4，5，6，7-四氟-3-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮除用N-甲基-2，3，4，5-四氟苯甲酰胺(4.14g)代替N-甲基-3-(二甲氨基)苯甲酰胺外，应用实施例40b.所述的类似方法。层析，用己烷∶异丙醇作为洗脱剂，得到醇(1.092g)；MSm/z＝434(M+1)；NMR2.3-2.5(m，1)，2.8和3.0(二个峰 3)，3.47(ddd，1，J＝2.2，11，28)，4.92(m，2)，5.47(m，1)，6.64-7.28(m，3).
c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-4，5，6，7-四氟-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮3-[1-(2，3-二氯苯基)丁-3-烯基]-4，5，6，7-四氟-3-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(1.0g)按实施例2c.所述的类似方法处理，得到脱羟基化合物(0.716g)；MSm/z＝418(M+1)；NMR2.61(m，2)，3.3(s，3)，5.1(m，2)，5.65(m，1)，6.78-7.30(m，3).
d.3-(3，4-二氯苯基)-3-(4，5，6，7-四氟-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-4，5，6，7-四氟-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.70g)按实施例2d.所述的类似方法进行处理。层析，得到醛(0.436g)；MSm/z＝420(M+1)。实施例483-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-5-甲氧基羰基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-甲氧基羰基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.3g)与4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶(0.135g)偶合。反应产物不经层析纯化，但按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.280g)；MSm/z＝573(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.72(m，4)，2.11(m，2)，2.50(m，2)，2.77(m，1)，3.05(m，5)，3.77(宽峰，1)，3.94(s，3)，4.33(m，1)，4.96(宽峰，1)，6.83(d，J＝8.8，1)，7.1(s，1)，7.37(d，J＝8.2，1)，(d，1，J＝7.8)，8.06(d，1，J＝7.8)，9.34(s，1).元素分析C29H34Cl2N4O4·0.5H2O·2.0HCl计算值C，53.14；H，5.68，N，8.55；实测值C，53.34；H，5.57；N，8.56.
按以下所述的方法合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-甲氧基羰基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。a.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-三氟-甲磺酰基-3-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(1.81g)的二氯甲烷溶液用三乙胺(0.66g)处理，随后用三氟甲磺酰酐(2.32g)处理。层析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)作为洗脱剂，得到三氟甲磺酰基化合物(0.252g)；MSm/z＝494(M+1)；NMR2.11(m，2)，2.75(m，2)，3.16(s，4)，3.2(s，2)，3.49(m，2)，4.72(m，1)，5.05(m，4)，5.68(m，2)，7.21(m，12).b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-甲氧基羰基-3-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮在含甲醇(45ml)的二甲亚砜(60ml)中的3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-三氟甲磺酰基-3-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(2.52g)的溶液用乙酸钯(0.24g)、三乙胺(1.26ml)和1，3-双(二苯基膦基)丙烷(0.42g)处理，当反应混合物温至70℃时使一氧化碳气体成泡通入。反应混合物于70℃在一氧化碳气压下搅拌16小时，然后倒入300ml水中。混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(无水硫酸钠)和蒸发。层析，用乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到酯(0.5g)；MSm/z＝404(M+1)；NMR2.76(t，2，J＝7.4)，3.11(s，3)，3.48(m，1)，4.00(s，3)，4.74(d，1，J＝3.7)，5.13(m，2)，5.71(m，1)，6.54(m，1)，6.82(d，1，J＝2)，7.1(d，1，J＝5.3)，7.74(d，1，J＝7.9)，8.13(d，1，J＝，)，8.29(s，1).c.3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-甲氧基羰基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-甲氧基羰基-3-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.5g)按实施例2d.所述的类似方法进行处理。层析，得到醛(0.3g)；MSm/z＝406(M+1)；NMR3.15(m，5)，3.99(s，3)，4.11(m，1)，4.77(d，1，J＝3.5)，6.8(m，3)，7.14(d，1，J＝8.3)，7.74(d，1，J＝7.9)，8.2(m，2)，9.78(s，1).实施例493-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基羰基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基羰基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.28g)与4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶(0.126g)偶合。反应产物不经层析纯化，但按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.370g)；mp185-190℃(d)；MSm/z＝573(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.02(s，1)，1.14(m，1)，1.69-1.93(m，5)，3，14(s，3)，3.94(s，3)，4.59(m，1)，4.79，4.79(s，1)，6.6(d，1，J＝8)，6.89(s，1)，7.16(d，1，J＝81)，7.86(d，1，J＝8)，8.33(m，2).元素分析C29H34Cl2N4O4·1.5H2O·1.0HCl计算值C，54.68；H，6.01，N，8.80；实测值C，54.86；H，5.98；N，8.89.
按以下所述的方法合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基羰基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。a.N-甲基-2，5-二溴苯甲酰胺按实施例16a.所述的类似方法，从2，5-二溴苯甲酸(25g)制备酰胺(15.8g)；mp155-156℃；MSm/z＝292(M+1)；NMR3.0(d，3，J＝4.83)，7.41(m，2)，7.64(d，1，J＝2.4).b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-溴-3-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮N-甲基-2，5-二溴苯甲酰胺(5.86g)的四氢呋喃(100ml)溶液冷却至-76℃，并用苯基锂(22.2ml 1.8M溶液)处理。于-76℃搅拌2小时，加入2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸乙基酯(5.46g)的四氢呋喃溶液，将得到的反应混合物温至室温，并搅拌1小时。该过程结束后加入10％盐酸水溶液，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。该物质用乙酸乙酯结晶，得到醇，为白色固体(2.7g)；mp 225-229℃；MSm/z＝441(M+1)；NMR(CDCl3)2.5(m，1)，2.82(s，3)，3.12(m，1)，3.28(dd，J＝12，3)，4.90(m，2)，5.47(m，1)，6.31(dd，1，J＝6，2)，6.65(d，1，J＝2)，7.10(d，1，J＝8.3)，7.60(m，2)，7.76(m，1).c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-溴-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-溴-3-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(2.17g)按实施例2c.所述的类似方法进行处理。层析，用己烷∶异丙醇(9∶1)作为洗脱剂，得到脱羟基化合物(0.75g)；MSm/z＝426(M+1)；NMR2.72(m，2)，3.10(s，3)，3.39(m，1)，4.6(d，1，J＝3.8)，5.11(m，2)，5.70(m，1)，6.50(m，1)，6.81(m，1)，7.14(m，1)，7.48(m，1)，7.70(m，1)，7.85(m，1).d.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-甲氧基羰基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-2-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-溴-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.212g)的二甲亚砜(2ml)和甲醇(3ml)溶液用三乙胺(0.168ml)和Pd(1，1′-双二苯基膦基-二茂铁)Cl2(0.146g)处理。在一氧化碳气压下将所得的混合物加热至60℃并保持4小时。该过程结束后反应混合物用水稀释，用乙醚萃取2次，有机层用水洗涤。将合并的有机层干燥和蒸发，得到粗产物。层析.用己烷∶异丙醇(9∶1)作为洗脱剂，得到酯(0.105g)；MSm/z＝404(M+1)；NMR2.73(m，2)，3.13(s，3)，3.46(m，1)，4.72(d，1，J＝3.8)，5.13(m，2)，5.71(m，1)，6.50(m，1)，6.85(m，1)，7.10(m，1)，7.70(m，1)，7.82(m，1)，8.36(d1，J＝1.2).e.3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基羰基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-甲氧基羰基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.404g)按实施例2d.所述的类似方法进行处理。层析，得到醛(0.24g)；MSm/z＝406(M+1)。实施例503-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-6-溴-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮盐酸盐按照实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-溴-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.325g)与4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶(0.139g)偶合。反应产物不经层析纯化，但按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.34g)；mp195-205℃(d)；MSm/z＝595(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.67-1.92(m，5)，3.29(s，3)，4.64(m，2)，5.21(s，1)，6.63(d，1，J＝7.6)，6.89(s，1)，7.20(d，1，J＝8)，7.63-7.82(m，3).元素分析C27H31Cl2N4O2Br·0.75H2O·1.0HCl计算值C，50.33；H，5.24，N，8.70；实测值C，50.31；H，5.33；N，8.43.
按以下所述的方法合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-溴-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。a.3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-溴-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-溴-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.425g，实施例49c.)按实施例2d.所述的类似方法进行处理。层析，得到醛(0.326g)；MSm/z＝428(M+1)。实施例513-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-6-氨基羰基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-氨基羰基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.2g)与4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶(0.093g)偶合。反应产物不经层析纯化，但按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(0.19g)；mp240-250℃(d)；MSm/z＝558(M+1)；NMR2.60-2.77(m，3)，3.29(宽峰，3)，4.67(m，1)，5.21(s，1)，6.63(m，1)，6.85(s，1)，7.19(d，J＝8，1)，7.63-7.82(m，3).
元素分析C27H31Cl2N4O2Br·1.0H2O·1.3HCl·0·2C4H10O计算值C，54.16；H，6.04，N，10.96；实测值C，54.21；H，5.86；N，10.74.
按以下所述的方法合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-氨基羰基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。a.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基-6-羧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-甲氧基羰基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.45g)的甲醇(10ml)溶液用1N氢氧化钠水溶液(2ml)处理，并搅拌1.5小时。该过程结束后反应混合物用盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，有机层减压下浓缩，得到酸；MSm/z＝390(M+1)；NMR2.74(t，2，J＝7.3)，3.15(s，3)，3.47(m，1)，4.76(dd，1，J＝12.9，3.7)，5.0(m，2)，5.73(m，1)，6.53(m，1)，6.87(m，1)，7.07(m，1)，7.47(m，1)，7.71(m，1).b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯]-6-氨基羰基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-羧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.435g)的二氯甲烷(10ml)溶液在冰浴上冷却，并用二滴二甲基甲酰胺处理，随后用草酰氯(0.175ml)处理。将反应混合物温至室温，搅拌16小时并蒸发。得到的残余物溶于四氢呋喃(20ml)中，并用氢氧化铵水溶液处理。搅拌1小时，反应混合物用乙酸乙酯稀释，并洗涤(盐水)、干燥和蒸发。用乙酸乙酯结晶，得到酰胺，为固体(0.307g)；mp＞213℃；MSm/z＝389(M+1)；NMR2.74(t，J＝7.4)，3.14(s，3)，3.45(m，1)，4.75(d，1，J＝3.8)，5.13(m，2)，5.72(m，1)，6.53(dd，1，J＝8.3，2.1)，6.83(d，1，J＝2)，7.13(d，1，J＝8.3)，7.75(d，1，J＝8)，8.03(d，1，J＝1.1)，8.24(m，1)c.3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-氨基羰基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-氨基羰基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.307g)按实施例2d.所述的类似方法进行处理。层析，得到醛(0.20g)；m/z＝391(M+1)；NMR3.11(s，3)，4.10(m，1)，4.75(m，2)，6.6-8.2(m，6)，9.80(s，1).实施例523-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-2，6-二甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮柠檬酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(2，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢异吲哚-1-基)丙醛(0.215g)与4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶(0.108g)偶合。反应产物按实施例8所述的方法层析纯化。该物质用柠檬酸(0.317g)的甲醇溶液处理，并在减压下浓缩，转变成相应的柠檬酸盐。所得的物质与乙醚一起研磨，并浓缩除去乙醚，得到标题化合物(0.177g)；mp86-88℃；MSm/z＝566(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.80(m，6)，3.00(s，3)，4.4(m，1)，6.68(dd，1，J＝2，8.3，)，6.87(d，1，J＝2)，7.19(d，1，J＝8)，7.41(s，1)，7.5(d，1，J＝7.73)，7.75(d，1，J＝7.75). 元素分析C28H34Cl2N4O2·0.15H2O·1.2C6H8O7·0.1C4H10O计算值C，56.59；H，5.86，N，7.76；实测值C，55.90；H，6.05；N，6.74.
按以下所述的方法合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(2，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢异吲哚-1-基)丙醛。a.N-甲基-2-溴-5-甲基苯甲酰胺除应用2-溴-5-甲基苯甲酸作为酸外，按实施例16a.所述的类似方法进行处理，得到酰胺。b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羟基-2，6-二甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮N-甲基-2-溴-5-甲基-苯甲酰胺(5.0g)按实施例16b.所述的类似方法进行处理。层析，用己烷∶异丙醇(9∶1)作为洗脱剂，得到醇(2.17g)；NMR2.7(m，9)，5.0(m，2)，5.6(m，2)，7.2(m，6).c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-2-烯基]-2，6-二甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮3-[1-3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羟基-2，6-二甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(2.10g)按实施例2c.所述的类似方法进行处理。层析，用己烷∶异丙醇(9∶1)作为洗脱剂，得到脱羟基化合物(0.43g)；MSm/z＝390(M+1)；NMR2.3(s，3)，2.7(m，2)，3.0(s，3)，3.4(m，1)，4.63(d，1，J＝3.7)，5.1(m，2)，5.7(m，1)，6.5(dd，1，J＝2，8)，6.81(d，1，J＝2)，7.3(m，4).d.3-(3，4-二氯苯基)-3-(2，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基)-2，6-二甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.43g)按实施例2d.所述的类似方法进行处理。层析，得到醛(0.11g)；MSm/z＝364(M+1)；NMR2.4(m，4)，3.0(m，5)，3.4m，1)，4.5(d，1，J＝4.4)，7.3(m，6)，9.7(s，1).实施例533-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-7-氯-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.695g)与4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶(0.31g)偶合。反应产物不经层析纯化，但转变成盐酸盐，得到标题化合物(0.220g)；mp175-185℃；MSm/z＝549(M+1)；NMR(CD3OD)1.92(m，4)，2.13(m，2)，2.54(m，2)，3.29(s，3)，3.66(m，3)，4.37(m，1)，6.76(dd，1，J＝8.3，21)，6.96(d，1，J＝21)，7.29(d，1，J＝8)，7.5(d，1，J＝8)，7.65(t，1，J＝7.8)，7.83(d，1，J＝7.5).元素分析C29H31Cl3N4O2·2.5H2O·1.0HCl计算值C，53.14；H，5.69，N，8.55；实测值C，53.13；H，5.67；N，9.51.
按以下所述的方法合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。a.N-甲基-2-氯苯甲酰胺2-氯苯甲酸按实施例16a.所述的类似方法进行处理，得到酰胺。b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羟基-7-氯-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮除温度保持在-76℃而不是在-40℃外，应用实施例28b.所述的类似方法进行处理。层析，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂，得到醇(1.1g)；MSm/z＝396(M+1)；NMR2.44(m，1)，2.69(s，3)，3.1(m，1)，3.3(dd，1，J＝12，2.9)，4.12(m，1)，4.89(m，2)，5.45(m，1)，6.30(dd，1，J＝8.3，1.9)，6.58(d，1，J＝1.9)，7.08(d，1，J＝8.2)，7.34(d，1，J＝7.9)，7.53(t，1，J＝7.8)，7.64(d，1，J＝7.5).c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-7-氯-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮上述醇按实施例2c.所述的类似方法进行处理。层析，用己烷∶异丙醇(9∶1)洗脱，得到脱羟基化合物(0.77g)；MSm/z＝380(M+1)；NMR1.9(m，1)，2.68(m，1)，3.08(s，3)，3.4(m，1)，4.63(dd，1，J＝21，3.7)，5.15(m，1)，5.7(m，1)，6.5(m，1)，6.87(dd，1，J＝13，2)，7.17(m，1)，7.5(m，3).d.3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-7-氯-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.65g)按实施例2d.所述的类似方法进行处理。反应产物不需要层析即可应用；MSm/z＝382(M+1)；NMR1.29(m，1)，1.94(m，1)，3.04(二个峰，3)，4.57(dd，1，J＝27，3.3)，6.53-7.53(m，6).实施例543-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-7-三氟甲基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-三氟甲基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.416g)与4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶(0.183g)偶合。反应产物不经层析纯化，但转变成盐酸盐，得到标题化合物(0.34g)；mp190-205℃(d)；MSm/z＝583(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.66(m，2)，2.11(m，1)，3.05(s，3)，4.37(m，1)，4.96(m，1)，6.31(m，1)，6.75(m，1)，6.90(s，1)，7.34(m，1)，7.82(s，1)，8.22(m，1).元素分析C28H31Cl2N4O2F3·1.0H2O·1.0HCl计算值C，52.71；H，5.37，N，8.78；实测值C，52.48；H，5.22；N，8.46.
按以下所述的方法合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-三氟甲基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。a.N-甲基-2-三氟甲基苯甲酰胺向冰冷却的甲胺水溶液(100ml 40％溶液)的二氯甲烷混悬液中加入2-三氟甲基苯甲酰氯(50g)的二氯甲烷溶液。反应混合物于室温搅拌1小时，用二氯甲烷稀释。有机层经无水硫酸镁干燥并蒸发，得到所需的物质，为固体(47.73g)mp110-112℃；MSm/z＝204；NMR2.0(d，3，J＝4.8)，7.56(m，5).b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羟基-7-三氟甲基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮N-甲基-2-三氟甲基苯甲酰胺(10.15g)按实施例53b.所述的类似方法进行处理。层析，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂，得到醇(3.36g)；MSm/z＝430(M+1)；NMR2.79和3.0(二个峰，3)，3.4(dd，1，J＝12，3.6)，4.91(m，2)，5.45(m，1)，6.32-7.95(m，6).c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-7-三氟甲基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羟基-7-三氟-甲基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮按实施例2c.所述的类似方法进行处理。层析，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂。得到脱羟基化合物(2.2g)； MSm/z＝414(M+1)；NMR2.65(m，2)，3.09(s，3)，3.4(m，1)，4.71(d，1，J＝3.6)，5.1(m，2)，5.7(m，1)，6.59(dd，1，J＝8.2，2.1)，6.83(d，1，J＝2.1)，7.2(d，1，J＝8.3)，7.7(m，3).d.3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-三氟甲基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-7-三氟甲基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(2.0g)按实施例2d.所述的类似方法进行处理。所得物质(1.7g)不需进一步纯化即可用于下一步；MSm/z＝416(M+1)；NMR2.83(dd，1，J＝18，5.6)，3.04(s，3)，4.09(m，1)，4.74(d，1，J＝3)，6.74(dd，1，J＝8.3，2.2)，6.95(d，1，J＝2.2)，7.26(d，1，J＝8.2)，7.75(m，3)，9.75(s，1).实施例553-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代哌啶子基)-4-(甲氨基羰基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮柠檬酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二羟基-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.62g)与4-(2-氧代哌啶子基)-4-(甲氨基羰基)哌啶(0.469g)偶合。反应产物经层析纯化，并按实施例52所述的方法转变成柠檬酸盐，得到标题化合物；MSm/z 571(M+1)；NMR(CD3OD)1.74-1.76(m，2)，1.85-1.88(m，2)，1.93-2.04-(m，2)，2.20-2.34(m，7)，2.41-2.63(m，5)，2.66(s，3)，3.15(s，3)，3.41-3.45(m，2)，3.57-3.65(m，1)，4.86(d，1，J＝4.1)，6.57(dd，1，J＝8.4，2.1)，6.83(d，1，J＝2.1)，7.16(d，1，J＝8.3)，7.54(m，1)，7.61(m，1)，7.67(m，1)，7.94(m，1).元素分析C30H36N4O3Cl2·1.4H2O·1.05C6H8O7计算值C，54.60；H，5.96；N，7.02；实测值C，54.60；H，5.94，N，6.84.
按实施例2a-d.所述的方法合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。实施例563-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)丙基]-5-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-羟基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(1.5g)与4-乙酰氨基-4-苯基哌啶(0.7g)偶合。反应产物经层析纯化，并按实施例8所述的方法转变成相应的盐酸盐，得到标题化合物(1.26g)；mp212-225℃；MSm/z＝566(m+1)；NMR2.00(s，3)，2.22(m，5)，2.5(m，2)，2.7(m，2)，2.99(s，3)，3.54(m，1)，4.54(d，1，J＝3.4)，5.81(s，1)，6.6(m，1)，6.7(m，1)，6.97(m，1)，7.11(m，2)，7.31(m，6)，7.50(d，1，J＝8).
依次按实施例31a-b.所述的类似方法，从3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(实施例30c.所述)合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-羟基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。实施例57(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例1所述的类似方法，将(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-((1R)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(2.09g)与4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶(1.111g)偶合，得到标题化合物(3.31g)；mp170-210℃(d)；[α]D＝36°(c＝1.0)；MSm/z＝515(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.66(m，2)，1.78(m，2)，2.18(m，2)，3.05(s，3)，4.39(m，1)，4.86(d，1，J＝4)，6.75(m，1)，6.95(d，1，J＝1.6)，7.3(d，1，J＝8)，7.5(m，2)，7.64(m，1)，7.94(d，1，J＝7.6).
元素分析C27H32Cl2N4O·1.5H2O·1.5HCl计算值C，54.30；H，6.16，N，9.38；实测值C，54.33；H，5.92；N，9.19.
按以下方法制备中间体(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[(1R)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]丙醛。a.3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮N-甲基苯甲酰胺(11.49g)的四氢呋喃溶液冷却至-78℃，并用叔丁基锂(100ml 1.7M戊烷溶液)处理，使混合物的温度不超过-65℃。将反应混合物温至0℃，并搅拌15分钟。反应混合物冷却至-78℃，并用无水三氯化镧(26.42g，在真空下于120℃将三氯化镧七水合物加热16小时而制得)处理。所得的混悬液温至0℃并搅拌15分钟。混合物冷却至-78℃，并用(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基戊-4-烯酰胺(14.36g)的四氢呋喃(150ml)溶液处理。将混合物温至0℃，搅拌至混合物达到12℃，并用盐酸水溶液处理。混合物用乙醚萃取，将合并的乙醚层洗涤(盐水、碳酸氢钠水溶液)、干燥和蒸发。得到的物质用乙酸乙酯处理，搅拌16小时，冷至0℃并过滤，得到所需的物质，为固体。母液经层析纯化，用己烷∶异丙醇(9∶1)作为洗脱剂，得到另外的3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯]-3-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(6.43g)；[α]D＝40°(c＝1.0，乙醇)；MSm/z＝288(M+1)；NMR2.51(m，1)，2.91(s，3)，3.16(m，1)，3.30(dd，1，J＝12，3)，4.91(m，2)，5，48(m，1)，6.31(dd，1，J＝8，1.8)，6.53(d，1，J＝2)，7.05(d，1J＝8)，7.15(m，1)，7.29(m，1)，7.57(t，1，J＝7.4)，7.72(m，1).b.(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(6.0g)按实施例16c.所述的类似条件进行处理。层析，用己烷∶异丙醇(9∶1)作为洗脱剂，得到(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(2.41g)；[α]D＝75°(c＝1 乙醇)；MSm/z＝346(M+1)；NMR2.05(m，2)，3.25(s，3)，3.5(m，1)，4.63(d，1，J＝3.6)，4.95(m，2)，5.7(m，1)，6.77(m，1)，7.07(dd，1，J＝8.2，2.1)，7.3-7.5(m，3)，7.8(m，1).c.(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[(1R)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]丙醛(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(3.9g)按实施例2d.所述的类似条件进行处理。层析，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到所需的(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[(1R)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]丙醛(3.92g)；MSm/z＝348(M+1)；NMR3.04(s，3)，4.07(m，1)，4.69(d，1，J＝3.5)，6.68(dd，1，J＝8.3，2.2)，6.9(d，1，J＝2.1)，7.2(d，1，J＝8.3)，7.57(m，3)，7.76(d，1，J＝7.5)，9.77(s，1).
按以下方法制备中间体(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基戊-4-烯酰胺。d.(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基戊-4-烯酰胺(2S)-2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸(48.8g)的250ml二氯甲烷溶液于冰上冷却，并用二滴二甲基甲酰胺处理，随后用19.25ml草酰氯处理。反应混合物在16小时内温至室温，并在减压下浓缩。所得的物质溶于二氯甲烷(600ml)中，冷至0℃并用N，O-二甲基羟胺盐酸盐(22.17g)处理。得到的混悬液与滴加的三乙胺(53.9ml)反应。将反应混合物搅拌30分钟，并用1N盐酸(200ml)处理。分离有机层，用1N盐酸和盐水洗涤2次，干燥和蒸发，得到所需的(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基戊-4-烯酰胺(53.29g)；[α]D＝51°(c＝3.35 乙醇)；MSm/z＝288(M+1)；NMR2.43(m，1)，2.77(m，1)，3.16(s，3)，3.54(s，3)，4.03(t，1，J＝7.2)，5.03(m，2)，5.68(m 1)，7.17(dd，1，J＝8.3，2)，7.37(m 2).实施例58(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-甲磺酰基苯基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的方法，(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-((1R)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.468g)的甲醇(10ml)溶液用4-(2-甲磺酰基苯基)哌啶(0.3g)处理。所得的物质不经层析纯化，但转变成盐酸盐，得到标题化合物(0.51g)；[α]D＝21°(c＝1.0 乙醇)；mp 190-200℃(分解)；MSm/z＝571(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.99(宽峰，2)，2.37(宽峰，2)，3.35(s，3)，3.60(s，3)，4.9(d，1，J＝3.6)，6.8(dd，1，J＝8.4，2)，7.0(s，1)，7.3-7.98(m，9).元素分析C30H32Cl2N2O2S·HCl.H2O计算值C，57.55；H，5.63；N，4.47；实测值C，57.32；H，5.33；N，4.50.实施例59(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的方法，(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-((1R)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.596g)用4-(2-氧代哌啶子基)哌啶(0.311g)处理。所得的物质不经层析纯化，但转变成盐酸盐，得到标题化合物(0.51g)；[α]D＝28°(c＝1.0 乙醇)；mp 150-160℃(分解)；MSm/z＝514(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.69(宽峰，5)，2.23(宽峰，3)，3.06(s，3)，4.57(m，1)，4.87(d，1，J＝3.7)，6.75(dd，1，J＝8.4，2)，6.96(d，1，J＝2)，7.33(d，1，J＝8)，7.50(m，2)，7.62(m，1)，7.92(d，1，J＝7.6).元素分析C28H33Cl2N3O2·1.5HCl·H2O计算值C，57.27；H，6.26；N，7.16；实测值C，57.24；H，6.15；N，7.26.实施例603-[1-(3，4-二氯苯基)-3-[4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基)丙基]-2-乙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的方法，3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.476g)用4-(2-氧代哌啶子基)哌啶(0.945g)处理。所得的物质不经层析纯化，但转变成盐酸盐，得到标题化合物(0.51g)；mp135-140℃(分解)；MSm/z＝558(M+1)；NMR(CD3OD)1.22(m，3)，2.2(m，12)，3.0(m，11)，4.5(m，1)，5.04(d，1，J＝3.85)，7.27(m，7).元素分析C29H35Cl2N3O2·HCl·H2O计算值C，59.74；H，6.56；N，7.20；实测值C，59.77；H，6.33；N，6.83.
按以下所述的方法合成中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛a.N-乙基苯甲酰胺向在冰上冷却的24.27ml(之70％乙胺水溶液在100ml二氯甲烷中的混悬液中加入苯甲酰氯(14.06g)的二氯甲烷溶液。于室温搅拌16小时后，反应混合物用5％氢氧化钠水溶液稀释。将有机层干燥(无水硫酸钠)和蒸发，得到酰胺(13.86g)；mp62-63℃；MSm/z＝150(M+1)；NMR1.24(t，3，J＝7)，3.49(m，2)，6.29(s，1)，7.4(m，3)，7.7(m，2).b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羟基-2-乙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮N-乙基苯甲酰胺(2.235g)的四氢呋喃(200ml)溶液冷却至-76℃，并用叔丁基锂(17.64ml 1.7M溶液)缓慢地处理，使反应混合物的温度保持在-76℃以下。得到的黄色溶液于-76℃搅拌45分钟，并温至0℃。将所得的溶液冷却至-78℃，并加入2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸乙酯(4.095g)的四氢呋喃溶液。反应混合物于-76℃搅拌15分钟，然后使其温至0℃，并于该温度搅拌30分钟。该过程结束后，加入饱和的氯化铵溶液(200ml)，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用氯化铵洗涤，干燥和蒸发，得到粗产物。层析，用己烷∶异丙醇(9∶1)洗脱，得到醇的二个异构体异构体A(0.938g)；mp145-150℃；MSm/z＝406(M+1)；NMR(CDCl3)1.3(m，3)，2.54(m，1)，1.9(m，1)，2.1(m，1)，3.0(s，1)，3.4(m，2)，3.7(m，1)，4.8(m，2)，5.41(m，1)，7.4(m，7)异构体B(0.92 g)；mp 68-70℃；MSm/z＝406(M+1)；NMR(CDCl3)1.2(m，3)，2.5(m，1)，3.2(m，4)，4.92(m，2)，5.5(m，1)，6.31(d，d，J＝8.2，2，1)，6.56(d，J＝2，1)，7.59(m，5).c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-乙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羟基-2-乙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(3.1g)按实施例2c.所述的类似方法处理，得到脱羟基化合物(2.46g)；MSm/z＝390(M+1)；NMR(CDCl3)1.2(m，3)，2.7(m，1)，3.3(m，2)，3.48(m，2)，4.2(m，1)，4.75-4.88(m，1)，5.0(m，2)，5.6(m，1)，7.4(m，7).d.3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-乙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(2.5g)按实施例2d.所需的方法进行处理。层析，得到醛(0.74g)；MSm/z＝392(M+1)；NMR(CDCl3)1.17(t，J＝7，3)，2.4(m，1)，3.2(m，2)，4.1(m，2)，4.78-4.84(m，1)，7.4(m，7)，9.6-9.7(m，1).实施例613-[1-(3，4-二氯苯基)-3-[4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基)丙基]-2-乙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例1所述的类似条件，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.24g)与4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶(0.224g)偶合，得到标题化合物(0.198g)；mp150℃(分解)；MSm/z＝571(M+1)；NMR(CD3OD)1.3(m，3)，2.0(m，6)，2.6(m，1)，3.3(m，12)，5.05(m，1)，7.28(m，11).元素分析C31H34Cl2N2O2S·1.0HCl·0.9H2O计算值C，59.83；H，5.96；N，74.50；实测值C，59.55；H，5.76；N，4.89.
按实施例66d-h.所述的方法制备中间体4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶。实施例623-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-2-乙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的方法，3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙基-3-氧代-2，3-二氢吲哚-1-基)丙醛(0.36g)用4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶(0.183g)处理。所得的物质经层析纯化，并转变成盐酸盐，得到标题化合物(0.23g)；mp165-170℃；MSm/z＝557(M+1)；NMR(CD3OD)2.3(m，7)，2.9(m，10)，3.45(m，1)，4.0(m，1)，4.3(m，1)，5.0(m，1)，7.25(m，7).元素分析C28H34Cl2N4O2·1.0HCl·1.2H2O计算值C，57.22；H，6.41；N，9.53；实测值C，57.16；H，6.21；N，9.28.实施例633-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-甲硫基苯基)哌啶子基)丙基]-2-乙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.724g)与4-(2-甲硫基苯基)哌啶(0.414g)偶合。反应产物不经层析纯化，但转变成盐酸盐，得到标题化合物(0.63g)；mp110-140℃(d)；MSm/z＝553(M+1)；NMR(CDCl3)1.19(m，3)，2.0(m，2)，2.45(s，3)，2.68(m，7)，3.16(m，3)，3.56(m，4)，4.18(m，1)，4.86(d，1，J＝3.7)，6.56-7.79(m，11).元素分析C31H34Cl2N2OS·HCl计算值C，63.1；H，5.97，N，4.75；实测值C，62.94；H，5.94；N，4.82.实施例643-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-甲磺酰基苯基)-哌啶子基)丙基]-2-乙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.724g)与4-(2-甲磺酰基苯基)哌啶(0.706g)偶合。反应产物不经层析纯化，但转变成盐酸盐，得到标题化合物(0.64g)；mp168-175℃(d)；MSm/z＝585(M+1)；NMR(CDCl3)1.19(m，3)，2.0(m，3)，2.35(m，7)，2.95(s，3)，4.87(m，1)，6.56-8.01(m，11).元素分析C31H34Cl2N2O3S·1.5HCl·1.5H2O计算值C，55.79；H，5.82，N，4.20；实测值C，55.90；H，5.45；N，4.20.实施例653-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基)丙基]-2-丙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的方法，3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.235g)的溶液用4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶(0.236g)处理。所得的物质经层析纯化，并转变成盐酸盐，得到标题化合物(0.09g)；mp 78-85℃(分解)；MSm/z＝583(M+1)；NMR(CD3OD)0.92(m，3)，1.5-4.3(m，21)，4.98-5.04(m，1)，7.27(m，11).元素分析C32H36Cl2N2O2S·1.0HCl·0.5H2O计算值C，61.09；H，6.08；N，4.45；实测值C，60.78；H，5.68；N，4.67.
按以下方法制备中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。a.N-丙基苯甲酰胺向在冰上冷却的17.73g丙胺的100ml二氯甲烷溶液中加入苯甲酰氯(11.61g)的二氯甲烷溶液。于室温搅拌16小时，反应混合物用5％氢氧化钠水溶液稀释，有机层经无水硫酸钠干燥。蒸发有机层得到粗产物(14.93g)。该物质在减压下蒸发，得到所需的物质，为固体mp72-74℃；MSm/z＝164(M+1)；NMR0.97(t，3，J＝7)，1.64(m，2)，6.39(s，1)，7.4(m，3)，7.76(m，2).b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羟基-2-丙基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮除用N-丙基苯甲酰胺(2.44g)代替N-乙基苯甲酰胺外，按实施例60b.所述的类似方法制备醇(3.8g)；MSm/z＝389(M+1)；NMR(CDCl3)1.21(m，3)，2.7(m，2)，3.4(m，3)，4.1(m，2)，5.0(m，3)，5.7(m，1)，7.4(m，7).c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-丙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羟基-2-丙基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(3.68g)按实施例2c.所述的类似方法处理，得到脱羟基化合物(0.68g)MSm/z＝376(M+1)；NMR(CDCl3)0.97(m，3)，1.6(m，2)，2.8(m，1)，3.0(m，1)，3.4(m，1)，4.0(m，1)，4.8(d，1，J＝3.6)，5.1(m，2)，5.7(m，1)，7.4(m，7).d.3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-丙基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.65g)按实施例2d.所述的类似方法进行处理。层析，得到醛(0.256g)；
MSm/z＝375(M+1)；NMR(CDCl3)0.87(t，3，J＝7)，3.0(m，3)，4.0(m，4)，4.80(d，1，J＝3.5)，7.2(m，7)，9.9(m，1).实施例66(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基)丙基]-2-乙基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例1所述的类似方法，将(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[(1R)-2-乙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]丙醛(0.4g)与4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶(0.36g)偶合，得到标题化合物(0.25g)；mp120-125℃(d)；MSm/z＝569(M+1)；NMR(CDCl3)1.20(m，3)，2.69(s，3)，4.88(m，1)，6.59-7.9(m，11).元素分析C31H34Cl2N2O2S·HCl·1.5H2O计算值C，53.82；H，6.05，N，4.43；实测值C，58.51；H，6.07；N，4.59.
按以下所述的方法制备中间体(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[(1R)-2-乙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]丙醛。a.(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-乙基-3-羟基-2，3-二氢异吲哚-1-酮除用N-乙基苯甲酰胺(1.79g)代替N-甲基苯甲酰胺外，按实施例57a.所述的类似方法，制备(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-乙基-3-羟基-2，3-二氢吲哚-1-酮(0.722g)；MSm/z＝376(M+1)。b.(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-乙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-乙基-3-羟基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.32g)按实施例16c.所述的类似条件进行处理，得到(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-乙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.152g)；MSm/z＝360(M+1)。c.(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[(1R)-2-乙基-3-氧代-2，3-二氢异吲哚-1-基]丙醛(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-乙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.5g)按实施例2d.所述的类似条件进行处理，得到醛(0.4g)；MSm/z＝360(M+1)；NMR1.74(t，3，J＝7)，3.13(m，3)，4.06(m，2)，4.84(d，1，J＝3.5)，6.63(dd，1，J＝8.3，2.1)，6.84(d，1，J＝2.2)，7.17(d，1，J＝8.3)，7.49(m，1)，7.60(m，2)，7.74(d，1，J＝7.4)，9.80(s，1).
按以下方法制备中间体4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶。d.1-苄氧基羰基-4-哌啶酮4-哌啶酮盐酸盐(70g)的1.4L饱和碳酸氢钠溶液用苄氧基碳酰氯(75ml)的40ml二噁烷溶液滴加处理。反应混合物搅拌过夜，并用三份乙酸乙酯萃取。将有机层洗涤(1N盐酸、水和盐水)、干燥和蒸发，得到油状物(96.62g)。e.1-苄氧基羰基-4-羟基-4-(2-甲硫基苯基)哌啶镁屑(1.5g)在100ml无水四氢呋喃中的混悬液用二溴乙烷(11.6g)的四氢呋喃(10ml)溶液处理。所得的溶液于室温搅拌2小时。该溶液加到-溶液中(该溶液由冷却至-70℃的2-溴苯硫基甲烷(12.5g)在四氢呋喃(80ml)中的溶液用正丁基锂的戊烷溶液(24.6ml，2.5M)处理，并于-70℃搅拌1小时而制得)。得到的反应混合物温至0℃并搅拌2小时。将反应混合物冷却至-78℃，并用1-苄氧基羰基-4-哌啶酮(14.36g)的四氢呋喃(25ml)溶液处理。使反应混合物温至室温，搅拌16小时，并用饱和氯化铵的水溶液(120ml)处理。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层洗涤(碳酸氢钠水溶液)、干燥和蒸发，得到的物质经层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，得到1-苄氧基羰基-4-羟基-4-(2-甲硫基苯基)哌啶(10g)；MSm/z＝357(M+1)；NMR2.1(m，4)，2.53(s，3)，3.41(宽峰1，2)，4.11(s，2)，4.42(s，1)，5.15(s，2)，7.34(m，9).f.1-苄氧羰基-4-(2-甲硫基苯基)哌啶1-苄氧基羰基-4-羟基-4-(2-甲硫基苯基)哌啶(10g)的100ml二氯甲烷溶液用三氟乙酸(17ml)和三乙基甲硅烷(68ml)处理。反应混合物于室温搅拌16小时，并用碳酸氢钠水溶液(300ml)处理。搅拌30分钟后，分离有机层，干燥(无水硫酸钠)和蒸发。所得的物质经层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂。所得的物质在减压下于80℃加热30分钟，得到1-苄氧基羰基-4-(2-甲硫基苯基)哌啶；MSm/z 342(M+1)；NMR1.61(m，2)，1.82(m，2)，2.45(s，3)，2.91(s，2)，3.04(m，1)，4.33(s，2)，5.16(s，2)，7.26(m，9).g.1-苄氧基羰基-4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶1-苄氧基羰基-4-(2-甲硫基苯基)哌啶(3.27g)的60ml氯仿溶液于冰上冷却，并用反式-2-(苯磺酰基)-3-苯基氧杂氮丙啶(2.5g)(Vishwakarma等，Org.Syn，66，203-210)处理。将反应混合物温至室温1小时，并蒸发溶剂。层析，用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)作为洗脱剂，得到亚磺酰化合物(1.71g)；MS358；NMR1.6-1.9(m，4)，2.7(s，3)，2.8-3.0(宽峰，3)，4.4-4.5(宽峰，2)，5.2(s，2)，7.2-7.3(m，1)，7.3-7.4(m，5)，7.4-7.5(m，2)，8.0(m，1).h.4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶1-苄氧基羰基-4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶(1.66g)的8ml三氟乙酸溶液加热回流45分钟。将反应混合物蒸发，残余物用甲苯处理。蒸除溶剂，残余物用另外的甲苯处理并重复上述操作。最后的残余物在减压下干燥并层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺(19∶1∶1)作为洗脱剂，得到所述哌啶(0.87g)；MS224；NMR1.6-2.4(m，4)，2.7(二个峰，3)，2.9-3.2(m，3)，3.3-3.5(m，2)，5.3-5.7(宽峰，1)，7.4-7.5(m，3)，7.9-8.0(m，1).实施例67(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(R*)-2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基)丙基]-2-乙基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮柠檬酸盐按实施例1所述的类似方法，将(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[(1R)-2-乙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]丙醛(1.02g)与4-((R*)-2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶(0.94g)偶合。反应产物经层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)作为洗脱剂，并转变成柠檬酸盐(1.11g)；mp96-110℃(d)；[α]D＝4.0°(c＝1 乙醇)；MSm/z＝569(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.13(t，3，J＝7)，2.7(m，23)，5.02(d，1，J＝3.4)，7.32(m，11).元素分析C31H34Cl2N2O2S·1.2C6H8O7·1.0H2O(计算值C，56.08；H，5.61，N，3.42；实测值C，56.06；H，5.22；N，3.57.
按以下方法制备中间体4-[(R*)-2-甲基亚磺酰基苯基]哌啶。a.1-苄氧基羰基-4-((R*)-2-甲基亚磺酰基苯基]哌啶2.86g(R)-(+)-1，1′-联-2-萘酚的四氯化碳(100ml)溶液用四异丙醇钛(33ml)处理，然后用水(0.39ml)处理。搅拌2小时后，加入1-苄氧基羰基-4-(2-甲硫基苯基)哌啶(5g，按实施例66f.所述方法制备)的四氯化碳(20ml)溶液，随后加入叔丁基过氧化氢(8ml)。得到的反应混合物搅拌16小时，经层析纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，经高压液相色谱证实得到2∶1对映体的混合物(2g)。该物质用乙酸乙酯∶己烷混合液分级结晶而纯化，得到单一的对映体，它经高压液相色谱测定为至少99％对映体纯。高压液相色谱在Analytical OD柱(4.6×250mM，Catalog Number7195-00，DIACEL化学工业有限公司，纽约，美国)上进行，用乙醇作为洗脱剂，流速为0.3ml/分并带有紫外检测器(254nM)。主要对映体的保留时间为16.5分钟，次要对映体的保留时间为17.5分钟。未测定在该亚砜中心上的绝对构型。该制备的主要对映体为1-苄氧基羰基-4-[(R*)-2-甲基-亚磺酰基苯基]哌啶(0.58g)；[α]D＝-98.6°(C＝0.73，乙醇)；mp137-138℃；MSm/z＝368(M+1)；NMR1.79(m，2)，2.71(s，3)，2.94(m，3)，4.36(s，2)，5.7(s，2)，7.64(m，9).b.4-[(R*)-2-甲基亚磺酰基苯基]哌啶1-苄氧基羰基-4-[(R*)-2-甲基亚磺酰基苯基]哌啶(0.55g)的三氟乙酸(12ml)溶液回流30分钟。将反应混合物蒸发，残余物与乙醚一起研磨。得到的物质在减压下干燥，得到哌啶，为吸湿的固体(0.52g)；MSm/z 224；NMR1.88(m，2)，2.2(s，3)，3.11(m，3)，3.57(s，2)，7.73(m，4).
另外，可按以下方法制备中间体1-苄氧基羰基-4-[(R*)-2-甲基-亚磺酰基苯基]哌啶c.N-苄氧基羰基-4-[(R*)-2-甲基亚磺酰基苯基]-哌啶向-D-酒石酸二乙基酯(3.4ml)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入四异丙醇钛(3.0ml)，随后加入水(0.18ml)。所得溶液剧烈搅拌30分钟，并用N-苄氧基羰基-4-(2-甲硫基苯基)哌啶(3.41g)处理，并冷却至-15℃。反应混合物在1分钟内滴加叔丁基过氧化氢(2ml)处理，于-15℃搅拌40小时。加入水(4ml)，该溶液剧烈搅拌1小时，并通过硅藻土垫过滤。滤液与5％氢氧化钠水溶液(100ml)一起搅拌1小时，并用盐水(50ml)洗涤。水层用二氯甲烷萃取，将合并的有机层洗涤(盐水)、干燥(无水硫酸钠)和蒸发，得到固体产物，用二异丙基醚结晶，得到N-苄氧基羰基-4-[(R*)-2-甲基-亚磺酰基苯基]哌啶(3.0g)。实施例68(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-((S*)-2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基)丙基]-2-乙基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮柠檬酸盐按实施例1所述的类似方法，将(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[(1R)-2-乙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]丙醛(0.492g)与4-[(S*)-2-甲基亚磺酰基苯基]哌啶(0.43g)偶合。得到的物质转变成柠檬酸盐(0.504g)；mp163-179℃；[α]D＝59°(c＝1 乙醇)；MSm/z＝569(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.13(t，3，J＝7)，2.85(m，23)，5.02(d，1，J＝3.4)，7.32(m，11).元素分析 C31H34Cl2N2O2S·C6H8O7·2.0H2O计算值C，55.71；H，5.81，N，3.51；实测值C，55.76；H，5.60；N，3.51.
按以下方法制备中间体4-[(S*)-2-甲基亚磺酰基苯基]哌啶。a.N-苄氧基羰基-4-[(S*)-2-甲基亚磺酰基苯基]-哌啶除用(S)-(-)-联-2-萘酚代替(R)-(+)-联-2-萘酚外，按实施例67a.所述的类似方法制备N-苄氧基羰基-4-((S*)-2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶，(0.6g)；[α]D＝97°(c＝1.0，乙醇)；MSm/z＝358(M+1)；NMR1.78(m，4)，2.71(s，3)，2.92(m，3)，4.36(s，2)，5.17(s 2)，7.64(m，9).b.4-[(S*)-2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶按实施例67b.所述的类似方法，将N-苄氧基羰基-4-[(S*)-2-甲基亚磺酰基苯基]哌啶(0.575g)转变成4-[(S*)-2-甲基亚磺酰基苯基]哌啶(0.56g)；MSm/z224(M+1)；NMR1.88(d，2，J＝12)，2.2(m，4)，2.75(s，3)，3.11(m，3)，3.57(s，2)，7.63(m，4).
另外，可按以下方法制备中间体N-苄氧基羰基-4-[(S*)-2-甲基亚磺酰基苯基]哌啶。
c.N-苄氧基羰基-4-[(S*)-2-甲基亚磺酰基苯基]哌啶除用-S-酒石酸二乙基酯代替-D-酒石酸二乙基酯外，按实施例67c.所述的类似方法将N-苄氧基羰基-4-(2-甲硫基苯基)哌啶氧化，得到N-苄氧基羰基-4-[(S*)-2-甲基亚磺酰基苯基]哌啶。实施例69(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-哌啶-3-基-哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐。
按实施例8所述的方法，(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-((1R)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.428g)用4-吡啶-3-基哌啶(0.20g)处理。所得的物质不经层析纯化，但转变成盐酸盐，得到标题化合物(0.535g)；[α]D＝34°(c＝1.0乙醇)；mp170-210℃(dec)；MSm/z＝494(M+1)；NMR2.12(m，4)，3.03(s，3)，3.69(m，7)，4.88(m，1)，6.75(m，1)，6.96(m，1)，7.32(m，1)，7.49(m，2)，7.63(m，1)，7.92(m，2)，8.37(m，1)，8.81(m，2).元素分析C28H29Cl2N3O·2HCl·H2O计算值C，57.45；H，5.68；N，7.18；实测值C，57.22；H，5.67；N，7.12.
按实施例57a-d.所述的方法合成中间体(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[(1R)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]丙醛实施例703-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-4-苯基-哌啶子基)丙基]-6-氯-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐。
按实施例74所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二羟基-1H-异吲哚-1-基)丙醛与4-羟基-4-苯基哌啶进行还原性偶合，得到标题化合物；MSm/z＝571(M+1)；NMR(selectedsignals)7.70(s，1)，7.49-7.58(m，4)，7.26-7.40(m，3)，7.20(d，1)，6.87(s，1)，6.53(d，1)，4.62(d，1).元素分析C29H29Cl3O2N2·0.25H2O计算值C，63.51；H，5.42；N，5.11；实测值C，63.47；H，5.56；N，5.09.
按实施例99a-c.所述的方法，制备中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二羟基-1H-异吲哚-1-基)丙醛。实施例713-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)丙基]-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-1-基)丙醛(0.6g)与4-羟基-4-苯基哌啶(0.344g)偶合。反应产物经层析纯化，并转变成盐酸盐，得到标题化合物(0.25g)；mp140-145℃(d)；MSm/z＝507(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.83(宽峰，2)，3.44(s，3)，5.49(t，1，J＝8)，7.16-7.75(m，12).元素分析C30H32Cl2N2O·1.0H2O·1.0HCl计算值C，59.43；H，5.71，N，7.43；实测值C，60.04；H，5.55；N，7.42.
按以下所述方法制备中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-1-基)丙醛a.2-硝基-N-甲基苯甲酰胺除用2-硝基苯甲酰氯(9.23g)代替O-茴香酰氯外，按实施例28a.所述的类似方法制备所需的2-硝基-N-甲基苯甲酰胺(8.26g)，为固体；MSm/z＝181(M+1)；NMR(CDCl3)3.01(d，3，J＝5)，5.91(宽峰，1)，7.49-7.69(m，3)，8.06(dd，1，J＝8，1.2).b.2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑2-硝基-N-甲基苯甲酰胺(8.26g)的50ml甲醇溶液用100ml 1N氢氧化钠溶液处理，随后用9.8g锌处理，所得混悬液回流24小时。该过程结束后，将反应混合物过滤并洗涤(甲醇)残余物。合并的滤液经蒸发，用1N盐酸酸化至pH7.0，并用二氯甲烷萃取。有机层经干燥和蒸发得到物质，并将其悬浮于50ml乙酸乙酯中。将生成的固体过滤，得到标题吲唑(1.57g)；MSm/z＝149(M+1)；NMR(CDCl3)3.49(s，3)，7.23(m，2)，7.33(宽峰，1)，7.51(m，1)，7.84(m，1).c.3-[1-3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑的20ml二甲基甲酰胺溶液用0.16g 60％氢化钠油分散液处理。所得的混悬液搅拌1小时，并用1.08g 1-溴-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯处理。反应混合物搅拌16小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并将有机层洗涤(盐水)、干燥和蒸发。层析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱，得到3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑(0.769g)；
MSm/z＝347(M+1)；NMR(CDCl3)2.75(m，2)，3.37(s，3)，5.05(m，2)，5.68(m，1)，6.98(d，1，J＝8)，7.15-7.26(m，2)，7.41-7.53(m，3)，7.83(d，1，J＝7.6).d.3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑(0.95g)按实施例2d.所述的类似方法进行处理。该醛(0.6g)不经纯化即可应用；MSm/z＝349(M+1)；NMR(CDCl3)2.74(m，1)，3.14(m，1)，3.34(s，3)，5.62(m，1)，6.87(d，1，J＝8.3)，7.22(m，2)，7.43(m，3)，7.85(d，1，J＝7.7).
按以下方法制备中间体1-溴-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯。e.1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯-1-醇于0℃将3，4-二氯苯甲醛(22.68g)的四氢呋喃(200ml)溶液用130ml1M烯丙基溴化镁的乙醚溶液处理。反应混合物温至室温16小时，并倒入氯化铵溶液。用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，干燥和蒸发，得到物质，将其层析纯化，用己烷∶异丙醇(9∶1)作为洗脱剂，得到醇(5.04g)；MSm/z＝217(M+1)；NMR(CDCl3)2.1(m，1)-，2.49(m，2)，4.71(m，1)，5.20(m，2)，5.76(m，1)，7.15(m，1)，7.47-7.67(m，2).f.1-甲磺酰基氧基-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯-1-醇的二氯甲烷溶液冷却至-5℃，用三乙胺处理，随后用甲磺酰氯处理。反应混合物温至室温并搅拌2小时。混合物经洗涤(5％盐酸溶液、碳酸氢钠溶液)、干燥和蒸发，得到甲磺酰基氧基化合物，该物质不经进一步鉴定即可用于下一步。g.1-溴-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯1-甲磺酰氧基-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯的丙酮溶液用溴化锂处理并加热回流16小时。反应混合物冷至室温，蒸发，用乙醚稀释并用水洗涤。水层用乙醚萃取，有机层用盐水洗涤，蒸发，得到油状物。层析，用己烷作为洗脱剂，得到的物质在减压下蒸发得到溴代化合物；mp75-85℃/0.25毫托；MSm/z＝199(M-宽峰)；NMR(CDCl3)2.92(m，2)，4.85(t，1，J＝7.5)，5.14(m，2)，5.67，(m，1)，7.23(m，1)，7.40-7.48(m，2).实施例723-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-4-苯基-哌啶子基)丙基]-2-异丙基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-异丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.375g)与4-羟基-4-苯基哌啶(0.177g)偶合。反应产物经层析纯化，并转变成盐酸盐，得到标题化合物(0.233g)；mp140℃(d)；MSm/z＝537(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.3(m，3)，1.44(m，3)，3.7(宽峰，1)，3.95(m，1)，4.90(m，1)，6.69-7.95(m，12).元素分析C31H34Cl2N2O2·1.0H2O·1.0HCl计算值C，62.89；H，6.30，N，4.73；实测值C，63.15；H，6.16；N，4.78.
按以下所述的方法制备中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-异丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。a.N-异丙基苯甲酰胺除用苯甲酰氯(14.05g)代替2-甲氧基苯甲酰氯和用异丙基胺代替甲基胺外，按实施例28a.所述的类似方法制得标题酰胺(14.2g)，为固体；MSm/z＝164(M+1)；NMR(CDCl3)1.27(d，1，J＝6.5)，4.30(m，1)，7.45(m，3)，7.76(m，2).b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-异丙基-3-羟基-2，3-二氢异吲哚-1-酮除用N-异丙基苯甲酰胺(4.1g)代替N-甲基苯甲酰胺和用温度-40℃代替-15℃外，应用实施例2b.所述的类似方法。粗产物(9.02g)不经纯化或进一步鉴定即可用于下一步。c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-异丙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-异丙基-3-羟基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(9.02g)按实施例2c.所述的类似方法进行处理。层析，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱剂，得到脱羟基化合物(4.363g)；MSm/z＝374(M+1)；NMR(CDCl3)1.5(m，6)，2.72(m，1)，3.87(m，1)，4.75(m，1)，4.94(m，1)，5.17(m，1)，5.73(m，1)，6.57(m，1)，7.08(m，1)，7.15-7.82(m，5).d.3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-异丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-异丙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.374g)按实施例2d.所述的类似方法进行处理。所得的物质(0.375g)不经进一步纯化即可应用MSm/z＝376(M+1)。实施例73(3R*)-3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)丙基]-2-甲基异喹诺-1-酮盐酸盐按实施例8所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-1-氧代-异喹啉-3-基)丙醛(2.94g)与4-羟基-4-苯基哌啶(1.35g)偶合。所得物质用CHIRALCE OD柱(5cm ID×50cm，由日本DAICEL化学工业有限公司提供)进行高压液相色谱层析，用己烷∶乙醇∶乙腈60∶40∶2作为洗脱剂，流速为54ml/分钟。第一个异构体(0.47g)转变成盐酸盐，得到所需的(3R*)3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)丙基]-2-甲基异喹诺-1-酮盐酸盐(0.42g)；mp193-215℃(d)；[α]D＝-80.8(c＝1.0甲醇)； MSm/z＝521(M+1)；NMR(CD3OD)2.0(d，2，J＝14)，2.3-2.7(m，4)，3.1-3.6(m，8)，4.46(t，1，J＝8)，7.1(s，1)，7.2-7.6(m，10)，7.7-7.8(m，2)，8.3(d，1，J＝8).元素分析C30H30Cl2N2O2·1.5H2O·1.0HCl计算值C，61.6；H，5.86；N，4.79；实测值C，61.56；H，5.61；N，4.53.
按以下方法制备中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-1-氧代-异喹啉-3-基)丙醛。a.3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙基]-3-羟基-2-甲基-3，4-二氢异喹诺-1-酮除用N-甲基-2-甲基苯甲酰胺(2.99g)代替N-甲基苯甲酰胺和叔丁基锂代替丁基锂以外，按实施例1c.所述的类似方法制备醇。反应产物(11.59g)直接用于下一步。b.3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-羟基丙基]-2-甲基-异喹诺-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]-3-羟基-2-甲基-3，4-二氢异喹诺-1-酮(11.59g)按实施例1d.g.所述的类似方法进行处理。反应产物经层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)为洗脱剂，得到3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-羟基丙基]-2-甲基-异喹诺-1-酮(0.7g)；MSm/z＝363(M+1)；NMR(CD3SOCD3)2.0-2.3(m，2)，2.6-3.5(m，5)，4.5(m，1)，4.7(t，1，J＝5)，6.8(s，1)，7.2-7.7(m，6)，8.2(d，1，J＝8，).c.3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-异喹啉-1-基)丙醛按实施例1f.所述的类似方法，将3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-羟基丙基]-2-甲基-异喹诺-1-酮(2.74g)进行氧化。反应产物(2.94g)掺杂有起始物质，但可直接用于下一步反应；MSm/z＝360(M+1)；NMR(CDCl3)2.5-3.8(m，5)4.1-4.8(m，1)，6.5-6.6(m，1)，7.1-7.6(m，6)，8.4(m，1).实施例743-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛(0.3g)的甲醇(4ml)溶液用4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶(0.183g)和乙酸(0.06ml)处理。搅拌5分钟后，加入氰基硼氢化钠(0.063g)，将混合物搅拌48小时。加入饱和的碳酸氢钠溶液(50ml)终止反应，产物萃取入二氯甲烷中。有机溶液经干燥和除去溶剂得到油状物。该油状物经层析纯化，用甲醇∶二氯甲烷(15∶85)洗脱，得到纯的游离碱。将其溶于甲醇(4ml)中，并加入无水柠檬酸(0.094g)。蒸发溶剂得到标题化合物，为白色固体(0.33g)；MSm/z＝491(M+1)；NMR(选择的信号-)7.84(d，1)，7.63(m，1)，7.47(2)，6.64(d，1)，6.29(m，3)，5.87(d，2).元素分析for C28H34O4N4·C6H8O7·H2O计算值C，58.28；H，6.32；N，7.99；实测值C，58.13；H，6.22；N，7.73.
按以下方法制备中间体3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛。a.3，4-亚甲二氧基苯基乙酸甲酯3，4-亚甲二氧基苯基乙酸(10g)和浓硫酸(1ml)的甲醇(139ml)溶液于60℃加热12小时。加入饱和的碳酸氢钠溶液(50ml)终止反应，并蒸发溶剂。生成的油状物经蒸发(主要的沸程为129℃，1乇)得到酯；m/z＝195(M+1)。b.2-(3，4-亚甲二氧基苯基)戊-4-烯酸甲酯向-78℃的双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶液(11.7ml 1.0M己烷溶液)中加入上述酯(2.05g)的四氢呋喃(30ml)溶液。搅拌1小时后，加入烯丙基溴(1ml于5ml四氢呋喃中的溶液)，并将该溶液温至室温。加入饱和的氯化铵溶液终止反应，将产物萃取到乙醚中。乙醚溶液经洗涤(水)、干燥和蒸发。层析，用乙醚∶己烷(5∶95)洗脱，得到2-(3，4-亚甲二氧基苯基)戊-4-烯酸甲酯(2.0g)；TLC∶Rf＝0.5，乙醚∶己烷(5∶95)；MSm/z＝235(M+1)。c.3-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基)丁-3-烯基]-3-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮于-78℃向N-甲基苯甲酰胺(3.51g)的四氢呋喃(70ml)溶液中加入正丁基锂(21.3ml 2.5M己烷溶液)，该溶液温至0℃并搅拌1小时。溶液再次冷却至-78℃，并向该溶液中加入2-(3，4-亚甲基二氧苯基)戊-4-烯酸甲酯(6.0g)的四氢呋喃(20ml)溶液。溶液搅拌2小时，然后温至0℃。加入饱和氯化铵溶液终止反应，将产物萃取到乙酸乙酯中。有机溶液用饱和氯化铵溶液、水和盐水洗涤。溶液经干燥并蒸发溶剂，得到结晶状物质，与乙醚一起研磨，收集并干燥，得到羟基化合物(4.66g)；TLC∶Rf＝0.4，甲醇∶二氯甲烷(3∶97)；MSm/z＝338(M+1)。d.3-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮向羟基化合物(9.2g)的三氟乙酸(38ml)溶液中加入氢化三乙基甲硅烷(40ml)，得到的溶液搅拌1小时。蒸发溶剂，所得的物质用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将有机层干燥，并蒸发溶剂。所得物质经层析纯化，用异丙醇/己烷(5∶95～10∶90)洗脱，得到脱羟基化合物(4.1g)；TLC∶Rf＝0.5，甲醇∶二氯甲烷(3∶97)；MSm/z＝322(M+1)。e.3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛向3-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.35g)的四氢呋喃(10ml)和水(5ml)溶液中加入高碘酸钠(0.52g)、四氯化锇(0.1ml 4％水溶液)，得到的混合物搅拌3小时。反应混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯稀释，并用饱和的硫代硫酸钠、水和盐水洗涤。将有机部分干燥，并蒸发除去溶剂。层析，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到醛(0.3g)；TLC∶Rf＝0.35，乙酸乙酯；MSm/z＝324(M+1)。
实施例75～97除用需要的醛代替3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二羟基-1H-异吲哚-1-基)丙醛，用需要的哌啶代替4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶外，按实施例74所述的类似还原性偶合的方法制备以下式I化合物，其中Q2为2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基，Q3为氢，并且Q1和Q4具有所述定义。实施例75Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，Q4＝3，4-亚甲二氧基苯基；MSm/z＝526(M+1)；NMR(选择的信号)7.80(m，2)，7.61(t，1)，7.51(m，2)，7.35(m，3)，7.17(m，1)，6.60(d，1)，6.33(d，3)，6.22(s，1)，5.86(d，2)，4.80(d，1).元素分析C32H35O4N3·C6H8O7·0.1H2O计算值C，62.03；H，6.16；N，5.71；实测值C，62.10；H，6.27；N，5.51.实施例76Q1＝4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基，Q4＝4-氯苯基；MSm/z＝481(M+1)；NMR(选择的信号)7.88(d，1)，7.64-7.44(m，3)，7.10(d，2)，6.76(d，2)，4.81(d，1)，4.40-4.20(m，1).元素分析C27H33O2N4Cl·C6H8O7·1.25H2O计算值C，58.32；H，6.45；N，8.24；实测值C，58.20；H，6.25；N，8.16.实施例77Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，Q4＝4-氯苯基；MSm/z＝516(M+1)；NMR(选择的信号)7.91(d，1)，7.70-7.15(m，10)，6.87(d，2)，4.88(d，1)，3.65-3.57(m，3).元素分析C31H34O2N3Cl·C6H8O7·0.20H2O计算值C，62.43；H，6.00；N，5.90；实测值C，62.19；H，5.96；N，5.76.实施例78Q1＝4-羟基-4-苯基哌啶子基，Q4＝4-氯苯基；MSm/z＝475(M+1)；NMR(选择的信号)7.92(d，1)，7.66(t，1)，7.55-7.25(m，9)，7.16(d，2)，6.85(d，2)，4.88(d，1)，3.68-3.52(m，4).元素分析C29H31O2N2Cl·C6H8O7·0.20H2O计算值C，62.67；H，5.92；N，4.18；实测值C，62.27；H，5.85；N，4.03.实施例79Q1＝4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基，Q4＝4-溴苯基；MSm/z＝525(M+1)；NMR(选择的信号)7.87(d，1)，7.65(t，1)，7.50(m，2)，7.26(d，2)，6.72(d，2)，6.24(s，1)，4.84(d，1).元素分析C27H33O2N4Br·C6H8O7·0.25H2O计算值C，54.89；H，5.79；N，7.76；实测值C，54.72；H，5.85；N，7.69.实施例80Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，Q4＝4-溴苯基；MSm/z＝560(M+1)；NMR(选择的信号)7.98(s，1)，7.84(d，1)，7.62(m，1)，7.49(m，2)，7.34-7.20(m，7)，6.74(d，2)，4.83(d，1).元素分析C31H34O2N3Br·C6H8O7·0.25H2O计算值C，58.69；H，5.66；N，5.55；实测值C，58.30；H，5.60；N，5.53.实施例81Q1＝4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基，Q4＝4-三氟甲基苯基；MSm/z＝515(M+1)；元素分析C28H33O2N4F3·C6H8O7·0.5H2O计算值C，57.05；H，5.91；N，7.82；实测值C，56.83；H，5.85；N，7.60.实施例82Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，Q4＝4-三氟甲基-苯基；MSm/z＝550(M+1)；元素分析C32H34O2N3F3·C6H8O7·0.25H2O计算值C，61.16；H，5.74；N，5.63；实测值C，60.97；H，5.83；N，5.62.实施例83Q1＝4-羟基-4-苯基哌啶子基，Q4＝4-三氟甲基-苯基；MSm/z＝509(M+1)；元素分析C30H31O2N2F3·C6H8O7·0.5H2O计算值C，60.93；H，5.68；N，3.95；实测值C，60.85；H，5.74；N，3.92.实施例84Q1＝4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基；Q4＝3-氯苯基，以游离碱形式分离；
MSm/z＝509(M+1)；NMR(选择的信号)7.71(d，1)，7.53-7.63(m，2)，-7.47(t，1)，7.08(d，1)，6.99(t，1)，6.72(s，1)，6.60(d，1)，4.62(d，1).元素分析C27H33O2N4Cl·0.5H2O计算值C，66.18；H，6.99；N，11.43；实测值C，66.23；H，6.80；N，11.56.实施例85Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，Q4＝3-氯苯基；MSm/z＝544(M+1)；NMR(选择的信号)7.88(d，1)，7.69(d，1)，7.59(d，1)，7.50(t，1)，7.23-7.42(m，5)，7.04-7.12(m，2)，6.71(m，2)，4.92(d，1).元素分析C31H34O2N3Cl·C6H8O7·0.5H2O计算值C，61.96；H，6.04；N，5.86；实测值C，61.76；H，6.20；N，5.56.实施例86Q1＝4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基，Q4＝3，4-二氟苯基；MSm/z＝483(M+1)；NMR(选择的信号)7.81(d，1)，7.62(dt，1)，7.45(m，2)，7.09(m，2)，6.73(m，1)，6.69(宽峰s，1)，4.82(d，1).元素分析C27H32O2N4F2·C6H8O7·0.7H2O计算值C，57.66；H，6.07；N，8.15；实测值C，57.59；H，6.07；N，8.15.实施例87Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，Q4＝3，4-二氟苯基；MSm/z＝518(M+1)；NMR(选择的信号)7.80(dd，2)，7.60(t，1)，7.48(m，2)，7.09(m，2)，6.73(m，1)，6.69(宽峰s，1)，4.82(d，1).元素分析C31H33O2N3F2·C6H8O7·0.5H2O计算值C，61.83；H，5.89；N，5.84；实测值C，61.78；H，6.01；N，5.56.实施例88Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，Q4＝4-甲氧基苯基；MSm/z＝512(M+1)；NMR(选择的信号)8.03(s，1)，7.85(d，1)，7.60(m，1)，7.48(m，2)，7.32(m，3)，7.21(m，1)，6.64(m，4)，4.80(d，1).元素分析C32H37O3N3·C6H8O7·0.7H2O计算值C，63.71；H，6.52；N，5.86；实测值C，63.67；H，6.47；N，5.74.实施例89Q1＝4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基，Q4＝2，4-二氯苯基；
MSm/z＝515(M+1)；NMR(选择的信号)7.81(d，1)，7.51-7.70(m，4)，7.15(dd，1)，6.75(d，1)，6.23(宽峰s，1)，4.88(d，1)，3.99-4.13(m，2).元素分析C27H32O2N4Cl2·C6H8O7·1.0H2O计算值C，54.62；H，5.83；N，7.72；实测值C，54.68；H，5.66；N，7.74.实施例90Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，Q4＝2，4-二氯苯基；MSm/z＝550(M+1)；NMR(选择的信号)7.51-7.95(m，6)，7.18-7.35(m，7)，6.88(d，1)，4.88(d，1)，4.00-4.04(m，1).元素分析C31H33O2N3Cl2·C6H8O7·0.7H2O计算值C，58.42；H，5.69；N，5.52；实测值C，58.40；H，5.54；N，5.84.实施例91Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基，Q4＝4-甲氧羰基苯基；MSm/z＝504(M+1)；NMR(选择的信号)7.86(d，1)，7.62(m，3)，7.45(d，2)，6.91(d，2)，4.87(d，1)，4.36(宽峰 t，1).元素分析C30H37O4N3·1.0C6H8O7·1.0H2O计算值C，59.97；H，6.57；N，5.73；实测值C，59.78；H，6.30；N，5.84.实施例92Q1＝4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基，Q4＝3-三氟甲基苯基。
元素分析C28H33F3N4O2·1.0C6H8O7·0.25H2O计算值C，57.41；H，5.88；N，7.87；实测值C，57.29；H，5.95；N，7.56实施例93Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，Q4＝3-三氟甲基-苯基。元素分析C32H34F3N3O2·1.0C6H8O7·0.5H2O计算值C，60.79；H，5.77；N，5.57；实测值C，61.02；H，5.65；N，5.88.实施例94元素分析C30H31F3N2O2·1.0C6H8O7·0.5H2O计算值C，60.92；H，5.68；N，3.94；实测值C，60.65；H，5.99；N，3.65.实施例95Q1＝4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基，Q4＝3，4-二甲基苯基。
元素分析C29H38N4O2·1.2C6H8O7·1.0H2O计算值C，60.12；H，6.91；N，7.74；实测值C，60.21；H，6.95；N，7.96.实施例96Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，Q4＝3，4-二甲基苯基；元素分析C33H39N3O2·1.0C6H8O7·0.8H2O计算值C，65.40；H，6.83；N，5.86；实测值C，65.56；H，6.99；N，5.61.实施例97Q1＝4＝(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基，Q4＝4-甲氧基苯基。元素分析C28H36N4O3·1.0C6H8O7·1.7H2O计算值C，58.39；H，6.83；N，8.01；实测值C，58.02；H，6.75；N，7.80.
依次按实施例74a～e.所述的类似方法，用所需的酸代替实施例74a.中所用的3，4-亚甲二氧基-苯基乙酸，制备实施例75～97的中间体醛。实施例983-[1-(4-甲氧基羰基苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐。
按实施例74所述的类似方法，将3-(4-甲氧基羰基苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛与4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶进行还原性偶合，得到标题化合物；MSm/z＝505(M+1)；NMR(选择的信号)7.37(d，1)，7.64(m，3)，7.45(d，2)，6.91(d，2)，6.24(宽峰s，1)，4.87(d，1)，4.18(m，1).元素分析C29H36O4N4·1.0C6H8O7·1.0H2O计算值C，58.81；H，6.48；N，7.83；实测值C，58.62；H，6.21；N，7.81.
按以下方法制备中间体3-(4-甲氧基羰基苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛a.3-[1-(4-羟基苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮向0℃的3-[1-(4-甲氧基-苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.56g)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入三溴化硼(1.82ml)，该溶液温至室温并搅拌12小时。加入水终止反应，将产物萃取到乙酸乙酯中。有机部分用1N氢氧化钠洗涤，分离水层并用1N HCl调节酸度为pH5。该溶液用乙酸乙酯萃取，将有机部分干燥并蒸发溶剂。所得物质静置结晶，得到醇，为白色固体(0.15g)；TLC∶Rf＝0.25，乙酸乙酯∶己烷(1∶1)；MSm/z＝294(M+1)。b.3-[1-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮向上述醇(0.77g)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入N-苯基三氟-甲磺酰亚胺(1.22g)，三乙基胺(0.47ml)，并将反应液搅拌12小时。蒸发溶剂，残余物经层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱，得到三氟甲磺酸酯(1.0g)；TLC∶Rf＝0.40，乙酸乙酯∶己烷(1∶1)；MSm/z＝426(M+1)。c.3-[1-(4-甲氧基羰基苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮上述三氟甲磺酸酯(0.95g)、双(二苯膦基)丙烷(0.2g)、三乙胺(0.8ml)、乙酸钯(0.1g)和二甲亚砜(10ml)的甲醇(20ml)溶液于一氧化碳气氛下，并于70℃加热12小时。反应液用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层干燥并蒸发除去溶剂。产物经层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱，得到甲基酯(0.37g)；TLC∶Rf＝0.45，乙酸乙酯∶己烷(1∶1)；MSm/z＝336(M+1)。d.3-(4-甲氧基羰基苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二羟基-1H-异吲哚-1-基)丙醛3-[1-(4-甲氧基羰基苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮按实施例74e.所述的类似方法进行处理，得到醛；TLCRf＝0.35，乙酸乙酯∶己烷(3∶1)；MSm/z＝338(M+1)。实施例993-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-6-氯-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例74所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙醛与4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶进行还原性偶合，得到标题化合物；MSm/z＝577(M+1)；NMR(选择的信号)7.70(s，1)，7.54(s，2)，7.13(d，1)，6.84(s，1)，6.49(d，1)，4.60(d，1)，4.55(s，1).元素分析C27H31Cl3O2N4·0.5H2O计算值C，58.02；H，5.77；N，10.02；实测值C，58.22；H，5.79；N，9.79.
按以下方法制备中间体3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二羟基-1H-异吲哚-1-基)丙醛。a.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-氯-3-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮除用N-甲基-2-溴-5-氯苯甲酰胺代替N-甲基苯甲酰胺外，按实施例74c.所述的类似方法制备醇；TLC∶Rf＝0.45，己烷∶异丙醇(90∶10)，MSm/z＝396(M+1)。b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-氯-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮上述醇按实施例74d.所述的类似方法进行处理，得到脱羟基化合物；TLC Rf＝0.36，己烷∶异丙醇(90∶10)，MSm/z＝380(M+1)。c.3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二羟基-1H-异吲哚-1-基)丙醛上述脱羟基化合物按实施例74e.所述的类似方法进行处理，得到醛；TLC∶Rf＝0.1，己烷∶异丙醇(90∶10)，MSm/z＝382(M+1)。实施例1003-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶子基)丙基]-6-氯-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐按实施例74所述的类似方法，将3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二羟基-1H-异吲哚-1-基)丙醛与4-乙酰氨基-4-苯基哌啶进行还原性偶合，得到标题化合物；MSm/z＝584(M+1)；NMR(选择的信号)7.71(s，1)，7.54(s，2)，7.21-7.41(m，5)，7.16(d，1)，6.87(s，1)，6.53(d，1)，5.46(s，1).元素分析C31H32Cl3O2N3·0.5H2O计算值C，62.69；H，5.60；N，7.07；实测值C，62.73；H，5.50；N，7.00.实施例101(3R*)-3-[(1S*)-1-(4-溴-3-氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮柠檬酸盐按实施例74所述的类似方法，将(3S*)-3-(4-溴-3-氯苯基)-3-((1R*)-2-甲基-3-氧代-2，3-二羟基-1H-异吲哚-1-基)丙醛与4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶进行还原性偶合，得到标题化合物，为白色固体；mp105℃(分解)；TLC溶剂(游离碱)9∶1二氯甲烷∶甲醇，Rf＝0.44；NMR(选择的信号)4.26(m，1)，4.84(d，1)，6.28(s，1)，6.65(d，1)，6.92(d，1)，7.49(m，3)，7.64(m，1)，7.90(d，1)；MS(CI，CH4)m/z＝561(M+1).元素分析C27H32BrClN4O2·1.0 C6H8O7·1.0H2O计算值C，51.47；H，5.49；N，7.28；实测值C，51.53；H，5.53；N，6.79.a.2-(4-溴-3-氯苯基)戊-4-烯酸甲基酯除用4-溴-3-氯苯基乙酸甲基酯[O.K.Behens等，美国专利2,479,295(1949)]代替3，4-亚甲二氧基苯基乙酸甲基酯外，按实施例74b.所述的类似方法制备乙烯基化合物。层析，用己烷∶乙酸乙酯(梯度，100∶0-95∶5)作为洗脱剂，得到黄色油状物；TLC(95∶5己烷∶乙酸乙酯)，Rf＝0.32；NMR2.45(m，1)，2.71(m，1)，3.59(s，3)，3.85(t，1)，4.99(m，1)，5.67(m，1)，7.22(dd，1)，7.58(d，1)，7.72(d，1)；MSm/z＝305(M+1).b.(3*)-3-[(1*)-1-(4-溴-3-氯苯基)丁-3-烯基]-3-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮按实施例74c.所述的类似方法制备醇；层析，依次用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)、己烷∶异丙醇(93∶7)和己烷∶异丙醇(9∶1)洗脱，得到所需的顺式-非对映体，它称为(3*)-3-[(1*)-1-(4-溴-3-氯苯基)丁-3-烯基]-3-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，为发粘的固体；TLC(溶剂，己烷∶异丙醇9∶1)，Rf＝0.26；NMR谱表明为3∶1顺式/反式混合物；MSm/z＝408(M+1)。反式非对映体Rf＝0.31(溶剂，己烷∶异丙醇9∶1)。c.(3R*)-3-[(1S*)-1-(4-溴-3-氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮上述醇按实施例74d.所述的类似方法进行处理，得到脱羟基化合物。层析，用己烷∶异丙醇(9∶1)作为洗脱剂，得到顺式化合物，为粘滞的黄色油状物；TLC(9∶1己烷∶异丙醇)，Rf＝0.19；
NMR2.72(m，2)，3.04(s，3)，3.70(m，1)，4.84-5.15(m，3)，5.73(m，1)，6.64(dd，1)，6.95(d，1)，7.40-7.66(m，4)，7.84(d，1)；MSm/z＝392(M+1).d.(3S*)-3-(4-溴-3-氯苯基)-3-((1R*)-2-甲基-3-氧代-2，3-二羟基-1H-异吲哚-1-基)丙醛上述脱羟基化合物按实施例74e.所述的类似方法进行处理，得到醛。层析，用己烷∶异丙醇(9∶1)作为洗脱剂，得到发粘的固体；TLC(9∶1己烷∶异丙醇)，Rf＝0.07；NMR3.03(s，3)，3.12-3.18(m，2)，4.02-4.13(m，1)，4.85(d，1)，6.75(dd，1)，7.05(d，1)，7.43-7.66(m，4)，7.85(d，1)，9.65(s，1)；MSm/z＝394(M+1).实施例102(3R*)-3-[(1S*)-1-(4-溴-3-氯苯基)-3-(4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮柠檬酸盐按实施例74所述的类似方法，将(3S*)-3-(4-溴-3-氯苯基)-3-(1R*)-2-甲基-3-氧代-2，3-二羟基-1H-异吲哚-1-基)丙醛与4-(2-氧代哌啶子基)哌啶进行还原性偶合，得到标题化合物。为白色固体；mp115～120℃(分解)；NMR选择的信号4.39(m，1)，4.86(d，1)，6.65(d，1)，6.93(s，1)，7.50(m，3)，7.67(m，1)，7.88(d，1)；MSm/z＝560(M+1).元素分析C28H33BrClN3O2·1.0C6H8O7·1.0H2O计算值C，53.10；H，5.54；N，4.61.实测值C，53.09；H，5.46；N，4.99.实施例103(3R*)-3-[(1S*)-1-(4-溴-3-氯苯基)-3-(4-(2-氧代哌啶子基)-4-(甲氨基羰基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮柠檬酸盐按实施例74所述的类似方法，将(3S*)-3-(4-溴-3-氯苯基)-3-((1R*)-2-甲基-3-氧代-2，3-二羟基-1H-异吲哚-1-基)丙醛与4-(2-氧代哌啶子基)-4-(甲氨基羰基)哌啶进行还原性偶合，得到标题化合物。为白色固体；mp 130-135℃(分解)；NMR选择的信号4.84(d，1)，6.68(d，1)，6.93(s，1)，7.45(m，3)，7.66(m，1)，7.85(d，1)；MSm/z＝617(M+1).元素分析C30H36BrClN4O3·1.05C6H8O7·0.75H2O计算值C，52.45；H，5.57；N，6.74.实测值C，52.84；H，5.67；N，6.58.实施例104(3R*)-3-[(1S*)-1-(4-联苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮柠檬酸盐向剧烈搅拌的(3R*)-3-[(1S*)-1-(4-溴苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.50g，实施例79)、四(三苯膦)钯(0.03g)、2M碳酸钠水溶液(1.5ml)和甲苯(3ml)的混合物中加入苯基硼酸(0.13g)在最少量95％乙醇中的溶液。搅拌的混合物于90-95℃加热6小时，冷却，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，并蒸发。层析，用二氯甲烷∶甲醇(梯度95∶5～90∶10)作为洗脱剂，得到标题化合物的游离碱(0.22g)。于甲醇中制备柠檬酸盐，蒸发溶剂，残余物与乙醚一起研磨。蒸除乙醚，并重复处理，得到0.20g(28％)标题化合物；mp150℃(分解)；NMR选择的信号4.19(m，1)，4.85(d，1)，6.33(宽峰s，1)，6.85(d，2)，7.29-7.67(m，10)，7.89(d，1)；MSm/z＝523(M+1).元素分析C33H38N4O2·1.0C6H8O7·2.0H2O计算值C，62.39；H，6.71；N，7.46.实测值C，62.41；H，6.61；N，7.52.实施例105(3R*)-3-[(1S*)-1-(4-甲硫基苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮柠檬酸盐搅拌的(3R*)-3-[(1S*)-1-(4-溴苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.5g，实施例79)、硫代甲醇钠(0.11g)，四(三苯膦)钯(0.04g)和正丁醇(5ml)的混合物加热回流过夜。冷却的混合物经硅藻土垫抽滤，滤液用水处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥和蒸发。层析，用二氯甲烷∶甲醇(梯度95∶5-90∶10)作为洗脱剂，得到标题化合物的游离碱(0.13g)，为淡褐色固体。于甲醇中制备柠檬酸盐，蒸发溶剂，残余物与乙醚一起研磨，蒸除乙醚，并重复处理，得到标题化合物(0.14g)，为褐色固体；mp140℃(分解)。NMR谱表明存在一些异构化；选择的信号
4.15(宽峰m)，4.82(m)，6.24(宽峰s)，6.68(d)，6.76(d)，6.92(d)，7.06(d)，7.20(s)，7.26-7.63(m)，7.86(d)；MSm/z＝493(M+1).元素分析C28H36N4O2S·1.0C6H8O7·1.0H2O计算值C，58.11；H，6.60；N，7.97.实测值C，58.37；H，6.41；N，7.97.实施例106(3S*)-3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)丙基]-2-甲基异喹诺-1-酮盐酸盐将从实施例73g，手性OD柱上洗脱下来的第2个异构体转变成盐酸盐，得到所需的(3S*)-3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基-4-苯基-哌啶子基)丙基]-2-甲基异喹诺-1-酮盐酸盐(0.41g)；mp193-215℃(d)；[α]D＝80(c＝1.0甲醇)；MSm/z＝521(M+1)；NMR(CD3OD)2.0(d，2，J＝14)，2.3-2.5(m，3)，2.7(m，1)，3.2(m，1)，3.3-3.6(m，8)，4.5(t，1，J＝8)，7.0(s，1)，7.2-7.4(m，4)，7.2-7.4(m，4)，7.5-7.69(m，5)，7.8(m，2)，8.3(d，1，J＝8).元素分析C30H30Cl2N2O2·1.0H2O·1.0HCl计算值C，62.56；H，5.77；N，4.86；实测值C，62.72；H，5.74；N，4.67.
通常式XVIII的非对映混合物可通过层析分离，得到式XIX顺式非对映体和式XX反式非对映体，见反应路线III。中间体式XIX和式XX可转变成式I化合物，其中顺式或反式立体化学可以保留。一般来说，对于其中Q2为式IIa基团(这里M1为-CH-)的式I化合物，顺式非对映体是优选的。上述实施例中，实施例9-27、31-36、39-46、48-55、60-65、70和74-105化合物可制备成顺式非对映体，实施例56化合物被制备成反式非对映体，实施例28-30、47和72化合物被制备成顺式和反式非对映体的混合物。
式
反应路线I
反应路线II
权利要求
1.式I化合物 其中Q1为连在Z上的基团，它选自式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ij和Ik基团， 其中对于式Ia基团(其中Z代表氮)，Raa为芳基或杂环；Rab为氢；Rac为氢或羟基，或Rac与Rad以及存在的碳-碳键一起形成双键；或Rac与Rad一起形成二价基-(CH2)j-，这里j为整数1-5，或Rab与Rac一起形成二价基-(CH2)k-，这里k为整数2-6，或Rab与Rac一起为氧代或式＝N-O-(CH2)q-NRaeRaf的二烷氨基烷氧基亚氨基，这里q为整数2或3，并且Rae和Raf独立地为氢或(1-4C)烷基，或者基团NRaeRaf为吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基或吗啉代；Za为氮或基团CRad，这里Rad为氢，或者Rad与Rac以及存在的碳-碳键一起形成双键；对于式Ib基团(其中Z代表氮)，Zb为取代的亚氨基RbaN或RbaCH2N，这里Rba为(3-7C)环烷基、芳基或杂环；或Zb为二取代的亚甲基Rbb(CH2)p-C-Rbc，这里Rbb为芳基或杂环，p为整数零或1；Rbc为氢、羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰氧基、COORbd(这里Rbd为氢或(1-3C)烷基)、氰基、NRbeRbf或SRbg，其中Rbe和Rbf独立地为氢、(1-4C)烷基、(1-4C)羟基烷基或(1-4C)链烷酰基，或基团NRbeRbf为吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代；Rbg为氢或(1-4C)烷基；或Rbc与其连接的碳原子一起以及与哌啶环中相邻的碳原子一起形成双键；或Zb为形成一螺环的二取代的亚甲基RbhCRbi，这里Rbh为由二价的邻位取代基Xb连接至Rbi的苯基，其中该苯基Rbh还可以另外带有选自卤素、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、羟基、(1-3C)烷硫基、(1-3C)烷基亚磺酰基和(1-3C)烷基磺酰基的取代基；二价基Xb为亚甲基、羰基或磺酰基；Rbi为氧或式-NRbj的亚氨基，这里Rbj为氢或(1-3C)烷基；对于式Ic基团(其中Z代表氮)，Rca为芳基或杂环；Zc为氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或式-NRcb的亚氨基，这里Rcb为(1-3C)烷基或RccRcdN-(CH2)q-，其中q为整数2或3，并且其中Rcc和Rcd独立地为氢或(1-3C)烷基或基团RccRcdN为吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代；对于式Id基团(其中Z代表次甲基)，Rda为氢、(1-6C)烷基、芳基、杂环、α-羟基苄基、苯乙烯基或Rdb-(1-3C)烷基，这里Rdb为芳基、吡啶基、吡啶基硫或1-甲基-2-咪唑基硫，其中Rda的芳香族基团或部分可以带有1个或多个卤素、羟基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代基；Xd为氧或-CHRdc；Rdc为氢、羟基、(1-3C)烷氧基、(1-4C)链烷酰氧基、NRddRde或(1-4C)链烷酰氨基；Rdd和Rde独立地为氢或(1-4C)烷基或基团NRddRde为吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代；p为整数零或1；Zd为单键(除了当Rda为氢或p为1时)，亚甲基或羰基；对于式Ie基团(其中Z代表氮)，Je为氧、硫或NRea，其中Rea为氢或(1-3C)烷基；Reb为氢、可以带有羟基取代基和/或1-3个氟取代基的(1-6C)烷基、(3-6C)链烯基(其中乙烯基碳不与氮相连)、2-羟乙基、(3-7C)环烷基、芳基或杂环；Rec为氢、可以带有羟基取代基和/或1-3个氟取代基的(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-5C)烷氧基(只有当Je为氧时)、(3-6C)环烷氧基(只有当Je为氧时)或含有零～7个碳原子的式NRedRee的氨基，其中Red和Ree各自独立地为氢、(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRedRee为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基的4位可以带有(1-3C)烷基取代基)；对于式If基团(其中Z代表氮)，Jf为氧、硫或NRfa，其中Rfa为氢或(1-3C)烷基；Lf为二价烃基，其中1位与带有基团Jf的碳相连，二价基团Lf选自三亚甲基、顺-1，3-亚丙烯基、四亚甲基、顺-1，4-亚丁烯基、顺-1，4-亚丁-3-烯基、顺，顺-1，4-亚丁二烯基、五亚甲基和顺-1，5-亚戊烯基，这里二价的基团Lf本身可以带有1个或2个甲基取代基；对于式Ig基团(其中Z代表氮)，Zg为(1-8C)烷基或(3-8C)环烷基，它们可以带有1个或多个选自以下的取代基卤素、(3-6C)环烷基、氰基、硝基、羟基、(1-4C)烷氧基、(1-5C)链烷酰氧基、芳酰基、杂芳酰基、氧代、亚氨基(其可以带有1个(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-5C)链烷酰基或芳酰基取代基)、羟基亚氨基(在该羟基亚氨基的氧上可以带有1个(1-4C)烷基或苯基取代基)、式NRgaRgb的氨基、式NRgcRgd的氨基、式C(＝NRgg)NRgeRgf的脒基以及式CON(ORgh)Rgi的氨基甲酰基，但是排除其中羟基与氧代取代基一起形成羧基的任何基团，其中式NRgaRgb的氨基含有零～7个碳原子，并且Rga和Rgb各自独立地为氢、(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或者基团NRgaRgb为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(在该哌嗪基4位可以带有1个(1-3C)烷基取代基)；并且其中Rgc为氢或(1-3C)烷基，Rgd为(1-5C)链烷酰基、芳酰基或杂芳酰基；或Rgd为式C(＝Jg)NRgeRgf的基团，其中Jg为氧、硫、NRgg或CHRgj；并且其中氨基NRgeRgf含有零～7个碳原子，Rge和Rgf各自独立地为氢、(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRgeRgf为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(在该哌嗪基4位可以带有(1-3C)烷基取代基)，或Rge为氢或(1-4C)烷基，并且Rgf与Rgg一起形成1，2-亚乙基或三亚甲基；Rgg为氢、(1-4C)烷基，或与Rgf一起形成1，2-亚乙基或三亚甲基；Rgj为氰基；硝基或SO2Rgk，Rgk为(1-4C)烷基或苯基；Rgh和Rgi独立地为(1-3C)烷基；并且其中环状基团(它是在Zg上的取代基，或通过在Zg上的取代作用形成)的碳上可以带有1个或多个(1-3C)烷基作为另外的取代基；其中任何芳基或杂芳基(它们是基团Zg的一部分)可以带有1个或多个卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氰基、三氟甲基或硝基取代基；对于式Ih基团(其中Z代表氮)，Gh代表单键、双键或二价烃基；如果Gh代表双键，那么Jh代表通过单键连接在环上的基团，否则Jh或代表通过双键连接的基团；Mh代表杂原子、取代的杂原子或单键；Lh代表其中1位与Mh连接的烃基；这里Gh、Jh、Mh和Lh选自(a)Gh为单键；Jh为氧代或硫代；Mh为氧、硫或NRha；Lh为Lha；(b)Gh为单键；Jh为NRhb；Mh为NRha；Lh为Lha；(c)Gh为双键，Jh为ORha、SRha或NRhcRhd；Mh为氮；Lh为Lha；(d)Gh为可以带有1个或2个甲基取代基的亚甲基；Jh为氧、硫或NRhe；Mh为氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或NRha；Lh为Lhb；(e)Gh为单键；Jh为氧代、硫代或NRhe；Mh为氮；Lh为Lhc；(f)Gh为次甲基，它可以带有(1-3C)烷基取代基；Jh为氧代、硫代或NRhe；Mh为氮；Lh为Lhd；(g)Gh为顺-1，2-亚乙烯基，它可以带有1个或2个甲基取代基；Jh为氧代、硫代或NRhe；Mh为氮；Lh为Lhe；(h)Gh为单键；Jh为氧代或硫代；Mh为单键；Lh为Lhf；其中Rha为氢或(1-3C)烷基；Rhb为氢、(1-3C)烷基、氰基、(1-3C)烷基磺酰基或硝基；Rhc和Rhd独立地为氢或(1-3C)烷基，或基团NRhcRhd为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基的4位可以带有(1-3C)烷基取代基)；Rhe为氢或(1-3C)烷基；Lha为1，2-亚乙基、顺-1，2-亚乙烯基、三亚甲基或四亚甲基，基团Lha本身可以带有1或2个甲基取代基；Lhb为1，2-亚乙基或三亚甲基，基团Lhb本身可以带有1或2个甲基取代基；Lhc为丙-2-烯-1-亚基-3-基，基团Lhc本身可以带有1或2个甲基取代基；Lhd为顺-1，2-亚乙烯基，基团Lhd本身可以带有1或2个甲基取代基；Lhe为次甲基，Lhe本身可以带有(1-3C)烷基取代基；Lhf为4-氧杂丁-1，4-二基；对于式Ij基团(其中Z代表氮)，Xj为(1-6C)烷基、-CH2ORja、-CH2SRja、-CH2S(O)Rjg、-CH2S(O)2Rjg、-CORja、-COORja、-C(＝Jja)NRjbRjc、-C(Rja)(ORjd)(ORje)、-CH2N(Rja)C(＝Jja)Rjf、-CH2N(Rja)COORjg或-CH2N(Rja)C(＝Jja)NRjbRjc；Bj为直连键，Lj为其中1位与Bj连接的烃链，Lj选自三亚甲基、四亚甲基、顺-1，4-亚丁-1-烯基和顺，顺-1，4-亚丁二烯基；或Bj为N(Rjh)，Lj为选自1，2-亚乙基、三亚甲基和顺-1，2-亚乙烯基的烃基；或Bj为N，Lj为其中1位与Bj连接的烃链，Lj为顺，顺-丙-2-烯-1-亚基-3-基；Jj和Jia独立地为氧或硫；Rja、Rjf和Rjh独立地为氢或(1-6C)烷基；Rjb和Rjc独立地为氢或(1-6C)烷基；基团NRjbRjc为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基4位可以带有(1-3C)烷基取代基)；Rjd和Rje独立地为(1-3C)烷基，或一起形成选自1，2-亚乙基和三亚甲基的二价烃链；Rjg为(1-6C)烷基；对于式Ik基团(其中Z代表氮)，Zk为氮连接的式II基团，其中E1、E2、E3和E4形成二价的四元链(-E1＝E2-E3＝E4-)，这里E1、E2、E3和E4各自为次甲基；或其中E1、E2、E3和E4中的1个或2个为氮，其余的E1、E2、E3和E4为次甲基；另外，为次甲基的E1、E2、E3和E4中的1个或多个可以带有卤素、(1-3C)烷基、羟基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷硫基、(1-3C)烷基亚磺酰基或(1-3C)烷基磺酰基取代基；并且其中基团Fk、Gk和Ik(Xk)选自(a)Gk为直连键，Ik(Xk)是具有式＝C(Zk)-的基团，Fk为选自-CH＝和-N＝的基团；(b)Gk为直连键，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基团，Fk为选自-N(Rkf)-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-N(Rkf)-和-CH＝N-的基团；(c)Gk是具有式-CH2-的基团，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基团，Fk选自-CH2-和-N(Rkf)；(d)Gk选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-和-N＝CH-，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基团，Fk为直连键；其中Jk为氧或硫；Zk为-ORka、-SRka、-CORka、-COORka、-C(＝Jka)NRkbRkc或-C(Rka)(ORkd)(ORke)；Jka为氧或硫；Rka和Rkf独立地为氢或(1-6C)烷基；Rkb和Rkc独立地为氢或(1-6C)烷基；或基团NRkbRkc为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基的4位可以带有(1-3C)烷基取代基)；Rkd和Rke独立地为(1-3C)烷基或Rkd与Rke一起形成1，2-亚乙基或三亚甲基；或Zk为酰亚氨基，它选自邻苯二甲酰亚氨基、琥珀酰亚氨基、马来酰亚氨基、戊二酰亚氨基以及3-氧杂-、3-硫杂和3-氮杂戊二酰亚氨基，其中所述酰亚氨基可以带有1个或多个(1-3C)烷基取代基，此外，邻苯二甲酰亚氨基的芳香族部分可以带有1个或多个卤素、羟基或(1-3C)烷氧基取代基；并且其中对于基团Q1，芳基是苯基或是有9-10个环原子的单边稠合的双环碳环基团，其中至少1个环是芳香族的，该芳香族基团可以是未被取代的，或可以带有1个或多个选自以下的取代基卤素、氰基、三氟甲基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、亚甲二氧基、羟基、巯基、-S(O)nRxa、(1-5C)链烷酰基、(1-5C)链烷酰氧基、硝基、NRxbRxc、NRxdRxe、C(＝NRxf)NRxgRxh、CONRxbRxc和COORxj，这里n为整数零、1或2；Rxa为(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基或苯基(该苯基可以带有卤素、三氟甲基、(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基取代基)；基团NRxbRxc含有零～7个碳，并且Rxb和Rxc各自独立地为氢、(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRxbRxc为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基的4位可以带有(1-3C)烷基取代基；并且其中Rxd为氢或(1-4C)烷基，Rxe为(1-5C)链烷酰基、苯甲酰基；或式C(＝Jx)NRxgRxh基团，其中Jx为氧、硫、NRxf或CHRxi；Rxf为氢、(1-5C)烷基或与Rxg一起形成1，2-亚乙基或三亚乙基二价基团，基团NRxgRxh含有零～7个碳，并且Rxg和Rxh各自独立地为氢、(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRxgRxh为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基的4位可以带有(1-3C)烷基取代基)；或Rxg与Rxf一起形成1，2-亚乙基和三亚甲基二价基团，并且Rxh为氢或(1-5C)烷基；Rxi为氰基、硝基、(1-5C)烷基磺酰基或苯基磺酰基；Rxj为氢、(1-5C)烷基或苄基；杂环基为通过由碳和选自氧、硫和氮的1～4个杂原子组成的含有5-6个环原子的单环芳香族环的环碳连接的基团(或其稳定的N-氧化物)，或为通过稠合1，3-亚丙烯基、三亚甲基、四亚甲基或二价苯基得到的单边稠合的双环杂环，该杂环基可以是未被取代的，或可以在碳上由上面芳基定义的1个或多个取代基取代，并且在氮上可以由(1-3C)烷基取代；Q2为选自式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf和IIg基团的苯并-稠合的内酰胺基团， 其中J为氧或硫；M1为CRF或N；M2为亚甲基、1，2-亚乙基、顺-1，2-亚乙烯基、羰基或硫代羰基；M3为亚甲基、羰基、硫代羰基或磺酰基；M4为羰基、硫代羰基或磺酰基；条件是在基团式IIg中的M3和M4中之一并且仅有1个为磺酰基；RA为氢或(1-3C)烷基；基团RB、RC、RD和RE各自为氢；或RB、RC、RD和RE中1个或多个为独立地选自以下的取代基卤素、三氟甲基、羟基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷硫基、(1-3C)烷基亚磺酰基和(1-3C)烷基磺酰基，并且其余的RB、RC、RD和RE各自为氢；或者RB、RC、RD和RE中二个相邻的基团形成亚甲二氧基取取代基，其余的RB、RC、RD和RE为氢；RF为氢、羟基、(1-3C)烷氧基或(1-3C)烷基；Q3为氢或(1-3C)烷基；Q4为可以带有1个或2个独立地选自以下取代基的苯基卤素、三氟甲基、羟基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基、亚甲二氧基、(1-3C)烷氧基羰基和(1-3C)烷硫基；或Q4为均可以带有卤素取代基的噻吩基、咪唑基、苯并[b]噻吩基或萘基；或Q4为联苯基；或Q4为在1位可以带有苄基取代基的碳连接的吲哚基；或(除了当Zd为羰基时)以D表示的哌啶子基氮(或当Za为氮时，Q1的二个碱性哌嗪基氮中任一个)的N-氧化物；或它们的药学上适用的盐；或(除了当Zd为羰基时)它们的季铵盐，其中以D表示的哌啶子基氮(或当Za为氮时，Q1的二个碱性哌嗪基氮中任一个)是四配价的铵氮，其中在氮上的第4个基团R1为(1-4C)烷基或苄基，并且缔合的抗衡离子A为药学上适用的阴离子。
2.权利要求1所述化合物，其中Q4为可以带有1个或2个独立地选自以下取代基的苯基卤素、三氟甲基、羟基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基和亚甲二氧基；或Q4为均可以带有卤素取代基的噻吩基、咪唑基、苯并[b]噻吩基或萘基；或Q4为联苯基；或Q4为在1位可以带有苄基取代基的碳连接的吲哚基；或(除了当Zd为碳基时)以D表示的哌啶子基氮(或当Za为氮时，Q1的二个碱性哌嗪基氮中任一个)的N-氧化物；或它们的药学上适用的盐；或(除了当Zd为羰基时)它们的季铵盐，其中以D表示的哌啶子基氮(或当Za为氮时，Q1的二个碱性哌嗪基氮中任一个)为四配价的铵氮，其中在氮上的第4个基团R1为(1-4C)烷基或苄基，并且缔合的抗衡离子A为药学上适用的阴离子。
3.权利要求1所述的化合物，即式III化合物， 其中Q1a为以上对其中Z代表氮的式I化合物定义的式Q1基团，Q2a为以上对式I化合物定义的式IIa或IIb基团；或以D表示的哌啶子基氮(或当Za为氮时，Q1的二个碱性哌嗪基氮中任一个)的N-氧化物；或其药学上适用的盐；或其季铵盐，其中以D表示的哌啶子基氮(或当Za为氮时，Q1的二个碱性哌嗪基氮中任一个)是四配价的铵氮，其中在氮上的第4个基团R1为(1-4C)烷基或苄基，并且缔合的抗衡离子A为药学上适用的阴离子。
4.权利要求1-3中任何一项所述的化合物，其中Q1为4-苄基哌啶子基、4-(3-甲氧基苯基)哌啶子基、4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基、4-(2-吡啶基)哌啶子基、4-(3-吡啶基)哌啶子基、4-(2-甲基亚磺酰基吡啶-3-基)哌啶子基、4-羟基-4-苯基哌啶子基、4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基、4-(N-苯基乙酰氨基)哌啶子基、4-(2-羟乙基)哌啶子基、4-(1-羟基-1-丙基丁基)哌啶子基、4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶子基、4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基、4-(2-硫代哌啶子基)哌啶子基、4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基、4-乙氧基羰基-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基、4-甲氧基羰基-4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基、4-(1-氧代异吲哚-2-基)哌啶子基、4-(2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)哌啶子基或4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)哌啶子基，或(除了当Zd为羰基时)以D表示的哌啶子基氮(或当Za为氮时，Q1的二个碱性哌嗪基氮中任一个)的N-氧化物；或其药学上适用的盐；或(除了当Zd为羰基时)它们的季铵盐，其中以D表示的哌啶子基氮(或当Za为氮时，Q1的二个碱性哌嗪基氮中任一个)是四配价的铵氮，其中在氮上的第4个基团R1为(1-4C)烷基或苄基，并且缔合的抗衡离子A为药学上适用的阴离子。
5.权利要求4所述化合物，其中Q2为式IIa， 这里J为氧；M1为CH；RA为(1-3C)烷基；RB、RC、RD和RE各自为氢，或RC为甲氧基，RB、RC和RD为氢；Q3为氢；Q4为3，4-二氯苯基；或(除了当Zd为羰基时)以D表示的哌啶子基氮(或当Za为氮时，Q1的二个碱性哌嗪基氮中任一个)的N-氧化物；或其药学上适用的盐；或(除了当Zd为羰基时)它们的季铵盐，其中以D表示的哌啶子基氮(或当Za为氮时，Q1的二个碱性哌嗪基氮中任一个)是四配价的铵氮，其中在氮上的第4个基团R1为(1-4C)烷基或苄基，并且缔合的抗衡离子A为药学上适用的阴离子。
6.权利要求1所述化合物，即(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮；3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-[4-(2-甲基亚磺酰基苯基)-哌啶子基)丙基]-2-乙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮；(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-甲基亚磺酰苯基)哌啶子基)丙基]-2-乙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮；(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-((R*)-2-甲基亚磺酰苯基)哌啶子基)丙基]-2-乙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮；或(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-((S*)-2-甲基亚磺酰苯基)哌啶子基)丙基]-2-乙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮；或以D表示的哌啶子基氮(或当Za为氮时，Q1的二个碱性哌嗪基氮中任一个)的N-氧化物；或其药学上适用的盐；或它们的季铵盐，其中以D表示的哌啶子基氮(或当Za为氮时，Q1的二个碱性哌嗪基氮中任一个)是四配价的铵氮，其中在氮上的第4个基团R1为(1-4C)烷基或苄基，并且缔合的抗衡离子A为药学上适用的阴离子。
7.权利要求1所述化合物，它是(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-((R*)-2-甲基亚磺酰苯基)哌啶子基)丙基]-2-乙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮；或其药学上适用的盐。
8.权利要求1所述化合物，它是(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-((S*)-2-甲基亚磺酰苯基)哌啶子基)丙基]-2-乙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮；或其药学上适用的盐。
9.含有下述化合物以及药学上适用稀释剂或载体的药物组合物，所述化合物是如权利要求1-8中任何一项所定义的式I化合物；或(除了当Zd为羰基时)以D表示的哌啶子基氮(或当Za为氮时，Q1的二个碱性哌嗪基氮中任一个)的N-氧化物；或其药学上适用的盐；或(除了当Zd为羰基时)其季铵盐，其中以D表示的哌啶子基氮(或当Za为氮时，Q1的二个碱性哌嗪基氮中任一个)是四配价的铵氮，其中在氮上的第4个基团R1为(1-4C)烷基或苄基，并且缔合的抗衡离子A为药学上适用的阴离子。
10.制备下述化合物的方法，所述化合物是如权利要求1-8中任何一项定义的式I化合物；或(除了当Zd为羰基时)以D表示的哌啶子基氮(或当Za为氮时，Q1的二个碱性哌嗪基氮中任一个)的N-氧化物；或其药学上适用的盐；或(除了当Zd为羰基时)其季铵盐，其中以D表示的哌啶子基氮(或当Za为氮时，Q1的二个碱性哌嗪基氮中任一个)是四配价的铵氮，其中在氮上的第4个基团R1为(1-4C)烷基或苄基，并且缔合的抗衡离子A为药学上适用的阴离子，本方法的特征在于(a)对于其中Z代表氮的式I化合物(或式III化合物)，通过还原性烷基化，使式IIIa的哌啶(其中Q1a为以上式I化合物定义的式Q1基团，其中Z代表氮)与式IV(或式IVa)的醛进行烷基化， (b)用式V(或式Va)的烷基化剂将式IIIa的哌啶烷基化， 其中Y为离去基团，(c)对于以D表示的式I(或式III)化合物的哌啶子基氮的N-氧化物，使以D表示的式I化合物的哌啶子基氮进行氧化；(d)对于以D表示的式I(或式III)化合物的哌啶子基氮的季铵盐，用式R1Y的烷基化剂将以D表示的式I(或式III)化合物的哌啶子基氮进行烷基化，或者用式V的烷基化剂将式IIIb的哌啶进行烷基化， 其中Y为离去基团；(e)对于其中Q1为式Id的式I化合物，使相应的式VI起始原料之双键还原， (f)对于其中Q1为式Id的式I化合物，用式Rda-(Xd)p-Zd-基团取代式VIa化合物的氮； (g)对于带有亚磺酰基的式I(或式III)化合物，将带有硫化物基团的相应的式I(或式III)化合物进行氧化；(h)对于带有磺酰基的式I(或式III)化合物，将相应式I(或式III)化合物的硫化物或亚磺酰基基团进行氧化；或(i)对于带有芳香族羟基的式I(或式III)化合物，使带有芳香族烷氧基的相应的式I(或式III)化合物的醚进行裂解。
全文摘要
式I化合物(其中Q
文档编号C07D401/06GK1142822SQ9419494
公开日1997年2月12日 申请日期1994年12月13日 优先权日1993年12月15日
发明者A·B·森维, R·T·雅各斯, S·C·米勒, 小·C·J·昂马特, C·A·维勒 申请人:曾尼卡有限公司