制备对映体纯环戊烷-和环戊烯-β-氨基酸的新型高对映体选择性方法

专利名称：制备对映体纯环戊烷-和环戊烯-β-氨基酸的新型高对映体选择性方法
技术领域：
本发明涉及一种制备对映体纯环戊烷-和环戊烯-β-氨基酸的高对映体选择性方法。
用甲醇和催化量的金鸡钠生物碱使前手性酸酐不对称环打开的原理可参见下列出版物J.Chem.Soc.Perk in Trans.I，1987，1053；Tetrahedron Asymm.1990，517和J.Chem.Soe.Chem.Comun.1985，1717-1719。用理论的35-67％中度对映体过量可得到相应的半酯。
本发明涉及一种制备通式(I)的对映体纯环戊烷-和环戊烯-β-氨基酸的高对映体选择性方法 其中A和L代表氢，或A和D或E和L在每种情况下一起形成一个双键，D和E可以相同或不同，且代表氢、卤素或羟基，或代表含至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被下列1-2个相同或不同的取代基取代卤素、羟基、苯基、苄氧基或羧基或在每种情况下含至多6个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基，或通式-HR4R5所示的基团，其中R4和R5可以相同或不同，且代表氢、苯基或含至多6个碳原子的直链或支链烷基，或者D和E一起代表下面通式的基团 或＝N-OH，其中R6和R7可以相同或不同，且代表氢或卤素或在每种情况下含至多8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或氧酰基，或代表苄基或苯基，或者D和E一起代表式＝O或＝S的基团，R2代表氢，或代表氨基保护基，或代表含至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被下列1-2个相同或不同的取代基取代羟基或甲酰基，或含至多6个碳原子的直链或支链酰基，或可任选地被卤素、硝基或氰基或含至多6个碳原子的直链或支链烷基这些基团中至多2个相同或不同的取代基取代的苯基或苯甲酰基，或代表含至多8个碳原子的直链或支链酰基，或代表如上所述任选取代的苯甲酰基，或代表式-SO2R8的基团，其中R8代表含至多8个碳原子的直链或支链烷基，或代表苄基或苯基，后者可任选地被下列至多3个相同或不同的取代基取代卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基，或在每种情况下含至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或羧基或上面指出的基团-NR4R5，其中R4和R5具有上面给出的定义，或代表苯基，该苯基可任选地被下列至多3个相同或不同的取代基取代卤素、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、每种情况含至多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧羰基，或通式-NR4R5或-SO2R8所示的基团，其中R4、R5和R8具有上述给出的定义，或代表下式的氨基酸残基 其中R9代表含3-8个碳原子的环烷基、含6-1O个碳原子的芳基或氢，或代表含至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被氰基、甲硫基、羟基、巯基或胍基取代，或被通式-NR11R12或R13-OC-所示的基团取代，其中R11和R12彼此独立地代表氢、含至多8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，以及R13代表羟基、苄氧基或含至多6个碳原子的烷氧基，或代表上面指出的基团-NR11R12，或者该烷基可任选地被含3-8个碳原子的环烷基或含6-10个碳原子的芳基取代，该芳基又可被羟基、卤素、硝基或含至多8个碳原子的烷氧基取代，或被基团-NR11R12取代，其中R11和R12具有上面给出的定义，R10代表氢或氨基保护基，R3代表氢或代表含至多8个碳原子的可任选地被苯基取代的直链或支链烷基，或R2和R3一起代表式＝CHR14的基团，其中R14代表氢或含至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被卤素、羟基、苯基或羧基取代，或被在每种情况下含至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基取代，T代表氧或硫原子或代表-NH-基团，R1代表氢或代表含至多8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，后者可任选地被羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、三氟甲基或三氟甲氧基，或直链或支链烷氧基这些基团中至多3个相同或不同的取代基所取代，且在苯基的情况下，也可被在每种情况下含至多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧羰基取代，或被通式-NR4R5或-SO2R8所示的基团取代，其中R4、R5和R8具有上面给出的定义，或者如果T代表-NH-基团，则R1代表式-SO2R8所示的基团，其中R8的定义同上，该方法的特征在于在等摩尔量以对映体纯形式存在的手性胺碱存在下，用通式III的醇R15-OH (III)(式中R15代表直链或支链烷基，或代表链烯基，在每种情况下含至多5个碳原子，所述基团可任选地被氰基、三甲基甲硅烷基、苯基或三氯甲基取代)使通式(II)的内消旋二羧酸酐 (式中A、D、E和L具有上面给出的定义)在惰性溶剂中进行不对称醇解，经过通式(IV)的中间体，即对映体纯盐阶段 式中A、D、E、L和R15具有上面给出的定义，V代表手性胺碱，先转化成通式(IVa)的对映体纯化合物 式中A、D、E、L和R15具有上面给出的定义，接着通过与液氨反应使游离羧酸基团活化之后便制得通式(V)的对映体纯酰胺 式中A、D、E、L和R15具有上面给出的定义，在下一步骤中，通过酶催作用或在Pd催化剂存在下在惰性溶剂中消除基团R15，使上述产物转变成通式(VI)或(VIa)的化合物，在每种情况下取决于亲核助剂 式中A、D、E、和L具有上面给出的定义，X代表碱金属或碱土金属原子，优选钠，最后在碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的水溶液中用碱金属次氯酸盐或碱土金属次氯酸盐进行霍夫曼重排，溶液中的游离胺官能要先用典型的氨基保护基进行保护，在按照常规条件将受保护的化合物分离后，用常规方法除去氨基保护基，便制得各个纯的对映体。
本发明的方法可用下列反应方程式举例说明 令人惊奇的是，在进行本发明的方法时，能以具有很高的对映体纯度和很高收率的极好方式制得通式(I)的手性化合物。
与上面引用的先有技术相比，本发明的方法使得在等摩尔量手性胺碱存在下前手性酸酐的高度对映体选择性开环路线成为可能，同时用手性胺碱使对应的二羧酸单酯(式IVa)的中间体盐结晶能带来额外的对映体富集。甚至能以高收率和高纯度得到该二羧酸单酯(式IVa)。此外，与先有技术相比，本发明方法的特点在于不但可以用简单的稀酸萃取法完全回收手性胺碱，而且可以使母液中所含的对映体纯度稍低的二羧酸单酯(式IVa)以极好的方式转回成对应的酸酐。
尤其也考虑到价格因素，本发明方法的另一个优点是总的反应程序很短，不复杂，而且甚至能以极好的收率和高的对映体纯度得到和/或回收各种中间体。
适用于通式(II)的二羧酸酐反应的溶剂是在反应条件下不发生变化的所有惰性有机溶剂。这类溶剂优选包括醚类，例如二乙醚、二噁烷、二异丙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚，或烃类，例如甲苯、苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或氯代烃，例如氯仿或二氯甲烷，或酰胺类，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺，或冰醋酸、二甲基亚砜、乙腈或吡啶。其中二异丙醚、二乙醚、二噁烷、叔丁基甲基醚和甲苯对各反应步骤都是优选的。
反应温度可在较宽的范围变化。上述反应通常在-60℃-+20℃，较好在-20℃-+25℃之间进行。
这些反应可在常压、加压或减压(例如0.5-80巴)下进行。反应通常在常压下进行。
适用于本发明方法的醇类(式III)较好是伯醇，例如丙醇、丁醇、异丙醇、乙醇、烯丙醇或肉桂醇。
适用于本发明方法的手性胺碱类较好是生物碱和金鸡纳生物碱。特别优选的是金鸡纳生物碱，例如(+)，(-)-奎宁、(+)，(-)-氢化奎宁、(+)，(-)-辛可尼定、(+)，(-)-表奎尼定、(+)，(-)-表辛可尼定、(+)，(-)-辛可宁、(+)，(-)-表辛可宁、(+)，(-)-表奎宁、(+)，(-)-氢化奎尼定、(+)，(-)-4-氯苯甲酸酯一表奎宁或(+)，(-)-4-氯苯甲酸酯一表辛可宁。其中(+)，(-)-奎宁和(+)，(-)-奎尼定是特别优选的。
以1摩尔通式(II)的二羧酸酐为基准，手性胺碱的用量为等当量。
适用于回收游离手性胺碱的酸的例子是无机酸如HCl、HBr或硫酸。
以1摩尔通式(IV)的化合物为基准，酸的用量一般为1-10摩尔，优选为1.5-4摩尔。
回收通常在0-50℃，优选20-30℃的温度和常压下进行。
该酰胺化反应通常在惰性溶剂中在碱和活化剂存在下进行。
适用于这种反应的溶剂是在指出的反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂。这类溶剂包括酯类，例如乙酸的甲酯、乙酯、异丙酯或正丁酯，或醚类，例如二乙醚、二噁烷、二异丙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚，卤化烃类，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷或三氯乙烯，烃类，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏分、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈或六甲基磷酰胺。也可使用这些溶剂的混合物。乙酸甲酯是特别优选的。
适用于该酰胺化反应的碱是有机碱，例如N-乙基吗啉、N-甲基吗啉、吡啶、三乙胺或N-甲基哌啶。
该酰胺化反应通常在-30℃-+20℃，优选-20℃-0℃的温度范围内进行。
该酰胺化反应通常在常压下进行。但是，也可以在低于大气压或高于大气压(例如在0.5-5巴范围)的压力下进行。
适用的活化剂是碳化二亚胺，例如二异丙基碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳化二亚胺盐酸盐，或羰基化合物，例如羰基二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸盐或丙烷-磷酸酐，或氯甲酸烷基酯，例如氯甲酸乙酯或异丁酯，或苯并三唑基氧-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐，或N，N-二苯基磷酰胺，或甲磺酰氯，任选地在诸如三乙胺或N-乙基吗啉或N-甲基哌啶之类的碱存在下。
碱的用量以1摩尔通式(IVa)化合物为基准，一般为1-3摩尔，优选1-1.5摩尔。
基团R15通常在惰性溶剂中消除，例如在上面所列的烃类、酯类或醚类中，尤其在四氨呋喃、二甲基甲酰胺或乙腈中消除。优选乙酸乙酯。
适用于消除基团R15的亲核助剂的例子是羧酸及其碱金属盐(如甲酸、乙酸、2-乙基己酸、2-乙基己酸钠)，有机胺类，例如吗啉、三乙胺、吡咯烷、二甲基三甲基甲硅烷基胺、三甲基甲硅烷基吗啉、正丁胺、双甲酮、二乙基丙二酸钠、氢化三丁基锡、N，N-二甲基-巴比土酸或甲酸铵。其中2-乙基己酸和2-乙基己酸钠是优选的。
这些助剂的用量以1摩尔通式(V)的化合物为基准，一般为1-20摩尔，优选1，1-2摩尔。
适于用在本发明方法的反应中的Pd催化剂的例子是四(三苯膦)钯(O)(Pd(PPh3)4/PPh3、二亚苄基丙酮合钯(Pd2(dba)3)、Pd2(dba)3xCHCl3、Pd(dba)2、PdCL2、Pd(OAc)2、PdCl2(PhCN)2、PdCl2(CH3CN)2或PdCL2(PPh3)2。其中以二亚苄基丙酮合钯和四(三苯膦)钯为优选。
该催化剂的用量以1摩尔通式(V)化合物为基准，一般为0.0001-0.2摩尔，优选0.001-0.05摩尔。
基团R15的消除反应一般在0-60℃，优选20-30℃的温度范围内进行。
该消除反应一般在常压下进行。但是，该反应也可以在低于大气压或高于大气压(例如0.05-5巴)的压力下进行。
在本发明的情况下氨基保护基是肽化学中使用的通常的氨基保护基。这类基团较好包括苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、3，5-二甲氧基苄氧羰基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、乙烯氧羰基、2-硝基苄氧羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧羰基、邻苯二甲酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯叔丁氧羰基、基氧羰基、4-硝基苯氧羰基、N-芴基-9-甲氧羰基(Fmoc)、甲酰、乙酰、丙酰、戊酰、2-氯乙酰、2-溴乙酰、2，2，2-氟乙酰、2，2，2-三氯乙酰、苯甲酰基、苄基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、邻苯二甲酰亚氨基、异戊酰基或苄氧亚甲基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基、4-硝基苯基或2-硝基苯基亚磺酰。Fmoc是特别优选的。
通式(VI)或(VIa)化合物的霍夫曼重排反应通常采用碱金属次氯酸盐或碱土金属次氯盐在碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的水溶液中进行。优选采用次氯酸钾在氢氧化钾水溶液中进行。
该霍夫曼重排反应一般在-15℃-+50℃，优选-10℃-+30℃的温度范围内和常压下进行。
氨基保护基可在上面所列的一种溶剂中，较好在二噁烷中，在碱的存在下，在0-60℃的温度范围内，较好在室温下，在常压下采用传统方法引入。
适用的碱是一般的碱性化合物。这类化合物较好包括碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐，例如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢钡、以及碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾，或碱金属醇盐。其中碳酸氢钠是特别优选的。
碱的用量以1摩尔通式(VI)化合物为基准，一般为1-20摩尔，优选5-10摩尔。
氨基保护基通常用上述有机胺类来消除。优选的是哌啶。
碱的用量以1摩尔受保护化合物为基准，一般为1-100摩尔，优选20-60摩尔。
消除反应通常在0℃-60℃，优选20℃-30℃的温度范围内和常压下进行。
通式(II)的化合物本身是已知的，或可按照公开的方法制备。
通式(III)的醇类是已知的。
通式(IV)、(IVa)和(V)的化合物是新的，可按例如上述方法制备。
通式(VI)和(VIa)中有一些化合物是已知的，在这种情况下，这些已知化合物可按上述方法制备。
本发明的方法优选地用于制备如下定义的通式(I)的对映体纯化合物其中A和L代表氢，D和E可以相同或不同，且代表氢、氟、氯、溴、苄基或羟基，或代表含至多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被下述基团取代卤素、苄氧基或羟基，在每种情况下含至多4个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基，或式-NR4R5的基团，其中R4和R5可以相同或不同，且代表氢或含至多4个碳原子的直链或支链烷基，或者D和E一起代表下面通式的基团 或＝N-OH，其中R6和R7可以相同或不同，且代表氢、氟、氯、溴，或含至多6个碳原子的直链或支链烷基，或代表苄基或苯基，或者D和E一起代表式＝O或＝S的基团，R2代表氢，或代表Boc、苄基、苄氧羰基、烯丙氧羰基或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，或代表含至多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被羟基或甲酰基取代，或被含至多4个碳原子的直链或支链酰基取代，或被苯基或苯甲酰基取代，所述苯基或苯甲酰基又可任选地被卤素、硝基或氰基取代，或被含至多4个碳原子的直链或支链烷基取代，或代表含至多6个碳原子的直链或支链酰基，或代表如上所述任选取代的苯甲酰基，或代表式-SO2R8所示的基团，其中R8代表含至多6个碳原子的直链或支链烷基，苯基或苄基，后者可任选地被下列至多2个相同或不同的取代基取代卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基，或在每种情况下含至多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或上述式-NR4R5的基团，其中R4和R5具有上面给出的定义，代表苯基，该苯基可任选地被下列至多2个相同或不同的取代基取代卤素、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、在每种情况下含至多4个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧羰基，或式-NR6R7或-SO2R8所示的基团，其中R6和R7具有上面给出的定义，或代表下式的氨基酸残基 其中R9代表氢、含至多6个碳原子的直链或支链烷基，或苄基，和R10代表氨、苄氧基、Fmoc或叔丁氧羰基，R3代表氢或代表含至多6个碳原子的直链或支链烷基，或苄基，
或者R2和R3一起代表式＝CHR14的基团，其中R14代表氢或含至多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被卤素或羟基取代，或被在每种情况下含至多4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基取代，T代表氧或硫原子，或代表-NH-基团，R1代表氢或代表含至多6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，后者可任选地被羟基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基，或在每种情况下含至多4个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基，或式-NR4R5或-SO2R8基团等这些基团中至多2个相同或不同的取代基所取代，其中R4、R5和R8具有上面给出的定义，或者，如果T代表-NH-基团，则R1代表式-SO2R8所示的基团，其中R8的定义同上。
本发明的方法特别优选地用于制备如下所定义的通式(I)的对映体纯化合物其中A和L代表氢，D和E可以相同或不同，且代表氢、氟、氯、溴、苄基或羟基，或代表含至多4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被羟基或苄氧基取代，或者D和E一起代表下面通式的基团 或＝N-OH，其中R6和R7可以相同或不同，且代表氢、氟、氯、溴，或含至多4个碳原子的直链或支链烷基，或代表苯基，或者D和E一起代表式＝O或＝S的基团，R2代表氢、烯丙氧羰基、苄基、Boc、Fmoc，或代表含至多4个碳原子的直链或支链烷基，或代表含至多4个碳原子的直链或支链酰基，或代表式-SO2R8所示的基团，其中R8代表含至多4个碳原子的直链或支链烷基，或代表苯基或苄基，后者可任选地被羟基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基或甲氧基取代，或代表下式的氨基酸残基
其中R9代表氢、含至多4个碳原子的直链或支链烷基，或苄基，和R10代表氢、苄氧基、叔丁氧羰基或Fmoc，R3代表氢或代表含至多4个碳原子的直链或支链烷基，或者R2和R3一起代表式＝CHR14的基团，其中R14代表氢或含至多4个碳原子的直链或支链烷基，T代表氧或硫原子，或代表-NH-基团，R1代表氢或代表含至多4个碳原子的直链或支链烷基或苯基，后者可任选地被氟、氯、溴、硝基、氰基、甲氧基或乙氧基，或式-NR4R5或-SO2R8基团取代，其中R4、R5可以相同或不同且代表氢、甲基或乙基，R8的定义同上，或者，如果T代表-NH-基团，则R1代表式-SO2R8所示的基团，其中R8的定义同上。
本发明的方法非常特别优选地用于制备如下所定义的通式(I)的对映体纯化合物其中A、D、E和L代表氢，或A和L代表氢，D和E一起形成一个双键。
本发明的方法能以高的对映体选择性和收率获得通式(I)的对映体纯环戊烷-和环戊烯-β-氨基酸类化合物，这些化合物是有价值的抗霉菌和抗病菌药剂。
实例14-亚甲基-环戊烷-1，2-二羧酸 2.2245kg(40mol)KOH溶解在15.7升水中，将该溶液冷却至室温。2.2263kg(10mol)4-亚甲基-1，2-环戊烷-二羧酸二乙酯溶解在15.7升乙醇中，在室温下将该溶液倒入到上述KOH溶液中。在室温下搅拌30分钟后，在旋转蒸发器中于55℃蒸出乙醇。剩下的水溶液用5升二乙醚洗涤2次，丢弃醚相，将水相冷却，并用3升浓盐酸将pH调至2。该混合物然后用9升乙酸乙酯(每一次)萃取3次，乙酸乙酯相用硫酸钠干燥，在旋转蒸发器中于60℃进行浓缩。
收率1.66kg，理论的97.5％。熔点165-172℃。实例22-亚甲基-环戊烷-1，2-二羧酸酐 将1325.6g(7.79mol)4-亚甲基-1，2-环戊烷二羧酸和6升丙酸酐在回流下(160℃)加热7小时。在旋转蒸发器中于80℃将一部分丙酸酐蒸出，残留物(2.165kg)在高真空下蒸馏。
收率1014.9g，理论的80.2％。
GC93.7％纯度。
沸点97-100℃。(0.5mmHg)。
实例3环戊烷-1，1-二羧酸酐 以29.9g(189mmol)1，2-环己烷-二羧酸为原料，按实例2所述类似方法进行制备。
收率17.8g(77％)沸点140℃(0.1mbar，球管蒸馏)。
实例4和实例5(-)-1，2-顺式-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二羧酸单烯丙酯-奎宁盐 (-)-1，2-顺式-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二羧酸单烯丙酯 将750g(4.93mol)1-亚甲基-1，2-环戊烷二羧酸酐溶解在34升二乙醚中，将该溶液冷却到0℃。加入1.6kg(4.9mol)(一)-奎宁，将混合物冷却至-10℃，加入504.6ml(7.4mol)烯丙醇，在-10℃--5℃将该混合物搅拌4小时，出现实例4化合物的沉淀。抽吸滤出该产物，用总共10升二乙醚洗涤，然后进行真空干燥。将2217.7g实例4的化合物悬浮于30升乙酸乙酯中，用10升1N盐酸洗涤。合并的盐酸相用乙酸乙酯洗涤2次，合并的乙酸乙酯相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，在旋转蒸发器中于50℃进行浓缩后得到859.2g(理论的83.5％)对映体过量≥99％(HPLC，Chiracel OD)1H-NMR(CDCl3)d＝2.59-2.91(4H)，3.11-3.28(2H)，4.58(2H)，4.94(2H)；5.18-5.37(2H)；5.80-5.97(1H).
用2.5M NaOH溶液将含水的盐酸相的pH调节至9.4，抽吸滤出沉淀的奎宁，用水洗涤，在循环空气干燥箱中于50℃干燥。
收率熔点160-162℃。
实例6(-)-顺式-环戊烷-1，2-二羧酸单烯丙酯 以13.8g(98.6mmol)实例3的化合物为原料，按实例4和5所述类似方法进行制备。
收率13.0g(67％)1H-NMR(CDCl3)1.56-2.20(6H)；3.03-3.16(2H)；4.08(2H)；5.69-5.90(2H)；5.82-6.00(1H).
对映体过量e.e.≥98％(用L-苯基glycinol将羧酸官能偶联后用HPLC测定)。
用类似于实例4、5和6的程序制备了表1中所列的化合物
表1
*＝在0℃甲苯中。实例17(-)-1，2-顺式-2-氨基羰基-4-亚甲基-环戊烷-1-羧酸烯丙酯
将1.145kg(5.447mol)(-)-1，2-顺式-4-亚甲基-1，2-环戊烷二羧酸单烯丙酯溶解在25升乙酸乙酯中，加入729ml(5.73mol)N-乙基吗啉，在-6℃用20分钟时间加入743.5ml(5.73mol)氯甲酸异丙酯。在-6℃～-10℃将该混合物搅拌1小时，在此温度下加入1276ml(17.07mol)预先冷却的稀氨水溶液。混合物在此温度搅拌1小时，用稀盐酸将pH调节到5，分离两相，水相用4升乙酸乙酯洗涤，合并的乙酸乙酯相用3升饱和氯化钠溶液洗涤3次，用硫酸钠干燥，然后在旋转蒸发器中浓缩。加入4升石油醚使产物结晶出来，然后抽吸过滤，加4升石油醚搅拌，再抽吸过滤，然后用2升石油醚洗涤，并进行真空干燥。
收率996g，理论的87.4％。
熔点62℃。
实例18(-)-顺式-氨基羰基-环戊烷-1-羧酸烯丙酯 以12.7g(64mmol)实例6的化合物为原料，按类似于实例17所述方法进行制备。
收率9.9g(78％) 熔点35℃[a]D20＝-10.4(c＝1.05.CHCl3)实例19(-)-1，2-顺式-2-氨基羰基-4-亚甲基-环戊烷-1-羰酸，钠盐 在氩气氛下将258g(1.233mol)(-)-1，2-顺式-2-氨基羰基-4-亚甲基-1，2-环戊烷羧酸烯丙酯溶解在5升乙酸乙酯中。加入1.749mol 2-乙基己酸的钠盐在3.15升乙酸乙酯中的溶液、32.5g(0.123mol)三苯膦和7.1g(6.15mmol)四(三苯膦)钯，在室温下将该溶液搅拌2小时，伴有产物沉淀。搅拌该悬浮液，将产物萃取到10升丙酮中，抽吸滤出产物，然后在真空下干燥。
粗产物281.1g，污染有乙基己酸钠盐。1H-NMR(D2O)d＝2.54-2.82(4H)；3.08-3.25(2H)；5.01(2H)实例20(-)-1，2-顺式-2-氢基羰基-环戊烷-1-羧酸，钠盐 以9.85g(50.0mmol)实例18的化合物为原料，按类似于实例19所述方法进行制备。
收率7.1g(79％)1H-NMR(CDCl3)d＝1.52-2.14(6H)；2.95-3.18(2H).
实例21(-)-1，2-顺式-2-氨基羰基-4-亚甲基-环戊烷-1-羧酸 在氮气氛下将104.5g(0.5mol)(-)1，2-顺式-2-氨基羰基-4-亚甲基-1，2-环戊烷羧酸烯丙酯溶解在1升乙酸和119ml(0.75mol)2-乙基己酸中。加入13.1g(0.05mol)三苯膦和3g(0.005mol)双(二亚苄基丙酮)合钯(O)之后，将该反应溶液在室温下搅拌5小时，就有产物结晶出来。抽吸滤出产物，用50ml乙酸乙酯洗涤，然后在真空下干燥。
收率63.4g(理论的75％)实例22(-)-1，2-顺式-2-氨基-4-亚甲基-环戊烷羧酸 在0℃将817g(4.27mol)(-)-1，2-顺式-2-氨基羰基-4-亚甲基-1，2-环戊烷羧酸钠盐加入到478.45g(8.54mol)氢氧化钾在9升水中的溶液中。再加入3.12升2.5摩尔的次氯酸钾溶液，在此温度下将混合物搅拌过夜。用5N盐酸将该溶液的pH调到2，用二乙醚洗涤4次，用5N氢氧化钠溶液将水相的pH调至6.9，通过硅藻土抽吸过滤。实例23(-)-1，2-顺式-2-氨基-环戊烷-1-羧酸 以7.0g(39.0mmol)实例20的化合物为原料，按类似于实例22所述的方法进行制备。
实例24(-)-1，2-顺式-2-N-(9-芴基甲氧羰基)-氨基-4-亚甲基-1-环戊烷羧酸 将2.21kg(26.34mol)碳酸氢钠加入到21.18升(约3.7mol)(-)-1，2-顺式-2-氨基-4-亚甲基-环戊烷羧酸的水溶液中，混合物在室温下搅拌15分钟。加入1.02kg(3.01mol)N-(9-芴基甲氧羰基)-琥珀酰亚胺在5.4升二噁烷中的溶液，在室温下将该混合物搅拌5小时。将该溶液过滤，用20升二乙醚洗涤，有机相用稀碳酸钠溶液洗涤，在室温下用稀盐酸将含水碱性产物相的pH调节到2。混合物用二乙醚洗涤若干次，合并的有机相用硫酸钠干燥，在旋转蒸发器中浓缩后得到一种油状物。
收率1.47kg，理论的104.6％[a]D20＝-18.8(c＝1，MeOH)熔点137℃对映体过量e.e.＞99％(HPLC，Chiralpak AS)实例25(-)-1，2-顺式-2-(叔丁氧羰基)氨基-环戊烷-1-羧酸
在实例23化合物的中性水溶液中加入15g碳酸钠(pH＝9.8)和200ml二噁烷。在0℃加入9.2g(42mmol)二碳酸二叔丁酯，将混合物在0℃搅拌10分钟，在室温搅拌20小时。用稀盐酸将反应混合物调节至pH2，然后用200ml(每一次)乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，在旋转蒸发器中浓缩。残留物用硅胶进行色谱提纯，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)作洗脱液(Rf＝0.35)。
收率7.34g(82％)[a]D20＝-35.0(c＝1.2，CHCl3)实例26(-)-1，2-顺式-2-氨基-4-亚甲基-环戊烷羧酸 1.47kg(3.76mol)(-)-1，2-顺式-2-N-(9-芴基甲氧羰基)-氨基-4-亚甲基-1-环戊烷羧酸在13升哌啶中的悬浮液在室温下搅拌3小时，直至形成澄清溶液为止，然后在蒸汽喷射真空下(60℃浴温)蒸出8升哌啶，加入10升二乙醚，在旋转蒸发器中将该混合物搅拌过夜。将形成的悬浮液转移到全孔鼓(fnll-aperturedrum)中，加入10升二乙醚，将混合物搅拌2小时，抽吸滤出产物。在抽吸过滤器上每次用3升二乙醚搅拌吸干，共搅拌吸干3次，在高真空下在室温用五氧化二磷干燥3小时，得到377g游离氨基酸。将产物溶于6.6升乙醇/水(9∶1)中得到澄清溶液，令其过夜结晶。滤出产物，用0.2升95％乙醇洗涤，用五氧化二磷进行真空干燥。
收率214.5g。
滤液在旋转蒸发器中浓缩，并按上述方法用乙醇/水(9∶1)进行结晶。
总收率333.2g，理论的63％。
熔点222℃[a]D20＝-31.6(c＝1，H2O)实例27(-)-1，2-顺式-2-氨基-4-亚甲基-环戊烷羧酸盐酸盐
将341.7g(2.42mol)(-)-1，2顺式-2-氨基-4-亚甲基-环戊烷羧酸溶解在8升双蒸水中，将该溶液通过一个烧结玻璃过滤器进行抽吸过滤，用0.2升双蒸水洗涤该抽吸过滤器。将2.42ml 1N盐酸加入到装在旋转蒸发器烧瓶中的上述溶液中，将该溶液浓缩除去残余溶剂直到开始结晶为止(浴温65℃)，加入双蒸水两次，每次2升，同时将混合物浓缩至干，随后将残留物在40℃干燥30分钟。然后在高真空下用五氧化二磷干燥84小时，再用氢氧化钾干燥24小时。
收率421.1g，理论的97.7％[a]D20＝-11.6(c＝1，H2O)实例28(-)-1，2-顺式-2-氨基-环戊烷-1-羧酸盐酸盐 实例25化合物(3.90g，17.0mmol)在30ml 4N HCl中的二噁烷溶液在室温下搅拌2小时。抽吸滤出沉淀出的产物，用二噁烷和乙醚洗涤，在高真空下干燥15小时。
收率2.39g(84％)[a]D20＝-5.7(c＝0.99，H2O)对映体过量e.e.≥95％(转化成N-Fmoc-保护的化合物后用HPLC测定，Chiralpak AS)
权利要求
1.通式(I)的对映体纯环戊烷-和环戊烯-β-氨基酸的制备方法 其中A和L代表氢，或A和D或E和L在每种情况下一起形成一个双键，D和E可以相同或不同，且代表氢、卤素或羟基，或代表含至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被下列1-2个相同或不同的取代基取代卤素、羟基、苯基、苄氧基或羧基或在每种情况下含至多6个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基，或通式-NR4R5所示的基团，其中R4和R5可以相同或不同，且代表氢、苯基或含至多6个碳原子的直链或支链烷基，或者D和E一起代表下面通式的基团 或＝N-OH，其中R6和R7可以相同或不同，且代表氢或卤素或在每种情况下含至多8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或氧酰基，或代表苄基或苯基，或者D和E一起代表式＝O或＝S的基团，R2代表氢，或代表氨基保护基，或代表含至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被下列1-2个相同或不同的取代基取代羟基或甲酰基，或含至多6个碳原子的直链或支链酰基，或可任选地被卤素、硝基或氰基或含至多6个碳原子的直链或支链烷基这些基团中至多2个相同或不同的取代基取代的苯基或苯甲酰基，或代表含至多8个碳原子的直链或支链酰基，或代表如上所述任选取代的苯甲酰基，或代表式-SO2R8的基团，其中R8代表含至多8个碳原子的直链或支链烷基，或代表苄基或苯基，后者可任选地被下列至多3个相同或不同的取代基取代卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基，或在每种情况下含至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或羧基或上石指出的基团-NR4R3，其中R4和R5具有上面给出的定义，或代表苯基，该苯基可任选地被下列至多3个相同或不同的取代基取代卤素、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、每种情况含至多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧羰基，或通式-NR4R5或-SO2R8所示的基团，其中R4、R5和R8具有上述给出的定义，或代表下式的氨基酸残基 其中R9代表含3-8个碳原子的环烷基、含6-10个碳原子的芳基或氢，或代表含至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被氰基、甲硫基、羟基、巯基或胍基取代，或被通式-NR11R12或R13-OC-所示的基团取代，其中R11和R12彼此独立地代表氢、含至多8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，以及R13代表羟基、苄氧基或含至多6个碳原子的烷氧基，或代表上面指出的的基团-NR11R12，或者该烷基可任选地被含3-8个碳原子的环烷基或含6-10个碳原子的芳基取代，该芳基又可被羟基、卤素、硝基或含至多8个碳原子的烷氧基取代，或被基团-NR11R12取代，其中R11和R12具有上面给出的定义，R10代表氢或氨基保护基，R3代表氢或代表含至多8个碳原子的可任选地被苯基取代的直链或支链烷基，或R2和R3一起代表式＝CHR14的基团，其中R14代表氢或含至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被卤素、羟基、苯基或羧基取代，或被在每种情况下含至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基取代，T代表氧或硫原子或代表-NH-基团，R1代表氢或代表含至多8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，后者可任选地被羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、三氟甲基或三氟甲氧基，或直链或支链烷氧基这些基团中至多3个相同或不同的取代基所取代，且在苯基的情况下，也可被在每种情况下含至多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧羰基取代，或被通式-NR4R5或-SO2R8所示的基团取代，其中R4、R5和R8具有上面给出的定义，或者如果T代表-NH-基团，则R1代表式-SO2R8所示的基团，其中R8的定义同上，该方法的特征在于在等摩尔量以对映体纯形式存在的手性胺碱存在下，用通式III的醇R15-OH(III)(式中R15代表直链或支链烷基，或代表链烯基，在每种情况下含至多5个碳原子，所述基团可任选地被氰基、三甲基甲硅烷基、苯基或三氯甲基取代)使通式(II)的内消旋二羧酸酐 (式中A、D、E和L具有上面给出的定义)在惰性溶剂中进行不对称醇解，经过通式(IV)的中间体，即对映体纯盐阶段 式中A、D、E、L和R15具有上面给出的定义，V代表手性胺碱，先转化成通式(IVa)的对映体纯化合物 式中A、D、E、L和R15具有上面给出的定义，接着通过与液氨反应使游离羧酸基团活化之后便制得通式(V)的对映体纯酰胺 式中A、D、E、L和R15具有上面给出的定义，在下一步骤中，通过酶催作用或在Pd催化剂存在下在惰性溶剂中消除基团R15，使上述产物转变成通式(VI)或(VIa)的化合物，在每种情况下取决于亲核助剂 式中A、D、E、和L具有上面给出的定义，X代表碱金属或碱土金属原子，最后在碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的水溶液中用碱金属次氯酸盐或碱土金属次氯酸盐进行霍夫曼重排，溶液中的游离胺官能要先用典型的氨基保护基进行保护，在按照常规条件将受保护的化合物分离后，用常规方法除去氨基保护基，便制得各个纯的对映体。
2.按照权利要求1的方法，其特征在于通过酶催化作用或在Pd催化剂存在下，在每种情况下都不用亲核助剂，在惰性溶剂中消除基团R15，使通式(V)的化合物 (式中A、D、E、L和R15具有权利要求1中给出的定义)转变为通式(VI)或(VIa)的化合物 式中A、D、E、L和X具有权利要求1给出的定义。
3.通式(IVa)的对映体纯化合物 其中A和L代表氢，或A和D或E和L在每种情况下一起形成一个双键，D和E可以相同或不同，且代表氢、卤素或羟基，或代表含至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被下列1-2个相同或不同的取代基取代卤素、羟基、苯基、苄氧基或羧基或在每种情况下含至多6个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基，或通式-NR4R5所示的基团，其中R4和R5可以相同或不同，且代表氢、苯基或含至多6个碳原子的直链或支链烷基，或者D和E一起代表下面通式的基团 或＝N-OH，其中R6和R7可以相同或不同，且代表氢或卤素或在每种情况下含至多8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或氧酰基，或代表苄基或苯基，或者D和E一起代表式＝O或＝S的基团，R15代表直链或支链烷基或代表链烯基，在每种情况下含至多5个碳原子，所述基团可任选地被氰基、三甲基甲硅烷基、苯基或三氯甲基取代。
4.通式(IV)的对映体纯化合物 其中A、D、E、L和R15具有权利要求3中给出的定义。V代表手性胺碱。
5.按照权利要求4的对映体纯化合物，其特征在于所述手性胺碱是一种生物碱或金鸡纳生物碱。
6.按照权利要求5的对映体纯化合物，其特征在于所述手性胺碱是奎宁、氢化奎宁、辛可尼定、表奎尼定、表辛可尼定、辛可宁、表辛可宁、表奎宁、氢化奎尼定、4-氯苯甲酸-表奎宁或4-氯苯甲酸-表辛可宁。
7.通式(V)的对映体纯化合物， 其中A、D、E、L和R15具有权利要求3中给出的定义。
全文摘要
本发明涉及制备通式(I)的高对映体选择性方法，其中A和L、A和D或E和L，D和E、R
文档编号C07C231/02GK1138850SQ95191208
公开日1996年12月25日 申请日期1995年1月9日 优先权日1994年1月13日
发明者J·米滕多夫, H·阿罗德, P·费, M·马茨克, H·-C·米利泽, K·-H·莫斯 申请人:拜尔公司