专利名称：噻吩并吡啶或噻吩并嘧啶衍生物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的噻吩并吡啶或新的噻吩并嘧啶衍生物或其盐，其可用作抗炎药，特别是关节炎的治疗剂，并且其可用作骨质疏松症的预防或治疗剂。
关节炎是关节的炎症疾病，作为重要的疾病，常提到的有风湿性关节炎以及与关节炎症有关疾病。
其中，特别是风湿性关节炎(也称慢性关节风湿病)是一种慢性复杂关节炎，特征是关节内囊层的滑液膜炎症变化。风湿性关节炎等关节病是进行性的，可引起关节疾患如变形和关节强硬，由于缺乏有效的治疗和随后的噁化，通常会导致严重的物理障碍。
传统上，关节病的这些形式已用各种药物进行化疗，包括甾类如可的松及其它肾上腺皮质激素；非甾类抗炎药如阿司匹林、吡罗昔康和消炎痛；金制剂如苹果酸金盐；抗风湿剂如氯喹制剂和D-青霉胺；抗痛风药如秋水仙碱；免疫抑制剂如环磷酰胺、咪唑硫嘌呤、甲氨蝶呤和左旋咪唑。
但是，这些药物有缺陷，例如严重的不良反应、防碍药物长期使用的不良反应、缺乏足够的疗效以及不能有效对抗已有的关节病。
因此，从临床观点上仍需要发展对关节病具有良好预防/治疗作用且低毒的药物。
传统上，已合成了许多噻吩并[2，3-b]吡啶衍生物，例如公开在Bull.Chem.Soc.Jpn.，61，4431(1988)，Chem.Pharm.Bull.，36，4389(1988)，Phosphorus，Sulfur and Silicon，73，127(1992)，Chem.Pharm.Bull.，40，1376(1992)以及Khim.Geterotsikl.Soedin.，1，124(1987)。在这些化合物中，噻吩并[2，3-b]吡啶骨架6位取代基被限定为甲基。同时，没有描述这些已知噻吩并吡啶衍生物的抗炎活性。在Journal fuer praktische Chemie，317，705(1975)中，描述了2位为甲基或乙酰氧基团的噻吩并[2，3-b]吡啶衍生物的合成。而且，在日本未审公开(Kokai tokkyo koho)第43796/1976[Chemical Abstract，85，94398r(1976)]中公开了2位是羧乙基的噻吩并[2，3-b]嘧啶衍生物。但是，没有任何报道碳链用杂环或氨基在这些噻吩并[2，3-b]嘧啶骨架的2位取代的衍生物。而且，没有描述这些已知的噻吩并吡啶或噻吩并嘧啶衍生物对骨吸收的抑制活性。
本发明者发现通式(I)的新噻吩并吡啶或噻吩并嘧啶衍生物具有抗关节病活性，并可用作关节破坏抑制剂，也可用作骨质疏松症的预防或治疗剂。
具体而言，本发明涉及(1)通式(I)化合物及其盐，
其中R1和R2独立地代表氢原子、卤原子或选择性取代的烷基，或者R1和R2结合而形成5至7元环；Y代表氮原子或C-G，G代表选择性酯化的羧基；X代表氧原子，选择性氧化的硫原子或-(CH2)q(q表示0至5的整数)；R代表选择性取代的杂环或选择性取代的氨基；环A可以选择性被取代。
(2)上述(1)中的化合物，其中R1或R2选择性取代的烷基为独立地直链或支链C1-6烷基；R1和R2选择性取代的5至7元环为(i)C5-7烷脂环烃基，或(ii)含有1至4个氧原子、1至4个可氧化的硫原子或可选择性被C1-10烷基取代的氮原子的杂环；R的选择性取代的杂环为(i)含有一个硫原子、一个氮原子或一个氧原子的5至7元杂环，(ii)含有2至4个氮原子的5至6元杂环，(iii)含有1至2个氮原子和一个硫原子或一个氧原子的5至6元杂环，或者(iv)通过将上述三种每个基团与含有两个或少于两个氮原子的6元基团、苯环或含有一个硫原子的5元环缩合形成的基团；或R的选择性取代氨基由N(R3)(R4)表示，其中R3和R4独立地代表氢原子，选择性取代的烃基残基，选择性取代的杂环，或者R3和R4结合形成含氮环基；环A的取代基由卤原子、硝基、选择性取代的烷基、选择性取代的羟基、选择性取代的硫醇基、选择性取代的氨基、酰基、选择性脂化的羧基或选择性取代的芳环基取代。
(3)上述(2)中的化合物，其中R1和R2选择性取代的5至7元环通过式-R1-R2-表示，其为-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2-N(R5)-CH2-CH2-(R5是可由苯基取代的C1-4烷基)、-CH2-S-CH2-CH2-、-CH2-SO-CH2-CH2-、-CH2-SO2-CH2-CH2-或-CH2-O-CH2-CH2-。
(4)上述(2)中的化合物，其中R3或R4的选择性取代烃基残基独立地为C1-8饱和脂族烃基残基，C2-8不饱和脂族烃基残基，C3-7饱和脂族烃基残基，C5-7不饱和脂族烃基残基，C4-9脂环-脂族烃基残基，C7-9苯基烷基，C11-13萘基烷基、苯基或萘基；R3或R4的选择性取代杂环基团独立地为(i)含有一个硫原子、一个氮原子或一个氧原子的5至7元杂环，(ii)含有2至4个氮原子的5至6元杂环，或(iii)含有1至2个氮原子和一个硫原子或一个氧原子的5至6元杂环，其可与含有一个或两个氮原子的6元环、苯环或含有一个硫原子的5元环缩合；且包括R3和R4的含氮环基是5至7元环。
(5)R3或R4的选择性取代杂环基团独立地为芳香单环杂环基团、芳香稠合杂环基团或非芳香杂环基团。
(6)上述(5)的化合物，其中(i)R3或R4的芳香单环杂环独立地为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基(furanzanyl)、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或三嗪基；(ii)R3或R4的芳香稠合杂环独立地为苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、萘啶基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻噁基、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲嗪基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基或1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基；或(iii)R3或R4的非芳香杂环独立地为环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、thietanyl、吡咯烷基、四氢呋喃基、thiolanyl、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基或哌嗪基。
(7)上述(4)的化合物，其中R3和R4的5至7元含氮环基独立地为1-吡咯烷基、1-咪唑烷基、1-吡唑烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-吗啉基、4-硫吗啉基、一哌嗪-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、1，3，4-三唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、四唑-1-基、苯并咪唑-1-基、吲哚-1-基或吲唑-1-基。
(8)上述(2)的化合物，其中R3或R4的选择性取代的烃基残基独立地为直链或支链C1-6烷基。
(9)上述(2)的化合物，其中作为环A的取代基，(i)卤原子为氟、氯、溴或碘；(ii)选择性取代的烷基是C1-10直链烷基、C3-10支链烷基或C3-10环烷基；(iii)选择性取代的羟基为羟基、C1-10烷氧基、C2-10烯氧基、C2-10炔氧基、苯基-C1-4烷氧基、C2-4烷酰氧基、苯氧基或4-氯苯氧基；(iv)选择性取代的硫醇基是硫醇、C1-10烷基硫基、C2-10烯基硫基、C2-10炔基硫基、苯基-C1-4烷基硫基、C2-4烷酰硫基或苯基硫基；(v)选择性取代的氨基是可用C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂环基团或C1-10酰基取代的氨基；(vi)酰基是甲酰基或通过C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或芳基与羰基形成的酰基；(vii)选择性脂化的羧基是由式-COOR6表示的基团，其中R6是氢原子、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基和芳基；(viii)选择性取代的芳香环基是C6-14芳香烃基或芳香杂环基。
(10)上述(1)的化合物，其中G是由式-COOR6表示的基团，其中R6是氢原子、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基和芳基。
(11)上述(1)的化合物，其中X是-(CH2)q(q是0至3的整数)。
(12)上述(11)的化合物，其中q是0。
(13)上述(11)的化合物，其中环A通过至少一个C1-6烷氧基取代。
(14)上述(1)的化合物，其为6-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b ]吡啶-5-羧酸乙酯，4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(N，N-二乙基氨基甲基)-5，6-二甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶，2-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二氢-8H-噻喃并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯，4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二氢-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-8H-噻喃并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯，2-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二氢-8H-吡喃并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯，2-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b5，4-c’]二吡啶-3-羧酸乙酯，7-苄基-2-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b5，4-c’]二吡啶-3-羧酸乙酯，7-苄基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)噻吩并[2，3-b5，4-c’]二吡啶-3-羧酸乙酯，7-苄基-4-(3，5-二甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-2-(1-甲基咪唑-2-基硫甲基)噻吩并[2，3-b5，4-c’]二吡啶-3-羧酸乙酯，2-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-7-丙基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b5，4-c’]二吡啶-3-羧酸乙酯，7-(4-甲氧基苄基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-吡咯烷基甲基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b5，4-c’]二吡啶-3-羧酸乙酯。
(15)一种制备通式(I-2)化合物的方法，
其中R1、R2、R和环A如权利要求1中所定义，X’是氧原子或硫原子，Y’是氮原子或C-G’(G’是酯化羧基)；其特征是将通式(II-1)化合物与式(III)R-X’H(其中X’和R如上定义)化合物反应。
其中Q是离去基团；其它符号如上定义。
(16)一种制备通式(I-2)化合物的方法，
其中R1、R2、R和环A如权利要求1中所定义；R3和R4独立地表示氢原子、选择性取代的烃基残基或选择性取代的杂环，或者R3和R4结合而形成含氮环；Y’表示氮原子或C-G’(G’是酯化羧基)；p是1至6的整数，其特征是将通式(II-2)化合物与式(IV)HNR3R4(其中R3和R4如上定义)化合物反应。
其中Q为离去基团，其它符号如上定义。
(17)一种制备通式(I-2)化合物的方法，
其中R1、R2、R和环A如1中所定义；G’是酯化羧基；其特征是将通式(VIII)化合物与式(IX)R-X-CH2COCH2-G’(其中R、X和G’如上定义)化合物反应。
其中，R、X和G’如上定义。
(18)一种含有通式(I)化合物或其盐的组合物，
其中R1和R2独立地代表氢原子、卤原子或选择性取代的烷基，或者R1和R2结合而形成选择性取代的5至7元环；Y是氮原子或C-G，G是选择性酯化的羧基；X是氧原子、选择性氧化的硫原子或-(CH2)q(q表示0至5的整数)；R是选择性取代的杂环或选择性取代的氨基；环A可以选择性被取代。
(19)含有上述(18)化合物的药物组合物。
(20)上述(19)的药物组合物，其可预防或治疗炎症。
(21)上述(19)的药物组合物，其用于促进解热镇痛作用。
(22)上述(19)的药物组合物，其可预防或治疗关节炎。
(23)上述(19)的药物组合物，其可用于抑制骨吸收。
(24)上述(19)的药物组合物，其可预防或治疗骨质疏松症。
(25)上述(19)的药物组合物，其可用于抑制哺乳动物细胞因子的产生。
(26)一种用于预防或治疗哺乳动物炎症疾病的方法，包括给予所需哺乳动物药理有效量的上述(18)化合物。
(27)一种用于预防或治疗哺乳动物骨质疏松症的方法，包括给予所需哺乳动物药理有效量的上述(18)化合物。
(28)上述(1)化合物或其可药用盐在生产用作抗炎药物中的用途。
(29)上述(1)化合物或其可药用盐在生产用于抑制骨吸收的药物中的用途。
上述通式中包括的各种定义以及本发明的范围用其优选的实施例详细描述。
在上述通式(I)中，R的选择性取代氨基通过-N(R3)(R4)表示，其中R3和R4分别表示氢原子、选择性取代的烃基残基或选择性取代的杂环，或者R3和R4结合而形成含氮环基。
R3或R4的选择性取代烃基残基包括如脂族烃基残基、脂环烃基残基、脂环-脂族烃基残基、芳香-脂族烃基残基或芳香烃基残基。
脂族烃基残基的实例包括C1-8饱和脂族烃基残基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基、辛基)；以及C2-8不饱和脂族烃基残基(例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、3-己烯基、2，4-己二烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、2，4-己二炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基)。
脂环烃基残基实例包括C3-7饱和脂环烃基残基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)以及C5-7不饱和脂环烃基残基(例如1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1-环庚烯基、2-环庚烯基、3-环庚烯基、2，4-二环庚二烯基)。
脂环-脂族烃基残基的实例(其中是通过上述脂环烃基残基和上述脂族烃基键合形成)有C4-9型，如环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、2-环戊烯基甲基、3-环戊烯基甲基、环己基甲基、2-环己烯基甲基、3-环己烯基甲基、环己基乙基、环己基丙基、环庚基甲基和环庚基乙基。
芳香-脂族烃基残基的实例包括C7-9苯基烷基，例如苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基和1-苯基丙基；和C11-13萘基烷基，例如α-萘基甲基、α-萘基乙基、β-萘基甲基和β-萘基乙基。
芳香烃基残基的实例包括苯基和萘基(例如α-萘基、β-萘基等)。
R3或R4的选择性取代杂环基团包括(i)含有一个硫原子、一个氮原子或一个氧原子的5至7元杂环，(ii)含有2至4个氮原子的5至6元杂环，或(iii)含有1至2个氮原子和一个硫原子或一个氧原子的5至6元杂环。(iv)这些杂环可与含有一个或两个氮原子的6元环、苯环或含有一个硫原子的5元环缩合。实例有芳香单环杂环、芳香稠合杂环、非芳香杂环等。
R3或R4的选择性取代杂环的实例包括(i)芳香单环杂环如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基(furanzanyl)、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2,4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基，吡嗪基或三嗪基；(ii)芳香稠合杂环如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、萘啶基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻噁基、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲嗪基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基或1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基；及(iii)非芳香杂环如环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、thietanyl、吡咯烷基、四氢呋喃基、thiolanyl、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基或哌嗪基。
在某些情况下，R3和R4可彼此结合形成环，特别是含氮5至7元环。这种-N(R3)(R4)的实例包括1-吡咯烷基、1-咪唑烷基、1-吡唑烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-吗啉基、4-硫吗啉基、一哌嗪-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、1，3，4-三唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、四唑-1-基、苯并咪唑-1-基、吲哚-1-基或1H-吲唑-1-基。
R3或R4的选择性取代烃基残基为直链或支链C1-6烷基，特别优选C1-4烷基。其中，更优选的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。
-N(R3)(R4)(其中R3和R4可彼此结合形成含氮环)优选的实例包括1，2，4-三唑-1-基、咪唑-1-基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷-1-基等。
R3或R4的烃基残基和杂环可在链上或环上的选择性取代位置含有1至3个取代基。
R3或R4的烃基残基和杂环上的这些取代基包括脂族烃基、脂环烃基、芳基、芳香杂环基团、非芳香杂环基团、卤原子、硝基、选择性取代的氨基、酰基、选择性取代的羟基、选择性取代的硫醇基和选择性酯化的羧基。
R3或R4的烃基和杂环基团上的脂族烃基实例包括直链或支链脂族烃基，例如烷基(优选C1-10烷基)、链烯基(优选C2-10链烯基)、炔基(优选C2-10炔基)。烷基的优选实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基和癸基。链烯基的优选实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。炔基的优选实例乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
R3或R4的烃基残基和杂环基团上的环脂族烃基实例包括饱和或不饱和C3-8脂环烃基，例如C3-8环烷基、C3-8环烯基和C4-8环二烯基。C3-8环烷基优选的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基和二环[3.2.1 ]辛基。C3-8环烯基优选的实例包括2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基和3-环己烯-1-基。C4-8环二烯基优选的实例包括2，4-环戊二烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基和2,5-环己二烯-1-基。
R3或R4的烃基残基和杂环基团上的芳基取代基是单环或稠合多环芳香烃基。其优选的实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基和苊基。其中，苯基、1-萘基和2-萘基更为优选。
R3或R4的烃基残基和杂环基团上的芳香杂环取代基的优选实例包括芳香单环杂环基团，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基(furanzanyl)、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基，吡嗪基，三嗪基；芳香稠合杂环如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、萘啶基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻噁基、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲嗪基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基或1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基。
R3或R4的烃基残基和杂环基团上的非芳香杂环取代基优选的实例包括环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、thietanyl、吡咯烷基、四氢呋喃基、thiolanyl、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基或哌嗪基。
R3或R4的烃基残基和杂环基团上的卤原子取代基包括氟、氯、溴和碘。其中，特别优选氟和氯。
R3或R4的烃基残基和杂环基团上的选择性取代的氨基包括(除了氨基、取代氨基)如具有一个或两个C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、杂环基团或C1-10酰基的氨基(例如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二丁基氨基、二烯丙基氨基、环己基氨基、苯基氨基、N-甲基-N-苯基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、苯甲酰基氨基、烟酰基氨基)。
R3或R4的烃基残基和杂环基团上的酰基取代基包括甲酰基或由C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基或芳基与羰基形成的基团(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、环丁羰基、环戊羰基、环己羰基、环庚羰基、巴豆酰基、2-环己羰基、苯甲酰基、烟酰基)。
R3或R4的烃基残基和杂环基团上选择性取代的羟基包括羟基和具有适当取代基的羟基，特别是该取代基用作羟基保护基，例如烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、酰氧基、芳氧基等。
优选的烷氧基实例包括C1-10烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、壬氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基)。
优选的烯氧基的实例包括C2-10烯氧基(例如烯丙氧基、巴豆烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基、2-环戊烯甲氧基、2-环己烯甲氧基)。
优选的炔氧基实例包括C2-10炔氧基(例如乙炔氧氧基、2-戊炔氧基等)。
优选的芳烷氧基的实例包括苯基-C1-4烷氧基(例如苄氧基、苯乙氧基)。
优选的酰氧基的实例包括C1-4烷醇氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基)、C3-4烯醇氧基和C3-4炔醇氧基。
优选的芳氧基的实例包括苯氧基、4-氯苯氧基等。
R3或R4的烃基残基和杂环基团上选择性取代的硫醇基团包括硫醇基和具有适当取代基(特别是用作硫醇基保护基的取代基)的硫醇基，例如烷基硫基、链烯基硫基、炔基硫基、芳烷基硫基、烟酰基硫基、芳基硫基等。
优选的烷基硫基的实例包括C1-10烷基硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基、壬硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基)。
优选的链烯基硫基的实例包括C2-10链烯基硫基(例如烯丙基硫基、巴豆硫基、2-戊烯硫基、3-己烯硫基、2-环戊烯甲硫基、2-环己烯甲硫基)。
优选的炔基硫基的实例包括C2-10炔基硫基(例如乙炔硫基、2-丙炔硫基等)。
芳烷基硫基的实例包括苯基-C1-10烷基硫基(例如苄硫基、苯乙硫基等)。
优选的酰基硫基实例包括C2-4烷醇硫基(例如乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、异丁酰硫基)。
优选的芳基硫基的实例包括苯硫基、4-氯苯硫基等。
R3或R4的烃基残基和杂环基团上选择性酯化的羧基除了羧基外包括烷氧羰基、链烯氧羰基、炔氧羰基、芳烷氧羰基、酰氧羰基和芳氧羰基。
烷氧羰基中的烷基实例包括C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)。
链烯氧羰基中的链烯基实例包括C2-6链烯基(例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基烯丙基)。
炔氧羰基中的炔基实例包括C2-6炔基(例如乙炔基、2-丙炔基)。
芳烷氧羰基中的芳烷基实例意指芳基烷基。对于芳基，例如优选苯基或萘基，其可选择性具有如芳基中的类似取代基，如通过R3或R4表示的烃基。对于烷基，优选C1-6低级烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基等)。优选的芳烷基实例包括苄基、苯乙基、3-苄基丙基、(1-萘基)甲基和(2-萘基)甲基，其中优选苄基和苯乙基。
酰氧羰基中的酰基实例包括甲酰基、C2-4烷醇基、C3-4烯醇基、C3-4炔醇基等。
芳氧羰基中的芳基包括苯基、萘基等。
R3或R4的烃基残基和杂环基团上可在适当位置选择性具有一个或多个取代基，优选1至3个。对于取代基，其与R3或R4的烃基残基和杂环基团上的取代基类似，例如C1-10低级烷基、C2-10低级链烯基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C4-8环链二烯基、芳基、芳香杂环基团、非芳香杂环基团、芳烷基(例如芳基-C1-6烷基)、氨基、N-一取代的氨基、N，N-二取代氨基、脒基、酰基、氨基甲酰基、N-一取代的氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、氧基氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基)、N，N-二取代的氨基甲酰基(例如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、哌啶氨基甲酰基、吗啉氨基甲酰基等)、氨磺酰基、N-一取代的氨磺酰基(例如甲氨磺酰基、乙氨磺酰基、苯氨磺酰基、对甲苯氨磺酰基)、N，N-二取代的氨磺酰基(例如N，N-二甲基氨磺酰基、N-甲基-N-苯氨磺酰基、哌啶氨磺酰基、吗啉氨磺酰基等)、羧基、低级C1-10烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、仲丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基)、羟基、低级C1-10烷氧基、低级C2-10烯氧羰基、C3-7环烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、巯基、低级C1-10烷基硫基、芳烷基硫基、芳基硫基、磺基、氰基、叠氮基、硝基、亚硝基、卤素等。
在上述通式(I)中，R选择性取代的杂环基团为如R3或R4所定义的类似基团。
R的选择性取代杂环例如为(i)含有一个硫原子、一个氮原子或一个氧原子的5至7元杂环，(ii)含有2至4个氮原子的5至6元杂环，(iii)含有1至2个氮原子和一个硫原子或一个氧原子的5至6元杂环，或者(iv)通过将上述三种每个基团与含有两个或少于两个氮原子的6元基团、苯环或含有一个硫原子的5元环缩合形成的基团。
这些杂环可在环的选择性取代位置具有1至3个取代基。取代基与R3或R4的烃基残基和杂环基团上所示的取代基类似。例如C1-10脂族烃基、C3-7脂环烃基、芳基、芳香杂环基团、非芳香杂环基团、卤原子、硝基、选择性取代的氨基、酰基、选择性取代的羟基、选择性取代的硫醇基和选择性酯化的羧基等。
杂环上的这些取代基还可在适当位置选择性含有一个或多个取代基，优选1至3个。这些取代基与上述相似，例如C1-10低级烷基、C2-10低级链烯基、C2-10低级羟基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C4-8环链二烯基、芳基、芳香杂环基团、非芳香杂环基团、芳烷基(例如芳基-C1-6烷基)、氨基、N-一取代的氨基、N，N-二取代氨基、脒基、酰基、氨基甲酰基、N-一取代的氨基甲酰基、N，N-二取代的氨基甲酰基、氨磺酰基、N-一取代的氨磺酰基、N，N-二取代的氨磺酰基、羧基、低级C1-10烷氧羰基、羟基、低级C1-10烷氧基、低级C2-10烯氧羰基、C3-7环烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、巯基、低级C1-10烷基硫基、芳烷基硫基、芳基硫基、磺基、氰基、叠氮基、硝基、亚硝基、卤素等。
R选择性取代的杂环基团优选的实例包括1-吡咯烷基、1-咪唑烷基、1-吡唑烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-吗啉基、4-硫吗啉基、一哌嗪-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-4-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、四唑-1-基、苯并咪唑-1-基、吲哚-1-基和1H-吲唑-1-基，特别是1，2，4-三唑-1-基、咪唑-1-基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷-1-基等。
在上述通式(I)中，R1或R2卤素的实例包括氟、氯、溴和碘。其中，优选氟和氯。
在上述通式(I)中，R1或R2的选择性取代烷基的烷基实例包括直链C1-6烷基或支链C3-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、己基，特别是甲基、乙基、丙基等。
在上述通式(I)中，作为R1或R2的选择性取代烷基的取代基为脂肪链烃基、脂环族烃基、芳基、芳香杂环基团、非芳香杂环基团、卤原子、硝基、选择性取代的氨基、酰基、选择性取代的羟基、选择性取代的硫醇基、选择性酯化或酰胺化的羧基等。这些脂肪链烃基、脂环族烃基、芳基、芳香杂环基团、非芳香杂环基团、卤原子、硝基、选择性取代的氨基、酰基、选择性取代的羟基、选择性取代的硫醇基、选择性酯化的羧基和上述R3或R4的烃基残基或杂环基团上的取代基实例相类似。作为酰胺化的羧基，其为-CON(R3)(R4)表示的基团，其中R3和R4如上相同定义。
或者，R1和R2可彼此与噻吩环上的碳原子结合形成一个5至7元环。含有R1和R2的5至7元环为(i)C5-7烷脂环烃基，或(ii)含有1至4个氧原子、1至4个可氧化的硫原子或可选择性被C1-10烷基(优选可被取代的C1-4烷基)取代的氮原子的杂环。5至7元环通过式-R1-R2-表示，例如-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2-N(R5)-CH2-CH2-(R5是可由苯基取代的C1-4烷基)、-CH2-S-CH2-CH2-、-CH2-SO-CH2-CH2-、-CH2-SO2-CH2-CH2-或-CH2-O-CH2-CH2-，优选-CH2-N(R5)-CH2-CH2-(R5是甲基、乙基、丙基、苄基等)。R5的C1-4烷基可以带有一个苯基，其可在链的选择性取代位置被取代。
R5的C1-4烷基上的苯基可以在其取代位置具有1个或多个取代基，优选1至3个。对于取代基，其与R3或R4的烃基残基和杂环基团上的取代基类似，例如C1-10低级烷基、C2-10低级链烯基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C4-8环链二烯基、芳基、芳香杂环基团、非芳香杂环基团、芳烷基(例如芳基-C1-6烷基)、氨基、N-一取代的氨基、N，N-二取代氨基、脒基、酰基、氨基甲酰基、N-一取代的氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、氧基氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基)、N，N-二取代的氨基甲酰基(例如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、哌啶氨基甲酰基、吗啉氨基甲酰基等)、氨磺酰基、N-一取代的氨磺酰基(例如甲氨磺酰基、乙氨磺酰基、苯氨磺酰基、对甲苯氨磺酰基)、N，N-二取代的氨磺酰基(例如N，N-二甲基氨磺酰基、N-甲基-N-苯氨磺酰基、哌啶氨磺酰基、吗啉氨磺酰基等)、羧基、低级C1-10烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、仲丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基)、羟基、低级C1-10烷氧基、低级C2-10烯氧羰基、C3-7环烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、巯基、低级C1-10烷基硫基、芳烷基硫基、芳基硫基、磺基、氰基、叠氮基、硝基、亚硝基、卤素等。
R5优选为C1-3烷基(特别是甲基、乙基、丙基、异丙基等)，或者苯基C1-3烷基(特别是苄基、乙氧苯基、4-甲氧基苄基等)。
选择性取代的5至7元环(-R1-R2-)优选的实例包括-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-，
等。
在上述通式(I)中，Y是氮原子或C-G，其中G是选择性酯化的羧基。选择性酯化的羧基通过式-COOR6表示(R6是氢原子、烷基、芳烷基或芳基)。
对于R6为烷基时，其为C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。R6为芳烷基时，其意味着烷基上具有芳基为取代基(例如芳基-C1-6烷基)。芳基的实例包括苯基、萘基等。R6为芳烷基时，包括例如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、(1-萘基)甲基和(2-萘基)甲基。R6为芳基时，包括例如苯基和萘基。
Y优选的实例为C-COOR6(R6是C1-6烷基)，更优选C-COOC2H5。
在上述通式(I)中，X是氧原子、选择性氧化的硫原子或-(CH2)q，其中q表示0至5的整数，优选0至3的整数。
X为选择性氧化的硫原子时，其为硫基、亚硫酰基或磺酰基。其中优选硫基。更优选由-(CH2)q-(其中q是0)表示的基团。
在通式(I)中，环A可选择性具有一个取代基，例如卤原子、硝基、选择性取代的烷基、选择性取代的羟基、选择性取代的硫醇基、选择性取代的氨基、酰基、选择性脂环的羧基或选择性取代的芳环基等。
作为环A上取代基的卤原子实例为氟、氯、溴或碘。其中，特别优选氟和氯。
作为环A上的选择性取代的烷基实例是C1-10直链烷基、C3-10支链烷基或C3-10环烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
环A上的选择性取代的羟基实例包括羟基和具有适当取代基的羟基，特别是用作羟基保护基的基团，例如烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、酰氧基和芳氧基。优选的烷氧基实例包括C1-10烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、壬氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基)。
优选的烯氧基的实例包括C2-10烯氧基(例如烯丙氧基、巴豆烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基、2-环戊烯甲氧基、2-环己烯甲氧基)。
优选的炔氧基实例包括C2-10炔氧基(例如乙炔氧氧基、2-戊炔氧基等)。
优选的芳烷氧基的实例包括苯基-C1-4烷氧基(例如苄氧基、苯乙氧基)。
优选的酰氧基的实例包括C1-4烷醇氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基)、C3-4烯醇氧基和C3-4炔醇氧基。
优选的芳氧基的实例包括苯氧基、4-氯苯氧基等。
作为环A上取代基的选择性取代硫醇基团包括硫醇基和具有适当取代基(特别是用作硫醇基保护基的取代基)的硫醇基，例如烷基硫基、链烯基硫基、炔基硫基、芳烷基硫基、酰基硫基、芳基硫基等。
优选的烷基硫基的实例包括C1-10烷基硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基、壬硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基)。
优选的链烯基硫基的实例包括C2-10链烯基硫基(例如烯丙基硫基、巴豆硫基、2-戊烯硫基、3-己烯硫基、2-环戊烯甲硫基、2-环己烯甲硫基)。
优选的炔基硫基的实例包括C2-10炔基硫基(例如乙炔硫基、2-丙炔硫基等)。
芳烷基硫基的实例包括苯基-C1-10烷基硫基(例如苄硫基、苯乙硫基等)。
优选的酰基硫基实例包括C2-4烷醇硫基(例如乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、异丁酰硫基)。
优选的芳基硫基的实例包括苯硫基、4-氯苯硫基等。
作为环A取代基的选择性取代的氨基实例包括(除了氨基、取代氨基)如具有一个或两个C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、杂环基团或C1-10酰基的氨基(例如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二丁基氨基、二烯丙基氨基、环己基氨基、苯基氨基、N-甲基-N-苯基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、苯甲酰基氨基、烟酰基氨基)。
作为环A取代基的酰基实例包括甲酰基或由C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基或芳基与羰基形成的基团(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、环丁羰基、环戊羰基、环己羰基、环庚羰基、巴豆酰基、2-环己羰基、苯甲酰基、烟酰基)。
作为环A取代基的选择性酯化的羧基除了羧基外包括烷氧羰基、链烯氧羰基、炔氧羰基、芳烷氧羰基、酰氧羰基和芳氧羰基。这些基团可由式-COOR6表示(R6是氢原子、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基或芳基)。
烷氧羰基中的烷基实例包括C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。芳烷氧羰基中的芳烷基实例意指芳基烷基。对于芳基，例如优选苯基或萘基，其可选择性具有如芳基中的类似取代基，如通过R3或R4表示的烃基。对于烷基，优选C1-6低级烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基等)。优选的芳烷基实例包括苄基、苯乙基、3-苄基丙基、(1-萘基)甲基和(2-萘基)甲基，其中优选苄基和苯乙基。
作为环A上取代基的选择性取代芳香环基实例包括(除了C6-14芳香烃基如苯基、萘基、蒽基外)芳香杂环基团(例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基等)。
上述环A上的这些取代基可以占据环上的任意取代位置。优选环A上的取代基在环A的3和/或4位。这些取代基可彼此相同或不同，取代数目为1至4，优选1或2。当环A上的取代基彼此相邻时，相邻的基团可结合形成由-(CH2)m-或-O-(CH2)1-O-表示的环，其中m表示3至5的整数，1表示1至3的整数，这些环包括与苯环上的碳原子一起形成的5至7元环。
优选地，环A被至少一个C1-6烷氧基取代，优选C1-3烷氧基，更优选至少一个甲氧基；或者相同或不同的两个C1-3烷氧基，优选两个甲氧基。更优选，环A在其3和4位被两个甲氧基取代。
特别地，通式(I)化合物优选为其中R1和R2是甲基，或者R1和R2彼此结合而形成6元含氮环，其中-R1-R2-是-CH2-N(R5)-CH2-CH2-(R5是C1-3烷基或苄基)，Y是C-G，其中G是乙氧羰基，-X-R是N，N-二乙氨基、1，2，4-三唑-1-基、1-甲基-1-咪唑-2-基硫基或吡咯烷-1-基，环A在其3和4位被甲氧基取代。
本发明的目标化合物的盐优选是可药用盐，例如与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐乙基与碱性或酸性氨基酸形成的盐。与无机碱形成的盐的优选实例包括碱金属盐如钠盐和钾盐；碱土金属盐如钙盐和镁盐；以及铝盐和铵盐。与有机碱形成的盐的优选实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺和N，N’-二苄基乙二胺形成的盐。与无机酸形成的盐的优选实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸形成的盐。与有机酸形成的盐的优选实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸、甲磺酸、苯甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。与碱性氨基酸形成的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸形成的盐，与酸性氨基酸形成的盐的优选实例包括与天门冬氨酸和骨氨酸形成的盐。
本发明的目标化合物(I)可连同可药用载体以固体制剂如片剂、胶囊、颗粒剂和粉剂或者液体制剂如糖浆剂和注射剂的形式口服或非口服给药。
作为可药用载体，可使用各种用作药物材料的有机或无机载体，包括固体制剂用赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂；液体制剂用溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和缓解剂。必要时，可使用其它药物添加剂如防腐剂、抗氧剂、着色剂和甜味剂。
优选的赋形剂有如乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素和轻质二氧化硅。
优选的润滑剂有如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石和胶态硅石。
优选的粘合剂有如粘合纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
优选的崩解剂有如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联carmellose钠和羧甲基淀粉钠。
优选的溶剂有如注射用水、乙醇、丙二醇、macrogol、芝麻油和玉米油。
优选的增溶剂有如聚乙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆甾醇、三乙醇胺、碳酸钠和柠檬酸钠。
优选的悬浮剂有如表面活性剂如硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基氨基丙酸、卵磷脂、洁而灭、氯苄乙胺和单硬脂酸甘油酯；以及亲水性聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。
优选的等渗剂有如氯化钠、甘油和D-甘露糖醇。
优选的缓冲剂有如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐和柠檬酸盐缓冲液。
优选的缓解剂有如苄醇。
优选的防腐剂有如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢醋酸和山梨酸。
优选的抗氧剂有如亚硫酸盐和抗坏血酸。
上述通式(I)化合物可通过下述方法制备，例如
方法A 。
在通式(II-1)中。Q所表示的离去基团实例包括卤素，优选氯、溴或碘；通过酯化作用活化的羟基，例如有机磺酸的残基(例如对甲苯磺酰氧基和甲磺酰氧基)或有机磷酸的残基，例如二苯基膦酰氧基、二苄基膦酰氧基和二甲基膦酰氧基；G’所表示的酯化羧基实例包括与G所示的酯化羧基相类似的基团。
在此方法中，将(II-1)与(III)在碱存在下反应产生(I-1)。(II-1)和(III)的反应是在适当溶剂中进行的。溶剂的实例包括芳烃如苯、甲苯和二甲苯；醚如二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷；醇如甲醇、乙醇和丙醇；乙酸乙酯、乙腈、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、丙酮、2-丁酮和这些溶剂的混合物。(II-1)与(III)的反应是在适当碱存在下进行的，例如碱金属盐如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸氢钠；碳酸银(Ag2CO3)、氢化钠和氢化钾；胺如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯；1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。所用碱的含量相对于(II-1)来说优选约1至约5摩尔当量。该反应是在-20℃至150℃的温度范围进行的，优选约-10℃至100℃。所得的(I-1)噻吩并吡啶或噻吩并嘧啶衍生物可通过常规的分离和纯化方法分离和纯化，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移和色谱法。
方法B 。
在此方法中，将(II-2)与(IV)在碱存在下反应产生(I-2)。(II-2)和(IV)的反应是在足量溶剂中进行的。溶剂的实例包括芳烃如苯、甲苯和二甲苯；醚如二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷；醇如甲醇、乙醇和丙醇；乙酸乙酯、乙腈、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、丙酮、2-丁酮和这些溶剂的混合物。(II-2)与(IV)的反应是在足量碱存在下进行的，例如碱金属盐如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸氢钠；胺如吡啶、三乙胺和N，N-二甲基苯胺；氢化钠和氢化钾。所用碱的含量相对于(II-2)来说优选约1至约5摩尔当量。该反应是在-20℃至150 的温度范围进行的，优选约-10℃至100℃。该反应也可通过使用过量的(IV)作为碱而进行。
所得的(I-1)噻吩并吡啶或噻吩并嘧啶衍生物可通过常规的分离和纯化方法分离和纯化，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移和色谱法。
方法C 。
Q’所示的卤原子有氯、溴和碘。
在此方法中，首先，将通式(II-3)化合物与等摩尔量的三苯膦反应产生通式(V)的磷翁盐衍生物。该反应是在溶剂中进行的，例如芳烃如苯、甲苯和二甲苯；醚如二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷；乙腈，以及这些溶剂的混合物。该反应是在10℃至200℃的温度范围内优选在30℃至150 的温度进行0.5至50小时。
然后，将磷翁盐(V)与(VI)醛衍生物进行缩合反应。(V)和(VI)的缩合是在碱存在下于足量溶剂中进行的。溶剂的实例包括醇如甲醇、乙醇和丙醇；醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷；芳烃如苯、甲苯和二甲苯；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)；以及这些溶剂的混合物。碱的实例包括碱金属氢化物，如氢化钠和氢化钾；烷氧化物如乙醇钠、甲醇钠、乙醇钾和叔丁醇钾；有机锂化物如甲基锂和苯基锂；以及氨基钠。所用碱的含量相对于化合物(V)优选约1至约1.5摩尔当量。该反应是在-50℃至120℃的范围内优选-20℃至80℃进行的。反应时间为0.5至50小时。所得化合物(VII)是(E)-异构体和(Z)-异构体的混合物。将这些以混合物形式存在的异构体或者是分离后分别存在的异构体进行还原反应而得(I-3)。该还原反应是按照常规方法在氢气氛下催化剂存在下的溶剂中进行的，催化剂的实例有钯催化剂(例如披钯碳和钯黑)、铂催化剂(如氧化铂)和Raney镍。溶剂的实例包括醇如甲醇、乙醇和丙醇；醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷；芳烃如苯、甲苯和二甲苯；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、2-丁酮和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；以及这些溶剂的混合物。氢气氛的压力为1至150大气压，优选1至20大气压。
所得噻吩并吡啶或噻吩并嘧啶衍生物可通过常规方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移和色谱法分离和纯化。
方法D 。
在此方法中，将2-氨基-3-苯甲酰基噻吩衍生物(VIII)与(IX)在酸存在下反应而得(I-4)。(VIII)和(IX)的反应是在酸存在下于足量溶剂中进行的，酸如Lewis酸如氯化铝和氯化锌；以及盐酸、硫酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸。溶剂的实例包括芳烃如苯、甲苯和二甲苯；醚如四氢呋喃、二噁烷和二甲基乙烷；醇如甲醇、乙醇和丙醇；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，1，2，2--四氯乙烷；以及这些溶剂的混合物。所用化合物(IX)的量相对于化合物(VIII)优选为1.0至2.0摩尔当量。所用酸的含量相对于化合物(VIII)优选为0.05至2.0摩尔当量。该反应通常是在0℃至200℃的温度范围进行的，优选约20℃至120℃。反应时间为0.5至20小时，优选1至10小时。
所得噻吩并吡啶或噻吩并嘧啶衍生物可通过常规方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移和色谱法分离和纯化。
方法E
在此方法中，将酯衍生物(I-4)进行水解而得羧酸衍生物(I-5)。化合物(I-4)的水解是按照常规方法在水或含水溶剂中进行的。含水溶剂的实例包括醇如甲醇、乙醇、2-甲氧基乙醇、乙二醇、丙醇和丁醇；醚如四氢呋喃和二噁烷；乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或丙酮。该反应实在碱如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾，或者酸如盐酸、硫酸、乙酸或氢溴酸存在下进行的。所用酸或碱相对于化合物(I-4)优选过量(碱1.0至10摩尔当量；酸2至50摩尔当量)。反应温度通常为-20℃至150℃，优选约-10℃至100℃，反应时间为1至50小时。
所得噻吩并吡啶衍生物(I-5)可通过常规的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移和色谱法进行分离和纯化。
方法A、方法B和方法C中的起始化合物可通过如下方法制备。
方法F 。
在此方法中，将2-氨基-3-苯甲酰基噻吩衍生物(VIII)与(X)在酸存在下进行反应而得(II-2)。此方法基本上按照与方法D类似的方法进行。
所得噻吩并吡啶衍生物(II-2)可通过常规的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移和色谱法进行分离和纯化。
方法D和方法F中的起始化合物(VIII)可按照Journal of MedicinalChemistry，第16卷，第214页(1973)、journal of Medicinal Chemistry，第17卷，第624页(1974)和日本专利未审公开第176591/1986中所描述的方法进行制备。化合物(VIII)可基本上按照与参考实施例所示的类似方法进行。
方法G 。
在此方法中，将2-氨基-3-苯甲酰基噻吩衍生物(VIII)与氯乙腈反应而得2-氯甲基化合物(II-4)。(VIII)与氯乙腈的反应是在酸存在下用过量氯乙腈作为溶剂而进行的。所用的酸如方法D所述。所用酸的量相对于化合物(VIII)为约1至约5摩尔当量，优选1至3摩尔当量。反应时间通常为0.5至30小时，优选1至10小时。反应温度通常为20至200℃，优选30至150℃。
所得噻吩并吡啶衍生物(II-2)可通过常规的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移和色谱法进行分离和纯化。
方法H 。
(II-5)在此方法中，将化合物(IX)进行还原反应而得醇衍生物(X)，然后从化合物(X)制备化合物(II-5)。
化合物(IX)的还原反应可通过已知方法进行，例如用金属氢化物进行还原、用金属氢化物复合物进行还原、用乙硼烷或取代硼烷进行催化氢化而还原。换句话说，该反应是通过用一种还原剂处理化合物(IX)进行的。还原剂的实例包括碱金属硼氢化物(例如硼氢化钠和硼氢化锂)、金属氢化物复合物如氢化锂铝、金属氢化物如氢化钠、有机锡化合物(如氢化三苯锡)、金属或金属盐如镍化合物和锌化合物、使用过渡金属催化剂如钯、铂或铑以及氢和乙硼烷的催化还原反应。溶剂的实例包括芳烃如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃如氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷；醚如乙醚、四氢呋喃和二噁烷；醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和2-甲氧基乙醇；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺；或者这些溶剂的混合物，从这些溶剂中选择出适当的使用溶剂取决于还原剂的类型。反应温度为-20℃至150℃，特别优选0℃至100℃，反应时间为1至24小时。
然后，将化合物(X)与卤化剂或磺酰化剂反应而得(II-5)。所用的卤化剂优选硫酰氯和三溴化磷，在这种情况下，得到其中Q是氯或溴的(II-5)。反应是在适当惰性溶剂(如苯、甲苯、二甲苯、氯仿和二氯甲烷)以及过量卤化剂中进行的，温度为-10℃至80℃。卤化剂的量相对于(X)为1至20摩尔。所用的磺酰化剂优选甲磺酰氯、甲苯磺酰氯和苯磺酰氯，得到其中Q是甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基的(II-5)。反应是在碱(如三乙胺、N-甲基吗啉、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾)存在下与适当惰性溶剂(如苯、甲苯、二甲苯、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿和二氯甲烷)中于-10℃至50℃的温度范围进行的。磺酰化剂和碱的含量相对于1摩尔(X)的量为1至1.5摩尔。使用1至1.5摩尔碘化钠或碘化钾与所得的其中Q是氯、溴或磺酰氧基的化合物(II-5)反应可得到其中Q是碘的化合物(II-2)。在这种情况下，反应可在丙酮、甲基乙基酮、甲醇或乙醇等溶剂中于20至80℃的温度范围进行。
所得噻吩并吡啶或噻吩并嘧啶衍生物(II-5)可通过常规的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移和色谱法进行分离和纯化。
用于方法H中的化合物(IX)可按照方法I或方法J的方法制备。
方法I 。
在此方法中，将2-氨基-3-苯甲酰基噻吩衍生物(VIII)与氰基乙酸酯衍生物(XI)反应而得噻吩并嘧啶衍生物(IX-1)。(VIII)与(XI)的反应基本上按照方法G进行。
所得噻吩并嘧啶衍生物(IX-1)可通过常规的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移和色谱法进行分离和纯化。
方法J 。
在此方法中，将2-氨基-3-苯甲酰基噻吩衍生物(VIII)与丙酮羧酸酯衍生物(XII)反应而得噻吩并吡啶衍生物(IX-2)。(VIII)与(XII)的反应基本上按照方法D进行。
所得噻吩并吡啶衍生物(IX-2)可通过常规的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移和色谱法进行分离和纯化。
本发明化合物(I)及其盐的优良抗关节炎活性可在辅助关节炎(其可引起类似于人风湿性关节炎的关节炎)实验模型中确证。目标化合物可抑制细胞因子如白介素-2和干扰素-γ的产生。本发明化合物的毒性低。因此，本发明的目标化合物可用于哺乳动物包括人(例如人、牛、马、猪、狗、猫等)的各种类型关节炎，其在关节滑液表现出炎症症候。
此外，本发明化合物(I)及其盐的优良骨吸收抑制活性可在如下实验中确证。因此，通过给予上述哺乳动物包括人，本发明的目标化合物可用作骨吸收抑制剂或预防或治疗骨质疏松症的药剂。
尽管本发明化合物(I)的给药剂量可根据给药途径、待治疗患者的症状来选择，但是口服给药时，其为每个成人5毫克至1000毫克，非口服给药时，为每日三次一次1毫克至100毫克。
支持本发明化合物(I)及其盐的药理活性的试验方法和结果如下所示。
试验实施例1抗大鼠辅助关节炎的活性通过在右后爪皮内注射0.05ml含水Freund’s完全佐剂(液体石蜡中0.5％死结核杆菌细胞悬浮液)将雄性Lewis大鼠(7周龄，Japan Clea)致敏。将测试药物(25mg/kg或12.5mg/kg)的0.5％甲基纤维素悬浮液在致敏前(第0天)每日一次给予14天。在0天和14天时，通过器官充满度测量器(Ugo，Basile，Italy)和电子天平(EB-3200D，Shimazu，Japan)分别测量动物的左后爪体积和体重，测定相对于非致敏对照鼠爪肿胀抑制百分数和增加体重百分数。
通过Dunnett’s试验比较并统计学分析用每组六只动物的平均±S.E.表示的结果。显著水平低于5％。如表1所示，本发明化合物可有效抑制爪肿胀并可改善全身状况(通过增加体重表明)。
表1化合物 剂量 肿胀抑制百分 体重增加1)率(实验号)(mg/kg) 数(％)(％)1 25.0 66**16**27 12.5 54**15*28 12.5 72**23**
*；p＜0.05**；p＜0.01(相对于对照)试验实施例2骨吸收抑制活性用Rarisz的方法[Journal of Clinical Investigation，44，103-116(1965)]测量骨吸收。具体讲，通过皮下注射给予妊娠18天的Sprague-Dawley大鼠50μCi45Ca(钙同位素，CaCl2溶液)。第二天，将动物剖腹，无菌除去胎鼠。在解剖显微镜下从每只胎鼠切除前臂骨(尺骨和桡骨)，最大可能地除去结缔组织和软骨以制备骨培养样品。在0.6毫升加入小牛血清(终浓度2mg/ml)而制备的BGJb培养基(改良Fitton-Jackson，GIBCO实验室，美国)中于37℃将每个骨片断预培养24小时，然后将其转移至不含化合物的相同培养基中(终浓度30μM)并培养两天。然后测量培养基中45Ca放射性和骨中45Ca放射性，45Ca从骨释放至培养基中的百分比例用如下等式计算45Ca从骨释放至培养基中的百分比＝
作为对照，将同窝胎鼠的骨片断在没有测试化合物的条件下培养两天。计算组中五个骨片断值的平均q标准偏差，同时计算与对照的百分比。实施例27所得化合物的结果为76.5％(骨吸收抑制活性)。
实施例通过以下参考实施例和实施例，本发明会更详细地描述，但是其并不意欲限定本发明的范围。
参考实施例1100℃下将3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯(17.8克)和乙腈(7.0克)的甲苯(30毫升)溶液滴加到氢化钠(60％油溶液，6.8克)的甲苯(170毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(17毫升)悬浮液中。于100℃搅拌混合物3小时。将反应混合物倒入冰水中。分离有机层。用2N盐酸酸化水层，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯层并干燥(硫酸镁)，然后减压蒸掉溶剂而得ω-氰基-3，4-二甲氧基苯乙酮(14.0克，80％)。从乙酸乙酯中重结晶而得无色针状结晶，熔点141-142℃。
参考实施例2基本上按照参考实施例1的相同方法，制备而得ω-氰基-3，4-亚甲基二氧苯乙酮。从乙酸乙酯-己烷中重结晶而得无色棱晶，熔点135-136℃。
参考实施例3回流下将ω-氰基-3，4-二甲氧基苯乙酮(7.0克)、硫(1.2克)、2-丁酮(2.46克)、吗啉(3.5毫升)和乙醇(20毫升)搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，用2N盐酸、1N KOH和水顺序洗涤，然后干燥(硫酸镁)，减压蒸掉溶剂而得2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-4，5-二甲基噻吩(4.1克，41％)。从乙酸乙酯-己烷中重结晶而得无色棱晶，熔点172-173℃。
参考实施例4和5基本上按照参考实施例3的方法，制备而得表2所列化合物。表2
参考实施例6将2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-4，5-二甲基噻吩(3.6克)、4-氯乙酰乙酸乙酯(2.1克)、浓硫酸(0.5毫升)和乙酸(50毫升)在90至100℃的温度范围搅拌2小时。减压浓缩反应混合物。将浓缩液倒入水中，用碳酸钾症候，然后用氯仿萃取。用水洗涤氯仿层并干燥(硫酸镁)，然后减压蒸掉溶剂。将残余物在硅胶上进行柱色谱。从用氯仿-己烷(4∶1，v/v)洗脱出的部分得到6-氯甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(3.5克，67％)。从乙酸乙酯-己烷中重结晶而得无色棱晶，熔点162-163℃。
参考实施例7和8基本上按照参考实施例6的方法，制备而得表3所列化合物。
表3
参考实施例9基本上按照参考实施例3的方法，制备而得2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-4，5-二甲基噻吩。从乙酸乙酯-己烷中重结晶而得黄色片状物，熔点122-123℃。
参考实施例10基本上按照参考实施例3的方法，制备而得2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-甲基-5-丙基噻吩。从乙醇中重结晶而得黄色棱晶，熔点94-95℃。
参考实施例11基本上按照参考实施例3的方法，制备而得2-氨基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-二甲基噻吩。从乙酸乙酯-己烷中重结晶而得黄色棱晶，熔点132-133℃。
参考实施例12基本上按照参考实施例6的方法，制备而得6-氯甲基-4-(4-氯苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。从乙酸乙酯-己烷中重结晶而得黄色棱晶，熔点132-144℃。
参考实施例13
基本上按照参考实施例6的方法，制备而得6-氯甲基-4-(4-氯苯基)-3-甲基-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。从乙酸乙酯-己烷中重结晶而得无色棱晶，熔点95-96℃。
参考实施例14基本上按照参考实施例6的方法，制备而得6-氯甲基-4-(4-氯苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。从乙酸乙酯-己烷中重结晶而得无色棱晶，熔点110-111℃。
参考实施例15在2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-4，5-二甲基噻吩(3.0克)和氯乙腈(11克)的混合物中以限定量加入氯化铝粉末(2.75克)。在100℃搅拌混合物2.5小时。将反应混合物倒入冰水中，用氯仿萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤氯仿层，干燥(硫酸镁)。蒸馏掉氯仿，将残余物在硅胶上进行柱色谱。从用二氯甲烷洗脱的部分中得到2-氯甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-b]嘧啶(1.58克，44％)。从乙酸乙酯-己烷中重结晶而得无色棱晶，熔点117-118℃。
参考实施例16-31基本上按照参考实施例3的方法，制备而得表4化合物。
表4
参考实施例32在-70℃将乙腈(33.6克)溶液滴加到正丁基锂的己烷(1.6M，511毫升)溶液和四氢呋喃(900毫升)的混合物中。将该混合物于-70℃搅拌45分钟，在相同温度(-70℃)滴加入2，4-二甲氧基苯甲酸乙酯(86.0克)的四氢呋喃(100毫升)溶液。将反应混合物于-70℃搅拌30分钟，用2N盐酸酸化。于室温搅拌30分钟后，过滤分离晶体而得ω-氰基-2，4-二甲氧基苯乙酮(52.3克，62％)。从乙酸乙酯-己烷中重结晶而得无色棱晶，熔点154-155℃。
参考实施例33基本上按照参考实施例32相同的方法，制备而得ω-氰基-3，5-二甲氧基苯乙酮(52.3克，62％)。从乙酸乙酯-己烷中重结晶而得无色棱晶，熔点118-119℃。
参考实施例34基本上按照参考实施例32相同的方法，制备而得ω-氰基-3-异丙氧基-4-甲氧基苯乙酮(52.3克，62％)。从乙酸乙酯-己烷中重结晶而得无色棱晶，熔点102-104℃。
参考实施例35至49基本上按照参考实施例6相同的方法，制备而得表5所列化合物。表5
实施例1将6-氯甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(1.5克)、二乙胺(1.04克)和二氯甲烷(35毫升)的混合物于回流下搅拌14小时。用水洗涤反应混合物，干燥(硫酸镁)，然后蒸馏掉溶剂。将残余物在硅胶上进行柱色谱。从用氯仿洗脱出的部分得到6-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。从乙酸乙酯-己烷中重结晶而得无色棱晶，熔点110-111℃。
实施例2
将氢化钠(60％油溶液，0.171克)加到1H-1，2，4-三唑(0.271克)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(15毫升)溶液中。室温下搅拌混合物15分钟，向其中加入6-氯甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(1.5克)。将该混合物于80℃搅拌35分钟。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯层，干燥(硫酸镁)，然后蒸馏掉溶剂。残余物在硅胶上进行柱色谱。从氯仿-甲醇(30∶1，v/v)洗脱出的部分中得到4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-6-(1，2，4-三唑-1-基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(1.0克，62％)。从乙酸乙酯-己烷中重结晶而得无色棱晶，熔点136-137℃。
实施例3在实施例2的柱色谱中，从洗脱4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-甲基-6-(1，2，4-三唑-1-基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯后的部分中得到4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-6-(1，2，4-三唑-4-基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(0.12克，8％)。从乙酸乙酯-己烷中重结晶而得无色棱晶，熔点187-188℃。
实施例4基本上按照实施例2相同的方法，将6-氯甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯与1H-1，2，4-三唑反应而得2，3-二甲基-4-(3，4-亚甲基二氧苯基)-6-(1，2，4-三唑-1-基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。从乙酸乙酯-己烷中重结晶而得无色棱晶，熔点109-110℃。
实施例5在实施例4的柱色谱中，从洗脱2，3-二甲基-4-(3，4-亚甲基二氧苯基)-6-(1，2，4-三唑-1-基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯后的部分中得到2，3-二甲基-4-(3，4-亚甲基二氧苯基)-6-(1，2，4-三唑-4-基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。从乙酸乙酯-己烷中重结晶而得无色棱晶，熔点96-98℃。
实施例6
将6-氯甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(1.5克)、二乙胺(1.36克)和二氯甲烷(35毫升)的混合物于回流下搅拌14小时。用水洗涤反应混合物，干燥(硫酸镁)，然后蒸馏掉溶剂。将残余物在硅胶上进行柱色谱。从用氯仿洗脱出的部分得到6-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯油状产物。将此油状产物溶于乙醇(35毫升)，加入乙醇化氯化氢(23％，1.2克)。室温搅拌混合物1 5分钟，减压浓缩而得6-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯盐酸盐的无定形固体产物。
NMR(δppm，in CDCl3)1.03(3H，t，J＝7Hz)，1.54(6H，broads)，1.71(3H，s)，2.48(3H，s)，3.15-3.80(4H，broad)，4.12(2H，q，J＝7Hz)，4.50(2H，s)，6.04(1H，d，J＝1.4Hz)，6.06(1H，d，J＝1.4Hz)，6.65-6.80(1H，d，J＝7.6Hz)，C24H29ClN2O4S·1/2H2O的元素分析计算值 C 59.30H 6.22N 5.76实测值 C 59.28H 6.54N 5.68实施例7至9基本上按照实施例2相同的方法，得到实施例7的化合物(表6)。在实施例7中的柱色谱中，从该洗脱后的部分得到实施例8的化合物(表6)。基本上按照处理实施例6相同的方法，制备而得实施例9化合物(表6)。
表6
1)NMR(δppm，in CDCl3)0.95(3H，t，J＝7.2Hz)，1.51-2.07(6H，m)，2.80-2.90(2H，m)，4.02(2H，q，J＝7.2Hz)，5.39(2H，s)，6.03(1H，d，J＝1.2Hz)，6.07(1H，d，J＝1.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝8 & 2Hz)，6.73(1H，d，J＝2Hz)，6.84(1H，d，J＝8Hz)，8.34(2H，s).
2)NMR(δppm，in CDCl3)0.94(3H，t，J＝7Hz)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，1.50-2.07(6H，m)，2.52(4H，q，J＝7.4Hz)，2.75-2.93(2H，m)，3.84(1H，d，J＝13.6Hz)，3.96(2H，q，J＝7.4Hz)，3.98(1H，d，J＝13.6Hz)，6.00(1H，d，J＝1.4Hz)，6.04(1H，d，J＝1.4Hz)，6.71(1H，dd，J＝8.2 & 1.6Hz)，6.78(1H，d，J＝1.6Hz)，6.82(1H，d，J＝8.2Hz).
实施例10将6-氯甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(0.75克)、1-甲基-2-巯基咪唑(0.23克)、碳酸钾(0.28克)和N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)的混合物于60℃搅拌1小时。用水洗涤反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯层，干燥(硫酸镁)，然后蒸馏掉溶剂而得4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-6-(1-甲基咪唑-2-硫甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(0.39克，43％)。从乙酸乙酯-己烷中重结晶而得无色针状结晶，熔点121-122℃。
实施例11
回流下将2-氯甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-b]嘧啶(1.0克)、二乙胺(1.2毫升)和二氯甲烷(30毫升)的混合物搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，将其溶于乙酸乙酯。用水洗涤乙酸乙酯层，干燥(硫酸镁)，然后蒸馏掉溶剂。将残余物在硅胶上进行柱色谱。从用乙酸乙酯-甲醇(5∶1，v/v)洗脱出的部分得到4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二甲基-2-(N，N-二甲基氨基甲基)噻吩并[2，3-b]嘧啶(0.49克，44％)。从异丙醚中重结晶而得无色棱晶，熔点118-120℃。
实施例12基本上按照实施例相同的方法，制备而得4-(4-氯苯基)-6-(N,N-二乙基氨基甲基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。从乙酸乙酯-己烷中重结晶而得无色棱晶，熔点98-100℃。
实施例13基本上按照实施例相同的方法，制备而得4-(4-氯苯基)-6-(N，N-二乙基氨基甲基)-3-甲基-2-丙基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。从乙酸乙酯-己烷中重结晶而得无色棱晶，熔点82-83℃。
实施例14基本上按照实施例相同的方法，制备而得6-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。从乙酸乙酯-己烷中重结晶而得无色棱晶，熔点116-118℃。
实施例15将氢化钠(60％油溶液，0.158克)加到1H-1，2，4-三唑(0.252克)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(15毫升)溶液中。室温下搅拌混合物15分钟，在其中加入6-氯甲基-4-(4-氯苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(1.2克)。于80℃搅拌混合物35分钟。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯层，干燥(硫酸镁)，蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上进行柱色谱。从用二氯甲烷-乙酸乙酯(20∶1，v/v)洗脱出的部分中得到4-(4-氯苯基)-2，3-二甲基-6-(1，2，4-三唑-1-基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(0.655克，50％)。从乙醇中重结晶而得无色棱晶，熔点144-145℃。
实施例16在实施例15中的柱色谱中，在洗脱出4-(4-氯苯基)-2，3-二甲基-6-(1，2，4-三唑-1-基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯的部分后得到4-(4-氯苯基)-2，3-二甲基-6-(1，2，4-三唑-4-基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(0.085克，7％)。从乙酸乙酯-己烷中重结晶而得无色棱晶，熔点138-139℃。
实施例17至30以及实施例35至41基本上按照实施例1相同的方法，制备而得实施例17至19、22至28和35至41化合物。基本上按照实施例2相同的方法，制备而得实施例20化合物。实施例21化合物是从实施例20的柱色谱中洗脱出实施例20化合物后的部分中得到的。基本上按照实施例2相同的方法，制备而得实施例29化合物。实施例30的化合物是从实施例29的柱色谱中洗脱出实施例29化合物后的部分中得到的。
实施例31将参考实施例42得到的化合物(1.2克)、1H-1，2，4-三唑(0.170克)、碳酸钾(0.308克)和丙酮(30毫升)的混合物于回流下搅拌9小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯层，干燥(硫酸镁)，然后蒸馏掉溶剂。将残余物在硅胶上进行柱色谱。从用乙酸乙酯洗脱出的部分得到实施例31化合物。
实施例32实施例32的化合物是从实施例31的柱色谱中洗脱出实施例31化合物后的部分中得到的。
实施例33将参考实施例44得到的化合物(1.2克)、咪唑(0.183克)、碳酸钾(0.308克)和丙酮(30毫升)的混合物于回流下搅拌30小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯层，干燥(硫酸镁)，蒸馏掉溶剂后而得实施例33化合物。
实施例34将参考实施例44得到的化合物(1.0克)、2-巯基-1-甲基咪唑(0.24克)、碳酸钾(0.257克)和N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)的混合物于室温搅拌4小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯层，干燥(硫酸镁)，蒸馏掉溶剂后而得实施例34化合物。
如上制备的实施例17至41化合物如表7所示。
表7
工业适用性本发明提供了抗炎药，特别是用作关节炎治疗剂的新噻吩并吡啶或噻吩并嘧啶衍生物，一种有用的骨吸收抑制剂，制备其的方法，含有其并可用于预防或治疗炎症疾病或骨质疏松症的药物组合物。
权利要求
1.通式(I)的化合物或其盐，
其中R1和R2独立地代表氢原子、卤原子或选择性取代的烷基，或者R1和R2结合而形成5至7元环；Y代表氮原子或C-G，G代表选择性酯化的羧基；X代表氧原子，选择性氧化的硫原子或-(CH2)q(q表示0至5的整数)；R代表选择性取代的杂环或选择性取代的氨基；环A可以选择性被取代。
2.权利要求1的化合物，其中R1或R2选择性取代的烷基为独立地直链或支链C1-6烷基；R1和R2选择性取代的5至7元环为(i)C5-7烷脂环烃基，或(ii)含有1至4个氧原子、1至4个可氧化的硫原子或可选择性被C1-10烷基取代的氮原子的杂环；R的选择性取代的杂环为(i)含有一个硫原子、一个氮原子或一个氧原子的5至7元杂环，(ii)含有2至4个氮原子的5至6元杂环，(iii)含有1至2个氮原子和一个硫原子或一个氧原子的5至6元杂环，或者(iv)通过将上述三种每个基团与含有两个或少于两个氮原子的6元基团、苯环或含有一个硫原子的5元环缩合形成的基团；或R的选择性取代氨基由N(R3)(R4)表示，其中R3和R4独立地代表氢原子，选择性取代的烃基残基，选择性取代的杂环，或者R3和R4结合形成含氮环基；环A的取代基由卤原子、硝基、选择性取代的烷基、选择性取代的羟基、选择性取代的硫醇基、选择性取代的氨基、酰基、选择性脂化的羧基或选择性取代的芳环基取代。
3.权利要求2的化合物，其中R1和R2选择性取代的5至7元环通过式-R1-R2-表示，其为-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2-N(R5)-CH2-CH2-(R5是可由苯基取代的C1-4烷基)、-CH2-S-CH2-CH2-、-CH2-SO-CH2-CH2-、-CH2-SO2-CH2-CH2-或-CH2-O-CH2-CH2-。
4.权利要求2的化合物，其中R3或R4的选择性取代烃基残基独立地为C1-8饱和脂族烃基残基，C2-8不饱和脂族烃基残基，C3-7饱和脂族烃基残基，C5-7不饱和脂族烃基残基，C4-9脂环-脂族烃基残基，C7-9苯基烷基，C11-13萘基烷基、苯基或萘基；R3或R4的选择性取代杂环基团独立地为(i)含有一个硫原子、一个氮原子或一个氧原子的5至7元杂环，(ii)含有2至4个氮原子的5至6元杂环，或(iii)含有1至2个氮原子和一个硫原子或一个氧原子的5至6元杂环，其可与含有一个或两个氮原子的6元环、苯环或含有一个硫原子的5元环缩合；且包括R3和R4的含氮环基是5至7元环。
5.R3或R4的选择性取代杂环基团独立地为芳香单环杂环基团、芳香稠合杂环基团或非芳香杂环基团。
6.权利要求5的化合物，其中(i)R3或R4的芳香单环杂环独立地为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基，吡嗪基或三嗪基；(ii)R3或R4的芳香稠合杂环独立地为苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、萘啶基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻噁基、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲嗪基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基或1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基；或(iii)R3或R4的非芳香杂环独立地为环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、thietanyl、吡咯烷基、四氢呋喃基、thiolanyl、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基或哌嗪基。
7.权利要求4的化合物，其中R3和R4的5至7元含氮环基独立地为1-吡咯烷基、1-咪唑烷基、1-吡唑烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-吗啉基、4-硫吗啉基、一哌嗪-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、1，3，4-三唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、四唑-1-基、苯并咪唑-1-基、吲哚-1-基或吲唑-1-基。
8.权利要求2的化合物，其中R3或R4的选择性取代的烃基残基独立地为直链或支链C1-6烷基。
9.权利要求2的化合物，其中作为环A的取代基，(i)卤原子为氟、氯、溴或碘；(ii)选择性取代的烷基是C1-10直链烷基、C3-10支链烷基或C3-10环烷基；(iii)选择性取代的羟基为羟基、C1-10烷氧基、C2-10烯氧基、C2-10炔氧基、苯基-C1-4烷氧基、C2-4烷酰氧基、苯氧基或4-氯苯氧基；(iv)选择性取代的硫醇基是硫醇、C1-10烷基硫基、C2-10烯基硫基、C2-10炔基硫基、苯基-C1-4烷基硫基、C2-4烷酰基硫基或苯基硫基；(v)选择性取代的氨基是可用C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂环基团或C1-10酰基取代的氨基；(vi)酰基是甲酰基或通过C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或芳基与羰基形成的酰基；(vii)选择性脂化的羧基是由式-COOR6表示的基团，其中R6是氢原子、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基和芳基；(viii)选择性取代的芳香环基是C6-14芳香烃基或芳香杂环基。
10.权利要求1的化合物，其中G是由式-COOR6表示的基团，其中R6是氢原子、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基和芳基。
11.权利要求1的化合物，其中X是-(CH2)q(q是0至3的整数)。
12.权利要求11的化合物，其中q是0。
13.权利要求11的化合物，其中环A通过至少一个C1-6烷氧基取代。
14.权利要求1的化合物，其为6-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯，4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(N，N-二乙基氨基甲基)-5，6-二甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶，2-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二氢-8H-噻喃并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯，4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二氢-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-8H-噻喃并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯，2-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二氢-8H-吡喃并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯，2-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b5，4-c’]二吡啶-3-羧酸乙酯，7-苄基-2-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b5，4-c’]二吡啶-3-羧酸乙酯，7-苄基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)噻吩并[2，3-b5，4-c’]二吡啶-3-羧酸乙酯，7-苄基-4-(3，5-二甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-2-(1-甲基咪唑-2-基硫甲基)噻吩并[2，3-b5，4-c’]二吡啶-3-羧酸乙酯，2-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-7-丙基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b5，4-c’]二吡啶-3-羧酸乙酯，7(4-甲氧基苄基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-吡咯烷基甲基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b5，4-c’]二吡啶-3-羧酸乙酯。
15.一种制备通式(I-2)化合物的方法，
其中R1、R2、R和环A如权利要求1中所定义，X’是氧原子或硫原子，Y’是氮原子或C-G’(G’是酯化羧基)；其特征是将通式(II-1)化合物与式(III)R-X’H(其中X’和R如上定义)化合物反应，
其中Q是离去基团；其它符号如上定义。
16.一种制备通式(I-2)化合物的方法，
其中R1、R2、R和环A如权利要求1中所定义；R3和R4独立地表示氢原子、选择性取代的烃基残基或选择性取代的杂环，或者R3和R4结合而形成含氮环；Y’表示氮原子或C-G’(G’是酯化羧基)；p是1至6的整数，其特征是将通式(II-2)化合物与式(IV)HNR3R4(其中R3和R4如上定义)化合物反应，
其中，Q为离去基团，其它符号如上定义。
17.一种制备通式(I-2)化合物的方法，
其中R1、R2、R和环A如上所定义；G’是酯化羧基；其特征是将通式(VIII)化合物与式(IX)R-X-CH2COCH2-G’(其中R、X和G’如上定义)化合物反应，
其，R，X和G’如上定义。
18.一种含有通式(I)化合物或其盐的组合物，
其中R1和R2独立地代表氢原子、卤原子或选择性取代的烷基，或者R1和R2结合而形成选择性取代的5至7元环；Y是氮原子或C-G，G是选择性酯化的羧基；X是氧原子、选择性氧化的硫原子或-(CH2)q(q表示0至5的整数)；R是选择性取代的杂环或选择性取代的氨基；环A可以选择性被取代。
19.药物组合物，其含有权利要求18的化合物。
20.权利要求19的药物组合物，其可预防或治疗炎症。
21.权利要求19的药物组合物，其用于促进解热镇痛作用。
22.权利要求19的药物组合物，其可预防或治疗关节炎。
23.权利要求19的药物组合物，其可用于抑制骨吸收。
24.权利要求19的药物组合物，其可预防或治疗骨质疏松症。
25.权利要求19的药物组合物，其可用于抑制哺乳动物细胞因子的产生。
26.一种用于预防或治疗哺乳动物炎症疾病的方法，包括给予所需哺乳动物药理有效量的权利要求18化合物。
27.一种用于预防或治疗哺乳动物骨质疏松症的方法，包括给予所需哺乳动物药理有效量的权利要求18化合物。
28权利要求1化合物或其可药用盐在生产用作抗炎药物中的用途。
29.权利要求1化合物或其可药用盐在生产用于抑制骨吸收的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供一种含噻吩并吡啶或噻吩并嘧啶衍生物的抗炎药，特别是关节炎的治疗剂和骨吸收抑制剂。本发明也提供了具有抗炎活性和骨吸收抑制活性的新的噻吩并吡啶或噻吩并嘧啶衍生物。
文档编号C07D495/14GK1162958SQ95196119
公开日1997年10月22日 申请日期1995年11月7日 优先权日1995年11月7日
发明者左右田隆, 牧野治彦, 马场厚生 申请人:武田药品工业株式会社