专利名称：：6－[三唑基[3－(三氟甲基)苯基]甲基]－2－喹啉酮和喹啉硫酮的制作方法
技术领域：
：本发明涉及喹啉酮和喹啉硫酮，含有它们的组合物及制备这种化合物的方法。还涉及其作为药物的用途，特别是它们作为治疗角质化疾病的药物的用途。EP-0,371,564记载了(1H-吡咯-1-基甲基)取代的喹啉和喹啉酮衍生物，它们抑制血浆视黄酸的消除。某些上述化合物还能够抑制孕激素中的雄性激素的形成和/或能抑制芳香酶络合物的作用。本发明的目的是选择出一组总是用3-(三氟甲基)苯基取代的(1H-三唑-1-基甲基)取代的喹啉酮和喹啉硫酮衍生物，上述选出的一组化合物与本
技术领域：
最接近的化合物相比，其异想不到的优点在于它们改进了抑制角质化作用的能力。因之，本发明涉及下式的化合物，其药学上可接受的酸加成盐及立体化学异构体，其中R1是氢，氨基或C1-4烷基；R2是氢，卤素或C1-4烷基；R3是氢，卤素或C1-4烷基；Y是O或S，以及-X1＝X2-是具有下式的二价基-N＝CH-(a-1)或-CH＝N-(a-2)上述定义中所用的术语卤素通常指氟，氯，溴和碘。术语C1-4烷基是指直链和支链的有1-4个碳原子的饱和烃基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，2-甲基丙基等。上述药学上可接受的酸加成盐包括用适当的酸处理碱形式的式(I)化合物容易得到的酸加成盐，适当的酸例如是无机酸如氢卤酸例如盐酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，或者是有机酸，例如乙酸，羟基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，丁二酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环己氨磺酸，水杨酸，对氨基水杨酸，双羟萘酸等。另外，通过用合适的碱处理，上述酸加成盐也可以转变成游离碱形式。术语酸加成盐还包括式(I)化合物能够形成的水合物及溶剂加成物，其实例如水合物，醇化物等。本文中使用的术语立体化学异构体定义为式(I)化合物可能存在的所有可能的异构体形式。除了另外提出或指明以外，化合物的化学含意是指所有可能的立体化学异构体形式的混合物，上述混合物包括基本分子结构的所有非对映体和对映异构体，特别是当式(I)化合物及其下文中的某些中间体在其结构中至少有一个立构中心时，这种立构中心能以R构型和S构型存在，所述R和S构型符合纯粹应用化学(PureAppl.chem.)1976，45，11-30中记载的规则。某些式(I)化合物也能以互变异构体形式存在。尽管在上式中没有明显地指出，这种形式也应包括在本发明范围之内。例如其中R1是氢的式(I)化合物能以其互变异构体的形式存在。下文任何时候所用的式(I)化合物这一术语均包括其药学上可接受的酸加成盐以及立体异构体形式。本发明中的特定的化合物是其中-X1＝X2-为式(a-1)的二价基的式(I)化合物。另一些特定化合物是其中R2是取代在喹啉酮或喹啉硫酮部分的5-或8-位上的式(I)化合物。其中-X1＝X2-是式(a-1)的二价基并且Y是O的那些化合物是特别重要的。其中Y是S并且R2是氢的那些化合物也是特别重要的。更重要的化合物是其中R1，R2和R3均是氢的式(I)化合物。另一组重要的化合物是其游离碱形式有R构型的式(I)化合物。优选的化合物是其中-X1＝X2-是式(a-1)的二价基，R1是氢，氨基或甲基，R2是氢以及R3是氢，卤素，甲基或乙基的式(I)化合物。更优选的化合物是其中Y是O，R1是氢或甲基以及R3是氢，甲基或乙基的那些优选的化合物。更优选的化合物也是6〔1H-1，2，4-三唑-1-基[3-(三氟甲基)苯基〕甲基]-2(1H)-喹啉酮，其药学上可接受的酸加成盐及其立体化学异构体。最优选的化合物是(-)-(R)-6-〔1H-1，2，4-三唑-1-基[3-(三氟甲基)苯基]甲基〕-2(1H)-喹啉酮及其药学上可接受的酸加成盐。其中Y是O，以式(I-b)表示的式(I)化合物，可以按照EP-0,371,564中所述的方法制备。用本
技术领域：
公知的转化试剂，例如五硫化二磷，可以将式(I-b)的化合物转变成以式(I-c)表示的，其中Y是S的式(I)化合物。上述式(I-c)化合物可以通过在反应惰性溶剂例如吡啶中混合反应试剂来制备。反应通常在反应混合物的回流温度下进行。在上述及以下制备中，反应产物可以从反应介质中游离出来，如果需要，进一步用本
技术领域：
公知的操作方法，例如萃取，重结晶，研制及色谱法提纯。用式(I-b-1)表示的其中R1是氢的式(I-b)化合物可以通过使式(II)的氮羰基化合物和合适的形成酯的试剂如羧酸酐例如乙酸酐反应，在喹啉部分的2-位形成相应的酯来制备。再将上述喹啉酯就地用碱如碳酸钾水解形成相应的喹啉酮，搅拌和升温可以提高反应速度。另外，式(I-b-1)化合物也能通过在碱例如碳酸钾水溶液存在下，使式(II)的氮羰基化合物和含磺酰基的亲电试剂如对甲苯磺酰氯反应来制备。反应最初包括形成2-羟基喹啉衍生物，它随后异构化为所需的喹啉酮衍生物。上述反应可于室温下在反应惰性溶剂例如二氯甲烷或甲苯中进行。搅拌和使用本领域公知的相转移催化剂可以提高反应速度。式(I-b-1)化合物也可以通过式(II)化合物的分子内光化学重排反应制备。上述重排反应可通过将反应试剂溶在反应惰性溶剂中并用例如366nm波长的光照射完成。为了减少不需要的负反应或减少光量子产生，使用脱气的溶液并于惰性气氛如无氧的氩或氮气中进行反应是有利的。式(I-b-1)化合物还可以转变为用式(I-b-2)表示的其中R1是C1-4烷基的式(I-b)化合物。例如式(I-b-1)化合物可以用C1-4烷基-L进行N-烷基化。其中L是活性离去基如卤素或磺酰氧基，反应在碱例如氢化钠存在下进行。该N-烷基化反应可以于反应惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中混合反应试剂来进行。在惰性气氛例如在氩气或氮气中进行N-烷基化是有利的。式(I-b-1)化合物也可以转变成以式(I-b-3)表示的其中R1是氨基的式(I-b)化合物。例如式(I-b-3)化合物可通过用氨基化剂如羟基胺-O-磺酸将式(I-b-1)化合物进行N-氨基化来制备，反应于室温及溶剂例如水中，于碱如氢氧化钠存在下完成。式(II)的氮羰基化合物可以通过用适当的氧化剂如间氯过苯甲酸或者结合了过氧化氢的邻苯二甲酸酐进行N-氧化式(III)的喹啉来制备。该N-氧化反应于室温及反应惰性溶剂如二氯甲烷中混合反应试剂完成。在制备式(II)的中间体之后，式(I-b)化合物可以方便地通过就地反应制备。式(III)的中间体可按照EP-0,371,564所述方法制备。制备以式(I-b-1-a)表示的，其中R3是氢的式(I-b-1)化合物的新方法包括反应路线图1公开的方法。第1步包括保护式(IV-1)的喹啉酮，其中halo表示卤素原子，特别是溴原子，因之形成其中Z是保护基例如甲基的式(IV-2)喹啉衍生物。该喹啉衍生物于反应惰性溶剂如四氢呋喃中和有机锂化合物如正丁基锂反应，由此用锂原子取代式(IV-2)中间体中喹啉部分6-位的卤原子。该锂化的喹啉中间体就地和3-三氟苯甲醛或其功能衍生物反应，形成式(IV-3)的中间体。从式(IV-2)中间体形成式(IV-3)中间体通常在低温，优选-78℃下进行。中间体式(IV-3)用本
技术领域：
公知的氧化剂可以被氧化成相应的式(IV-4)的酮。上述酮随后被脱保护，于酸存在下形成式(IV-5)的互变异构的喹啉酮衍生物。提高温度及搅拌可以提高转化反应的速度。路线图1式(I-b-1-a)化合物可以用式(IV-5)化合物通过1，2，4-三唑或1，3，4-三唑的还原烷基化反应制备。上述反应在甲酸或甲酰胺作为还原剂可以在酸催化剂如盐酸存在下通过搅拌并加热反应试剂方便地完成。如果需要，式(I-b-1-a)化合物可以按照上述对于式(I-b)和(I-c)所述的方法进一步反应。按照上述方法制备的式(I)化合物及其中间体通常是对映体的外消旋混合物，它能按照本
技术领域：
公知的拆分方法被彼此分离。用合适的手性酸例如樟脑磺酸可将式(I)的外消旋化合物或其中间体转变成相应的非对映体盐的形式，随后将上述非对映体盐例如用选择或分步结晶法分离，再用碱游离出对映体。分离对映体形式的式(I)化合物或其中间体的另一种方法是包括采用手性固定相的液体色谱法。上述纯的立体化学异构体还可以从相应的纯立体化学异构形式的适当原料制得。其条件是反应是立体专一的。例如对映体纯的式(I)化合物可以从式(III)化合物的对映体纯形式制备。对映体纯的式(III)化合物可以用本
技术领域：
公知的分离技术获得。本发明化合物比最接近的本
技术领域：
的化合物具有优异的药理学性质。它们在抑制角质化的效果方面更为有效，还可以用其后描述的“切除卵巢鼠的阴道角质化试验”来说明。由于式(I)化合物能够抑制角质化作用，它们可用于治疗和/或预防角质化疾病，例如痤疮，牛皮癣，严重的牛皮癣，板层鱼鳞癣，足底疣，胼胝，黑棘皮症，扁平苔癣，软疣，黑斑瘤，角膜上皮磨损，地图样舌，福-福二代(Fox-Fordyce)病，皮肤转移黑素瘤，和瘢痕病，表皮角质化过度，毛囊角化病(Darier’sdisease)，毛发红糠疹，先天性鱼鲜癣样红皮病，掌肌及跖肌角质化过度及类似疾病。式(I)化合物还抑制血浆视黄醛衍生物如全部反式的视黄酸，13-顺式视黄酸及在有视黄酸的组织浓缩物中产生的其衍生物的排除，并且能改进控制各种细胞类型的分化及生长。推迟视黄酸代谢的性质能在各种体内及体外试验中得到证实。下文描述了-种特殊的体外试验方法，试验了式(I)化合物对于人乳房癌细胞中视黄酸代谢的抑制活性。由于具有推迟视黄酸代谢的能力，本发明化合物可用于预防和/或治疗以非正常细胞如癌细胞的增生和/或分化为特征的疾病，特别是角质化疾病如上面提到的那些疾病(VanWauwe等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1992，261(2)，773-779)。另外，式(I)化合物还用于抑制外源提供的和内源形成的1α，25-二羟基-维生素D3(骨化三醇)的代谢。式(I)化合物对于骨化三醇代谢降解的抑制活性可以通过测定式(I)化合物对于人体包皮角质化细胞，猪肾细胞和人体肝细胞中的骨化三醇降解的效果来评价。由于其对骨化三醇代谢有抑制作用，式(I)化合物可用于治疗维生素D缺乏症。维生素D的经典的用途是用在代谢的骨骼疾病领域。骨化三醇也曾被描述影响白介素的作用和/或产生。另外，骨化三醇也用于治疗以非正常细胞增生和/或分化为特征的疾病，尤其是角质化疾病，即如上所述的那些病症(Bouillon.，EndocrineReviews，1995，16，200-257)。另外，式(I)化合物能抑制孕激素中的雄性激素的生成，并且抑制芳香酶络合物的作用，后者催化哺乳动物体内雄甾类化合物中的雌性激素的生成。鉴于式(I)化合物的上述用途，本发明提供了治疗患病温血动物的方法，这些温血动物患以正常的，肿瘤发生前的或肿瘤细胞的加速增生和/或非正常分化为特征的疾病，无论上述细胞是上皮的或者是间质的；也无论它们是外胚层的；内胚层的或者是中胚层的；或者也无论这些细胞是雌激素依赖的，雄性激素依赖的或者是非雌激素也非雄激素依赖的。上述方法包括用治疗上述疾病，特别是角质化疾病有效治疗量的式(I)化合物进行全身的或者局部给药，也可以在有效量的视黄酸，其衍生物或其立体化学异构体形式存在下进行给药。本发明还进一步涉及治疗患下述病理学疾病的患者的方法，这些病理学疾病容易受到服用骨化三醇或其前药的影响，特别是角质化疾病。该方法包括让患者服用(a)有效量的骨化三醇或其前药(b)有效量的式(I)化合物。因此，本发明还涉及上述定义的式(I)化合物作为药物的用途。特别是用作治疗角质化疾病的药物的用途。本发明还涉及上述定义的式(I)化合物和视黄酸，其衍生物或其立体化学异构体结合在一起，或者和骨化三醇或其前药结合一起作为药物的使用。本发明还涉及式(I)化合物在制备治疗上述疾病，特别是角质化疾病的药物方面的用途。为了易于给药，可以将该主题化合物配制成各种药物剂型。作为合适的组合物可以举出通常用于全身或局部给药制剂所有组合物。为了制备本发明的药物组合物，将作为活性成份的治疗有效量的特定化合物，也可以是其酸加成盐与药学上可接受的载体以紧密混合物的方式结合。根据给药所需的制剂形式，上述组合物可以采用各种各样的剂型。这些药物组合物对于口服给药，直肠，经皮的或非肠道注射给药优选采用合适的单剂量形式。例如对于制备口服制剂，当制备口服液体制剂如悬浮剂，糖浆，酏剂和溶液时可以使用任何通常的药物介质，如水，甘醇，油，乙醇等；在制备粉剂丸剂，胶囊和片剂时，可以使用固体载体如淀粉，蔗糖，高岭土，润滑剂，粘合剂，崩解剂等。因为容易给药，片剂和胶囊代表着最好的口服单位制剂，在这种情况下，明显要使用固体的药物载体。对于非肠道给药组合物，载体通常包括至少大部分是无菌水，虽然也包括其它成份例如提高溶解度的成份。例如注射溶液可以用食盐水，葡萄糖溶液或食盐和葡萄糖溶液的混合物作载体来制备。在适于经皮肤给药的组合物中，载体可以含有增加渗透性的助剂和/或合适的润湿剂，还可以结合微小比例的任何性质的适当添加剂。这些添加剂对皮肤不应引起任何大的损害。上述添加剂应有利于对皮肤给药和/或有助于制备所需的组合物。这些组合物可以各种方法例如以透皮补片，以点敷法或以软膏给药。由于式(I)化合物的酸加成盐比相应的碱形式的化合物能增加在水中的溶解度，显然更适于制备含水的组合物。作为合适的局部给药的组合物，可以举出在局部给药的药物中通常使用的各种组合物，例如乳膏，凝胶，敷料。香波，酊剂，糊剂，软膏，油膏，粉剂等。可以用气雾剂如推进剂如氮气，二氧化碳氟利昂或将上述组合物给药，或者不使用推进剂，例如用泵喷射，滴剂，洗剂或用半固体的如增稠的组合物，这可以通过涂抹的方法给药。作为特定组合物，半固体组合物如油膏，乳膏，凝胶，软膏等能方便地被使用。为了容易给药及统一剂量，以单位制剂配制上述药物组合物是特别有利的。在说明书及权利要求书中所指的单位制剂是指适于作为单位剂量的物理上可分开单位，每一单位含有能产生所需治疗效果的预定数量的活性成份，并且结合了所需的药学载体。这种单位制剂的实例是片剂(包括刻痕的或包衣的片剂)，胶囊，丸剂，粉剂包，干胶片，可注射溶液或悬浮液，茶匙剂，汤匙剂等以及可分开的包装。其它这样的组合物是化妆品类型的制剂，例如花露水，润肤膏，洗剂，皮肤乳剂或乳状洗剂。除活性成份以外，所述制剂含在这种制剂中通常使用的成份。这种成份例如是油，脂肪，蜡，表面活性剂，润湿剂，增稠剂，抗氧剂，粘度稳定剂，螯合剂，缓冲剂，防腐剂，香料，着色剂，低级醇等。假如需要，组合物中还可以加入其它成份，例如抗炎剂，抗菌剂，抗真菌剂，消毒剂，维生素，防晒剂，抗生物剂或其它抗痤疮剂。本发明另一方面提供特定的药物或化妆品组合物，它包括惰性载体，有效量的式(I)化合物，和有效量的视黄酸，其衍生物或其立体化学异构体。上述含组合物的视黄酸特别用于治疗痤疮或用于减缓皮肤的衰老，并且通常能够改进皮肤质量，尤其是人的面部皮肤的质量。而且，本发明还涉及特定的药物组合物或化妆品组合物，它包括惰性载体，有效量的式(I)化合物和有效量的骨化三醇或其前药。这种组合物特别用于治疗角质化疾病。本发明的特定的实施方案涉及含有视黄酸或其衍生物和式(I)化合物的产品，该产品作为结合制剂可同时，单独或连续用于皮肤病学疾病的治疗。本发明还涉及含有骨化三醇或其前药和式(I)化合物的产品，该产品作为结合制剂可同时，单独或连续用于易受骨化三醇影响的疾病的治疗。上述产品例如包括急救包，这种急救包由盛有含式(I)化合物的适当组合物的容器及盛有含骨化三醇或视黄醛衍生物的组合物的另一容器组成。该产品的优点在于，医生可以根据对被治疗病人的诊断选择每种组份的合适的数量，并可选择给药的顺序和次数。治疗角质化疾病的本
技术领域：
的人员可以根据下文的试验结果确定每日的治疗有效量。日治疗有效量为约0.1mg/kg-约40mg/kg体重，更优选约0.3mg/kg-约10mg/kg体重。将治疗有效量每天给药一次，或者在一天内以适当间隔给药2，3，4次或更小的分剂量都是可以的。上述分剂量可以配制成单位制剂，例如每单位制剂含0.1mg-500mg，特别是0.5mg-50mg活性成份。准确的给药剂量和次数取决于所用的特定的式(I)化合物，被治疗的患者的特殊病情，被治疗病情的严重情况，年龄，体重，特定患者的一般身体状况以及患者可能正在使用的其它药物，这些是本领域技术人员公知的。而且很明显，上述的日有效剂量可以根据被治疗病人的反应和/或用本发明化合物开处方的医生的估计增减。因此上述有效日剂量范围仅作为一般性的指导。下述实施例用以说明，但不是用来限制本发明的范围。实施例部分A.中间体的制备实施例1a)4-氨基-2-氯苯甲酸乙酯(20g)，甘油(32.17g)和3-硝基苯磺酸钠(46.73g)于硫酸(75％，160ml)中的混合物于100℃下搅拌3小时，于140℃下搅拌1小时。混合物冷至60℃后加入乙醇(200ml)，该混合物于60℃下搅拌16小时。蒸掉乙醇，残留物倒入冰水中，用NH4OH中和，用乙酸乙酯萃取。分离出的有机相用MgSO4干燥，过滤，蒸发滤液。残留物用硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂CH2CI2/乙酸乙酯97.5/2.5)。收集所需的纯的级份并蒸发，得到7.56g(28％)5-氯-6-喹啉羧酸乙酯(中间体1)。b)于N2气氛0℃下将氢化铝锂(1.66g)滴加到中间体(10.11g)于四氢呋喃(325ml)的溶液中，搅拌混合物1小时。将乙酸乙酯(70ml)和水(3ml)加入到混合物中，随后过滤。滤液用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到7.9g(93％)5-氯-6-喹啉甲醇(中间体2)。c)将中间体2(7.9g)和二氧化锰(10.64g)于CH2Cl2(165ml)中的混合物于室温搅拌6小时。用硅藻土过滤混合物，滤液再和二氧化锰(10.64g)一起搅拌24小时。用硅藻土过滤混合物，蒸发滤液，得到7.82g(100％)5-氯-6-喹啉甲醛(中间体3)。以相同的方法制备8-氟-6-喹啉甲醛(中间体4)。实施例2a)将1-溴-3-(三氟甲基)苯(10.67g)于四氢呋喃(15ml)中的溶液滴加到车床切削下来的镁(1.15g)于四氢呋喃(15ml)的悬浮液中。将混合物冷至0℃，滴加中间体3(7.57g)于四氢呋喃(90ml)中的溶液将混合物在乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液之间分配。分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发滤液。残留物用硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH98/2)。收集纯的级份，蒸发，得到10.9g(81％)(±)-5-氯-α-〔3-(三氟甲基)苯基〕-6-喹啉甲醇(中间体5)。b)将亚硫酰氯(8ml)于0℃滴加到中间体5(8g)于CH2Cl2(400ml)的溶液中，于室温搅拌混合物过夜。蒸发溶剂，残留物分配于CH2Cl2和用饱和K2CO3溶液碱化的水之间。分出的有机相用MgSO4干燥，过滤，蒸发滤液，得到8.4g(100％)(±)-5-氯-6-〔氯[3-(三氟甲基)苯基]甲基〕喹啉(中间体6)。c)将中间体6(8.4g)，1，2，4-三唑(4.89g)和碳酸钾(9.78g)于乙腈(300ml)中的混合物搅拌并回流12小时。蒸发溶剂，残留物分配于CH2Cl2和水之间。分出的有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发滤液。残留物用硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH/NH4OH98.5/1.5/0.1)，收集纯的级份，蒸发溶剂。残留物用二异丙醚/石油醚重结晶，得到1.51g(32％)(±)-5-氯-6-[1H-1，2，4-三唑-1-基〔3-(三氟甲基)苯基〕甲基]喹啉(中间体7，m.p.144.5℃)。以相同的方法，制备了(±)-8-甲基-6-[1H-1，2，4-三唑-1-基〔3-(三氟甲基)苯基〕甲基]喹啉(中间体8，mp.108.9℃)以及(±)-8-氟-6-[1H-1，2，4-三唑-1-基〔3-(三氟甲基)苯基〕甲基]喹啉(中间体9，mp.146.6℃)。实施例36-[1H-1，2，4-三唑-1-基〔3-(三氟甲基)苯基〕甲基]喹啉(10g)的外消旋混合物(EP-371，564公开并举例的)用ChiracellOD柱分离成纯的对映体(洗脱剂乙醇/己烷1/1)吸收第1个洗脱峰的纯级份，合并，蒸发溶剂，得到3.6g(+)-(S)-6-[1H-1，2，4-三唑-1-基〔3-(三氟甲基)苯基〕甲基]喹啉(中间体10)。收集第2洗脱峰的纯级份，合并，用乙醚提取。过滤分出的有机层，蒸发溶液，得到3.48g(-)-(R)-6-[1H-1，2，4-三唑-1-基〔3-(三氟甲基)苯基〕甲基]喹啉(中间体11)。实施例4于N2气氛及0℃下将碘甲烷(8.8ml)加入到(±)-6-[1H-1，2，4-三唑-1-基〔3-(三氟甲基)苯基〕甲基]喹啉(10g)于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中的搅拌着的混合物中。分批加入叔丁醇钾(9.5g)，于室温搅拌混合物2小时。混合物用水和CH2Cl2分配。分出的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发滤液。油状残留物用硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂，甲苯/异丙醇94/6)，收集纯级份，蒸发。残留物于CH3OH中转变成硝酸盐(1∶2)，从2-丙酮/乙醚中重结晶，得到1.15g(9％)(±)-6-[1H-1，2，4-三唑-1-基〔3-(三氟甲基)苯基〕乙基]喹啉二硝酸盐(中间体12，mp.116.4℃)。以同样方法制备(±)-6-[1H-1，2，4-三唑-1-基〔3-(三氟甲基)苯基〕丙基]喹啉(中间体13)。(±)-6-[1H-1，2，4-三唑-1-基〔3-(三氟甲基)苯基〕2-甲基丙基]喹啉(中间体14)，及(±)-6-[1H-1，2，4-三唑-1-基〔3-(三氟甲基)苯基〕戊基]喹啉(中间体15)。实施例5于N2气氛及0℃下，将叔丁醇钾(0.945g)分批加到搅拌着的(±)-6-[1H-1，2，4-三唑-1-基〔3-(三氟甲基)苯基〕甲基]喹啉(2.7g)于N，N-二甲基甲酰胺(80ml)的混合物中。于0℃搅拌混合物30分钟，加入N-氟代萘-1，8-磺酸内酰胺(2.43g)(见Helr.Chim.Acta72p.1248，1989)，然后将混合物于0℃搅拌1小时后室温下再搅拌1小时。加入数毫升水，蒸发溶剂。残留物分配于水和乙酸乙酯之间分。开的有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发滤液。油状的残留物用硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂，CH2Cl2/CH3OH98/2)，收集纯的级份，蒸发。残留物在2-丙酮/乙醚中转变成草酸盐(1∶1)，得到(±)-6〔氟(1H-1，2，4-三唑-1-基〔3-(三氟甲基)苯基〕甲基]喹啉草酸盐(中间体16，mp.142.6℃)。实施例6将3-氯过氧苯甲酸(49g)分批加到中间体11(50.3g)于CH2Cl2(500ml)的溶液中，于室温搅拌混合物1小时。混合物用10％NaHCO3萃取。分出的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发滤液，得到(-)-(R)-6-〔1H-1，2，4-三唑-1-基[3-(三氟甲基)苯基]甲基〕喹啉，1-氧化物(中间体17，mp.123.2℃)。用同样方法制备下述中间体中间体R2R3物理性质(mp.in℃)1718192021222324252627HHHHHHHH8-CH35-Cl8-FHHHCH3F-CH2CH3-CH(CH3)2-(CH2)3CH3HHH(-)-(R)；123.2(+)-(S)；124.2(±)；206.8(±)(±)(±)(±)(±)(±)(±)(±)</table></tables>实施例7a)将丁基锂(12.5ml)于-78℃滴加到6-溴-2-甲氧基喹啉(4g)于四氢呋喃(160ml)的溶液中。加完后将混合物于-78℃搅拌15分钟。滴加3-(三氟甲基)-苯甲醛(3.51g)于四氢呋喃(40ml)中的溶液，将混合物于-78℃搅拌30分钟，然后用水(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物用硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH97/3)，收集纯的级份，蒸发溶剂，得到3.7g(66％)(±)-2-甲氧基-α-〔3-(三氟甲基)苯基〕-6-6-喹啉甲醇(中间体28)。b)中间体28(1g)和HCl(25ml；3N)的混合物搅拌并回流2小时。用NaOH将该溶液碱化反应溶液，用CH2Cl2萃取。分出有机层，用食盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂，得1.8g(±)-6-〔羟基〔3-(三氟甲基)苯基〕甲基〕-2(1H)-喹啉酮(中间体29)。c)将亚硫酰氯(12.3ml)于0℃滴加到中间体29(12.3g)于CH2Cl2(900ml)的溶液中，搅拌混合物1小时。再于0℃再滴加亚硫酰氯(12.3ml)，于室温搅拌混合物1小时。亚硫酰氯(12.3ml)，于0℃再滴加及于室温搅拌混合物1小时。将混合物倒入冰中并萃取，有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂，得到13g(100％)(±)-6-〔氯[3-(三氟甲基)苯基]甲基〕2(1H)-喹啉酮(中间体30)。B.式(I)化合物的制备实施例8将10％K2CO3溶液(700ml)和对甲苯磺酰氯(36.8g)加入到中间体17(52.5g)于CH2Cl2(700ml)的溶液中，于室温搅拌混合物1小时。混合物用饱和NaCl溶液洗涤，分出的有机相用MgSO4干燥，过滤，蒸发滤液。残留物用硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH96.5/3.5)，收集纯的级份并蒸发。残留物从甲乙酮/二异丙醚中重结晶，得到15.3g(29％)(-)-(R)-6-〔1H-1，2，4-三唑-1-基[3-(三氟甲基)苯基]甲基〕-2(1H)-喹啉酮(化合物1；mp.192.8℃，[α]20D＝-41.05(C＝99.87mg/10ml甲醇))。实施例9另外，化合物1也可以通过于140℃搅拌中间体17(1.2g)在乙酸酐(10ml)中的溶液12小时来制备。蒸掉过剩的乙酸酐。混合物用10％K2CO3溶液碱化，用CH2Cl2萃取。分出的有机层用饱和NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥，过滤并蒸发滤液。残留物用硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH95/5)，收集纯的级份，蒸发。进一步用柱色谱法在ChiracelAD上提纯(洗脱剂正己烷/乙醇90/10)，收集纯级份，蒸发，得到0.235g(33.7％)化合物1(mp.176.0℃，[α]20D＝-45.62(C＝10.96mg/10ml甲醇))。上述反应过程重复数次，将所得级份的混合物溶于甲乙酮(300ml)中，加热至完全溶解。将混合物热过滤。滤液放置18小时，使化合物结晶。滤出沉淀，用异丙醚洗涤(100ml)，干燥，得118g(90.8％)化合物1。将该级份再干燥，得109.5g(64.2％)化合物1(mp.195℃，[α]20D＝-42.12(C＝99.23mg/10ml甲醇))。实施例10将中间体30(0.846g)，1，2，4-三唑(0.346g)和碳酸钾(0.7g)于CH3CN(30ml)中的混合物搅拌回流2小时。蒸发溶剂，将残留物留于水中，用CH2Cl萃取，有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；98/2/0.1)，蒸掉所需级份中的溶剂，得到0.25g(27％)(±)-6-〔1H-1，2，-三唑-1-基[3-(三氟甲基)苯基]甲基〕-2(1H)-喹啉酮(化合物3)。下表列出了用和上述实施例之一相同的方法制备的化合物<p>实施例11室温及N2气氛下搅拌化合物3(10g)在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物。分批加氢化钠(0.51g)，搅拌混合物15分钟。冷却混合物，滴加碘甲烷，搅拌反应混合物12小时。蒸发溶剂，残留物在CH2Cl2和水之间进行分配。分出的有机相用MgSO4干燥，过滤，蒸发滤液。油状残留物用硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；98/2/0.1)。收集纯的级份，蒸掉溶剂。残留物用甲乙酮/乙醚重结晶，得到2.9g(28％)(±)-1-甲基-6-〔1H-1，2，4-三唑-1-基[3-(三氟甲基)苯基]甲基〕-2(1H)-喹啉酮(化合物12；pm，186.7℃)。以相同方法制备以下化合物<实施例12于室温搅拌化合物3(7.3g)和NaOH(4.12g)于水(200ml)中的混合物15分钟。分批加羟胺-O-磺酸(6.3g)，搅拌混合物12小时。滤出沉淀，用异丙醇重结晶，得到2.3g(±)-(1-氨基-6-〔1H-1，2，4-三唑-1-基[3-(三氟甲基)苯基]甲基〕-2(1H)-喹啉酮(化合物20；mp，222.3℃)。实施例13将化合物12(7g)和五硫化二磷(8.1g)于吡啶(100ml)中的混合物搅拌并回流4小时。蒸发溶剂，残留物在水和CH2Cl2之间分配。分出的有机相用MgSO4干燥，过滤，蒸发滤液。残留物用硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；99/1/0.1)，收集纯的级份并蒸发。残留物从二异丙醚/甲乙酮/2-丙酮中重结晶，得到1.4g(20％)(±)-1-甲基-6-〔1H-1，2，4-三唑-1-基[3-(三氟甲基)苯基]甲基〕-2(1H)-喹啉酮(化合物21；pm，143.7℃)。用相同方法，制备(±)-6-〔1H-1，2，4-三唑-1-基[3-(三氟甲基)苯基]甲基〕-2-喹啉硫酮(化合物22)。实施例14将化合物1(3.7g)溶于乙醇(50ml)中。用HBr(气体)往上述混合物中鼓泡2分钟。蒸发溶剂，残留物溶于CH3CN/C2H5OH80/20中。蒸掉溶剂，残留物在甲基异丁基酮中研制，滤出沉淀并干燥。从2-丙酮/2-异丙醇(35ml/15ml)中重结晶。滤出沉淀并干燥。在密闭容器中用乙醇重结晶，用2-丙酮饱和，倾出液体，干燥结晶，得到0.74g(16.4％)(R)-6-〔1H-1，2，4-三唑-1-基[3-(三氟甲基)苯基]甲基〕-2(1H)喹啉酮单氢溴酸盐(1∶1)(化合物23；mp，220℃)。C.药理学实施例实施例15视黄酸(RA)代谢的抑制MCF-7人体乳房癌细胞按照本
技术领域：
公知的方法作为储备培养物培养，在试验前一天，将RA加到上述储备培养基中刺激RA的代谢。试验开始时，细胞悬浮物在作为底基的含3H-RA的组织培养介质中培养，将不同浓度的试验化合物(溶解在1％DMSO中)加到培养的混合物中，培养结束后，将未代谢的RA从极性代谢物中分离出来。收集含极性3H-标记的代谢物的部分并用闪烁计数器计数。对于每一试验都平行地作对照及空白培养，IC50值列于表1，它表示代谢物数量减少到对照组的50％时所需的浓度。实施例16“切除卵巢鼠的阴道角质化试验”对给切除卵巢的鼠以每100g体重0.1ml体积进行皮下注射含100μg雌二醇十一烷酸酯的芝麻油，对照组动物用芝麻油注射。在第一天，第二天和第三天，每天对试验动物以口服给药方式用试验化合物处理一次，对照组用药物赋形剂处理(PEG200)。最后一次处置后的一天将动物处死，为进行组织学评价，将其阴道按照J.PharmacolExp.Ther.261(2)，773-779(1992)所述的方法进行加工，50％的试验鼠显示完全抑制雌二醇十一烷酸酯诱发的角质化效果时的剂量被定义为有效剂量。本发明化合物的最低有效剂量(LAD)列于表1。本发明化合物与本
技术领域：
最接近的公知化合物相比所具有的异想不到的优点在表2中得到说明，在表2中，本发明第3号化合物和结构最接近的本领域公知化合物进行了角质化活性比较，后者是EP-0,371,564公开的化合物。表1表2D.组合物实施例以下制剂举出了本发明的适合动物和人体进行全身或局部给药的典型的药物组合物。以下实施例中使用的“活性成份”(A.I.)是指式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐。实施例17口服溶液将9g4-羟基苯甲酸甲酯和1g4-羟基苯甲酸丙酯溶于41沸腾的纯化水中。在31上述溶液中先溶解10g2，3-二羟基丁二酸，其后再溶解20gA.I.1和/或0.2gA.I.2。将这一溶液和前面的剩余溶液合并，往其中加1211，2，3-丙三醇和3170％山梨醇溶液。将40g邻磺酰苯甲酸亚胺钠溶于0.51水中，再往其中加2ml红莓精和2ml鹅莓精。将其和前述溶液合并，往其中加水至体积为201，得到每茶匙(5ml)含5mgA.I.1和/或0.05mgA.I.2的口服液。将所得溶液装入合适的容器中。实施例18口服滴剂500gA.I.于60-80℃溶解于0.512-羟基丙酸和1.51聚乙二醇中。冷至30-40℃后，加351聚乙二醇并将混合物充分搅拌。然后加于1750g邻磺酰苯甲酸亚胺钠于2.51纯水中的溶液，搅拌下加入2.51可可香料及聚乙二醇，加足量至体积为501，得到含10mg/mlA.I.的口服滴液。将所得溶液装入合适容器中。实施例19胶囊将20gA.I.1和/或0.2gA.I.2，6g十二烷基硫酸钠，56g淀粉，56g乳糖，0.8g胶体二氧化硅和1.2g硬脂酸镁一起激烈搅拌。随后将所得混合物装入1000只合适的硬胶囊中，每只含20mgA.I.1和/或0.2mgA.I.2。实施例20注射溶液0.5mgA.I.1和/或0.05mgA.I.2，50mg无水葡萄糖及0.332ml浓盐酸和0.8ml水混合以制备注射液。加入氢氧化钠至到pH＝3.2±0.1，加水至1ml。将溶液消毒并装入合适的灭菌容器。实施例21包膜片剂片剂核心的制备将100gA.I.，570g乳糖，200g淀粉充分混合，用5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K-90)于约200ml水中的溶液润湿，将湿的粉状混合物过筛，干燥，再过筛，加入100g微晶纤维素(Avicel)和15g氢化植物油(Stertex)充分混合并挤压成片，得10,000片，每片含10mg活性成份。包衣往10g甲基纤维素(Methocel60HG)于75ml变性乙醇中的溶液中加入5g乙基纤维素(Ethocel22cps)于150ml二氯甲烷中的溶液。再加入75ml二氯甲烷和2.5ml1，2，3一丙三醇。将10g聚乙二醇熔化并溶于75ml二氯甲烷中，将后者加到前者中，再加2.5g十八烷酸镁，5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓的有色悬浮液(OpasprayK-1-2109)，进行整体匀化，将片剂核心用所得混合物在涂敷设备上包衣。实施例222％乳膏将75mg硬脂醇，2mg十六烷醇，20mg脱水山梨醇单硬脂酸酯和10mg十四烷酸异丙基酯加入到双层夹套的容器中，加热至混合物完成熔化。将该混合物加入到分开制备的纯水，200mg丙二醇和15mg多乙氧基醚60中，温度为70-75℃，使用匀化器匀化液体。在不断混合搅拌的同时，将所得乳液冷却到25℃以下，然后将20mgA.I.1mg多乙氧基醚80和纯水的溶液及2mg无水亚硫酸钠于纯水中的溶液加入到连续搅拌着的上述乳液中。1gA.I.的乳膏经匀化装入合适的药筒中。实施例232％局部用凝胶搅拌下往200mg羟丙基-b-环糊精于纯水中的溶液中加入20mgA.I.。加入盐酸直到完全溶解，加入氢氧化钠直至pH6.0。将该溶液加到10mg鹿角菜胶PJ于50mg丙二醇中的分散体中，混合。一边混合一边将混合物加热至50℃，冷至约35℃，加入50mg95％的乙醇(v/v)，加足量的纯水至1g，将混合物混合均匀。实施例242％局部用乳膏搅拌下往200mg羟丙基-b-环糊精于纯水中的溶液中加入20mgA.I.。加盐酸至完全溶解。加氢氧化钠直至pH为6.0。搅拌下加入50mg甘油和35mg多乙氧基醚60，将混合物加热至70℃。将所得混合物加入到100mg矿物油，20mg硬脂醇，20mg十六烷醇，20mg甘油单硬脂酸酯和15mg多乙氧基醚60的混合物中，温度为70℃，慢慢混合。冷至25℃以下之后，将剩余纯水加足1g，将混合物混合均匀。实施例252％脂质体制剂2gA.I.细粉，20g磷脂酰胆碱，5g胆甾醇，和10g乙醇的混合物被搅拌并加热到55-60℃，直到完成溶解，并加入到0.2g对羟基苯甲酸甲酯，0.02g对羟基苯甲酸丙酯，0.15g依地酸二钠和0.3g氯化钠于纯水中的溶液中，同时匀化。加入0.15g于纯水中的羟丙基甲基纤维素并加水至100g。继续混合直到膨胀完成。实施例262％脂质体制剂10g磷脂酰胆碱和1g胆甾醇于7.5g乙醇中的混合物被搅拌并加热至40℃，直到完全溶解。2gA.I.细粉溶于纯水中，混合同时加热至40℃。将乙醇溶液慢慢加入到水溶液中，匀化10分钟。加入于纯水中的1.5g羟丙基甲基纤维素，混合直到膨胀完成。用1N氢氧化钠将所得溶液调整到pH5.0。用剩余的纯水稀释加至100g。权利要求1.下式化合物，其药学上可接受的酸加成盐或其立体化学异构体形式其中R1是氢，氨基或C1-4烷基；R2是氢，卤素或C1-4烷基；R3是氢，卤素或C1-4烷基；Y是O或S，以及-X1＝X2-是如下式的二价基-N＝CH-(a-1)或-CH＝N-(a-2)2.按照权利要求1的化合物，其中-X1＝X2-是式(a-1)的二价基。3.按照权利要求2的化合物，其中Y是O。4.按照权利要求3的化合物，其中R1是氢或甲基，R2是氢和R3是氢，甲基或乙基。5.按照权利要求1的化合物，其中的化合物是6-〔1H-1，2，4-三唑-1-基[3-(三氟甲基)苯基]甲基〕-2(1H)-喹啉酮；特别是(-)-(R)-6-〔1H-1，2，4-三唑-1-基[3-(三氟甲基)苯基]甲基〕-2(1H)-喹啉酮；或其药学上可接受的酸加成盐。6.一种组合物，它包括含有药学上可接受的载体和作为活性成份的权利要求1-5中任何一项的治疗有效量的化合物。7.一种组合物，它包括含有药学上可接受的载体和(a)有效量的视黄酸，其衍生物或其立体化学异构体形式和(b)权利要求1-5中任何一项的治疗有效量的作为活性成份的化合物。8.一种组合物，它包括含有药学上可接受的载体和(a)有效量的骨化三醇或其前药和(b)权利要求1-5中任何一项的治疗有效量的作为活性成份的化合物。9.制备权利要求6-8中任何一项组合物的方法，将药学上可接受的载体和活性成份紧密混合。10.权利要求1-5中任何一项的化合物作为药物的用途。11.权利要求1-5中任何一项的化合物作为治疗角质化疾病的药物的用途。12.权利要求1-5要求的化合物在制备治疗角质化疾病的药物中的用途。13.下式的中间体，其酸加成盐或其立体化学异构体形式，其中，R2、R3和-X1＝X2-定义如权利要求1。14.制备权利要求1化合物的方法，其特征在于a)将下式的氮羰基化合物其中R2、R3和-X1＝X2-定义如权利要求1，和适当的酯形成试剂反应，或和含磺酰基的亲电试剂反应，或溶于反应惰性溶剂中并被照射，得到下式化合物b)下式化合物其中R2、R3和-X1＝X2-定义如权利要求1，用C1-4烷基-L进行N-烷基化，其中L是活性离去基，得到下式化合物c)下式化合物其中R2、R3和-X1＝X2-定义如权利要求1，和氨基化试剂反应，得到下式化合物d)下式化合物其中R1、R2、R3和-X1＝X2-定义如权利要求1，用本
技术领域：
公知的转化反应转变为下式化合物e)下式化合物其中R2和-X1＝X2-定义如权利要求1，在还原剂存在下，并且也可以在酸催化剂存在下和1，2，4-三唑或者1，3，4-三唑反应，得到下式化合物例如需要，用适当的酸处理将式(I)化合物转变成其酸加成盐，或者相反，用碱处理将酸加成盐转变为游离碱，和/或制备其立体化学异构体形式。全文摘要本发明涉及式(Ⅰ)化合物,药学上可接受的酸加成盐及其立体化学异构体形式,其中R文档编号C07D401/06GK1171789SQ95197162公开日1998年1月28日申请日期1995年12月21日优先权日1994年12月28日发明者M·G·维尼特,D·J·P·马拜尔,G·C·桑兹申请人:詹森药业有限公司