专利名称：取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲、其制备方法、制备药物制剂的用途和含有它们的药品的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲及其药用盐 式中R(1)为氢，具有1、2、3、4、5、6、或7个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；R(2)为氢，氟，氯，具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的烷基，具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的烷氧基，具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的烷硫基，具有3、4、5、或6个碳原子的环烷基，以及其它的(C1-C8)-链，且其中的n个碳原子可被杂原子如O，N，S代替(n＝1-4)；R(3)为氢，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、1 0、11或12个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子的环烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6个碳原子的氟环烷基，或(C1-C10)-链，且其中的n个碳原子可被杂原子如O、N、S代替(n＝1、2、3或4)；R(4)为氢，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、1 0、11或12个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的环烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6个碳原子的氟环烷基，或(C1-C10)-链，且其中的n个碳原子可被杂原子如O、N、S代替(n＝1、2、3或4)；R(3)和R(4)共同形成(CH2)2-8-环，环上1个或多个CH2可被杂原子代替；R(3)和R(4)可相同或不相同；E为氧或硫；X为氧或硫；Y为〔CR(5)R(5′)〕m；R(5)和R(5′)各自独立为氢，具有1或2个碳原子的烷基；其中片断〔CR(5)R(5′)〕相同或不相同；m为1、2、3或4。
烷基的含义除另行指出外，为直链或支链的饱和烃基。环烷基又可带有烷基取代基。卤素取代基的元素可为氟、氯、溴和碘。
此外，在化合物烷基链Y、R(3)和R(4)上可有手性碳，在这种情况下可为单个对映体，也可以是有不同比例的两个对映体的混合物，还可是内消旋化合物，或以内消旋化合物、对映体或差向异构体的混合物形式存在。
类似的磺酰脲已知叙述于德国专利1198354中。在该专利中叙述了磺酰脲的降血糖作用。这些降血糖作用的磺酰脲的原型物为格列苯脲，它用于治疗糖尿病，并作为科研工具药用来研究所谓的ATP敏感的钾通道。格列苯脲除有降血糖作用外，还有其它迄今未应用于治疗的作用。这些全都归因于阻断该ATP敏感的钾通道，尤其是对心脏的抗纤维震颤性作用。但在治疗心房震颤或其初始期时，同时发生不希望有或甚至是危险的降血糖作用，因为这会使患者的症状进一步恶化。
本
发明内容
是合成这样的化合物，它们具有如同格列苯脲对心脏的良好作用，但在对心脏作用的剂量或浓度下，与格列苯脲相比，没有或只有显著小的对血糖作用。
为确定这类作用所用的实验动物，宜于例如用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、狗、猴或猪。
化合物I作为人药和兽药中的药物有效成分。此外，作为中间体产物可用来制备其它的有效药物。
式I化合物及其药用盐优选为R(1)为氢，具有1、2、3、4、5、6或7个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；R(2)为氢，氟，氯，具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的烷基，具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的烷氧基，具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的氟烷氧基，具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的烷硫基，具有3、4、5、或6个碳原子的环烷基，以及(CH2)2-7-链，且其中的1个或多个CH2基可被杂原子如O，N，S代替；R(3)和R(4)相同或不相同，为氢，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的环烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6个碳原子的氟环烷基，或(C1-C10)链.且其中的一个或多个CH2可被杂原子如O，NH，S代替；或R(3)和R(4)可共同形成(CH2)2-8环，其中1个CH2可被杂原子O、S或NH代替；E为氧或硫；X为氧或硫；Y为〔CR(5)R(5′)〕m；m为1、2、3或4；R(5)和R(5′)各自独立为氢，具有1或2个碳原子的烷基；其中片断〔CR(5)R(5′)〕相同或不相同。
尤其优选式I化合物及其药用盐为R(1)为氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；R(2)为氟，氯，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基，或(CH2)2-7，且其中的1个或多个CH2可被杂原子如O，NH，S代替；R(3)和R(4)相同或不相同，为氢，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷基，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，或(CH2)1-10-链，其中1个或多个CH2可被杂原子如O，NH，S代替；或R(3)和R(4)共同形成(CH2)2-7-环，环上1个CH2可被杂原子O、S或NH代替；E为氧或硫；X为氧或硫；Y为〔CR(5)R(5′)〕m；
R(5)和R(5′)各自独立为氢，具有1或2个碳原子的烷基；其中片断〔CR(5)R(5′)〕相同或不相同。
m为1、2、3或4。
甚为优选的式I化合物及其药用盐为R(1)为氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3或4个碳原子的环烷基；R(2)为甲氧基或乙氧基；R(3)和R(4)相同或不相同，为氢，具有4、5、6、7或8个碳原子的烷基，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基或(C3-8H7-17)-基，其上1个或多个CH2可被杂原子如O，NH，S代替；或R(3)和R(4)共同形成(CH2)2-8环，环上1个CH2可被杂原子O、S或NH代替；E为氧或硫；X为氧；Y为〔CR(5)R(5′)〕m；R(5)和R(5′)各自独立为氢，具有1或2个碳原子的烷基；其中片断〔CR(5)R(5′)〕相同或不相同。
m为1或2。
尤其甚为优选的式I化合物及其药用盐为R(1)为氢，具有1、2或3个碳原子的烷基，或具有3个碳原子的环烷基；R(2)为甲氧基或乙氧基；R(3)和R(4)相同或不相同，为氢，具有5、6、7或8个碳原子的烷基，具有5或6个碳原子的环烷基或(C5-8H11-17)基，其上1个或多个CH2可被杂原子如O，NH，S代替；或R(3)和R(4)共同形成(CH2)5-8-环，环上1个CH2可被杂原子O、S或NH代替；E为氧或硫；X为氧；Y为〔CR(5)R(5’)〕m；R(5)和R(5’)各自独立为氢，具有1或2个碳原子的烷基；其中片断〔CR(5)R(5’)〕相同或不相同。
m为1或2。
特别甚为优选的式I化合物及其药用盐为R(1)为氢，具有1、2或3个碳原子的烷基，或具有3个碳原子的环烷基；R(2)为甲氧基或乙氧基；R(3)为氢；R(4)为具有5、6、7或8个碳原子的烷基，具有5或6个碳原子的环烷基或(C5-8H11-17)基，其上1个或多个CH2可被杂原子如O，NH，S代替；E为氧或硫；X为氧；Y为〔CR(5)R(5′)〕m；R(5)和R(5’)各自独立为氢，具有1或2个碳原子的烷基；其中片断〔CR(5)R(5′)〕相同或不相同。
m为1或2。
本发明式I化合物用来治疗不同原因引起的心律障碍和阻止因心律失常引起的突发性心脏死亡，因而用作抗心律失常药。心脏的节律障碍例如是室上的心律障碍如心房性心率过速、心房颤动或发作性心律障碍，或心室节律障碍，如心室期外收缩，尤其是危及生命的心室震颤或尤其是室性颤动。它们尤其适用于如下情况由于冠状血管狭窄造成的心律失常，例如心绞痛，或急性心肌梗塞或心脏梗塞的慢性后果，尤其适于对后梗塞患者可阻止突发性心脏死亡。由于心律障碍和/或因心律失常引起的突发性心脏死亡而起作用的病态，例如由于心功能不全或由于慢性高血压造成的心脏肥大。
此外，式I化合物可正性影响降低了的心脏收缩力。这涉及到心收缩力病性的减轻，例如，心功能不全，但也涉及到紧急情况，如休克状态下的心脏失灵。也可在心脏移植手术之后，迅速和可靠地重新恢复传导能力。同样也适用于心脏手术中，即由于心麻癖必然造成的暂时性心脏停止跳动，此时这些化合物可用来保护该器官，例如在生理浴液中用来处理或保存，也可用于接受者机体转移上。
本发明还涉及式I化合物的制备方法，其方法是，(a)式II的磺酰胺或它的式III盐与式IV的R(1)-取代的异氰酸酯反应，生成Ia的取代的苯磺酰脲。
R(1)-N＝C＝OIV式中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、X、Y和M的含义与权利要求1所述的相同。
式III的盐中阳离子M可考虑为碱金属或碱土金属。将等当量的R(1)-取代的胺甲酰酯、R(1)-取代的胺甲酰酸卤代物或R(1)-取代脲加到R(1)-取代的异氰酸酯IV中；(b)式Ia的苯磺酰脲的制备是由芳香性苯磺酰胺II或它的盐III与式V的R(1)-取代的三氯乙酰胺反应，反应是在碱的存在下，于惰性溶剂中按Synthesis 1987，734-735所述的方法温度为25-150℃之间进行。 Cl3C-(C＝O)NH-R(1)V作为碱可用碱金属或碱土金属的氢氧化物或醇合物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、甲基钠、乙醇钠、甲基钾或乙醇钾。惰性溶剂宜于醚类，如四氢呋喃，二氧六环，乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)，腈类如乙腈，酰胺类如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，六甲基磷酰胺，亚砜类如二甲基亚砜(DMSO)，砜类如环丁砜，烃类如苯、甲苯、二甲苯，还宜于用这些溶剂的混合物。
(c)苯磺酰硫脲Ib可由式II的苯磺酰胺或其盐III与R(1)-取代的硫代异氰酸酯VI反应得到 R(1)-N＝C＝S.VI(d)式Ia的苯磺酰脲可由式Ib的苯磺酰硫脲经转位反应而得到。相应的取代苯磺酰硫脲Ib的硫原子被氧原子代替例如可以用重金属的氧化物或盐或用氧化剂如过氧化氢、过氧化钠或硝酸进行。也可以将硫脲用光气或五氯化磷去硫而得到。氯代甲酸脒或碳二亚胺作为中间体而得到，它们经过例如水进行皂化或转位，转变成相应取代的苯磺酰脲Ia。异硫脲的去硫作用与硫脲相同，因而也可作为原料进行此反应。
(e)制备苯磺酰脲Ia可将式R(1)-NH2与式VII的苯磺酰异氰酸酯反应得到 也可将R(1)-NH2与苯磺酰胺甲酸酯、-胺甲酰卤或苯磺酰脲Ia〔R(1)＝H〕反应，生成化合物Ia。(f)制备苯磺酰硫脲Ib可将式R(1)-NH2与式VIII的苯磺酰硫代异氰酸酯反应得到 (g)制备苯磺酰脲Ia可由式IX的苯磺酰脲与R(3)R(4)NH经脱水剂或经羧酰卤的活化或生成混合酐的方法得到。 作为脱水剂可用所有用于制备酰胺类化合物的适宜的化合物，例如用二环己基碳二亚胺，羰基二咪唑或丙烷膦酸酐。溶剂可用惰性非质子性溶剂如THF，DMF，乙醚，二氯甲烷，以及这些溶剂的混合物。(h)制备苯磺酰硫脲Ib可由式X的苯磺酰硫脲与R(3)R(4)NH经脱水剂或经羧酰卤的活化或生成混合酐的方法得到。 作为脱水剂可用所有用于制备酰胺类化合物的适宜的化合物，例如用二环己基碳二亚胺，羰基二咪唑或丙烷膦酸酐。溶剂可用惰性非质子性溶剂如THF，DMF，乙醚，二氯甲烷，以及这些溶剂的混合物。
化合物I及其药用盐是有价值的治疗剂，不仅作为抗心律失常药，而且对于人或哺乳动物(如猴，狗，小鼠，大鼠，家兔，豚鼠和猫)心血管系统的障碍，心功能不全，心脏移植或脑血管疾患有预防作用。
式I化合物的药用盐可按“雷明顿药物学”17版，1985，14-18页所述的方法看作为式XI化合物，该式XI化合物是由无毒的有机或无机碱和式I的苯磺酰脲反应得到， 优选在式XI中M为钠、钾、铷、钙、镁离子的盐，以及与碱性氨基酸如赖氨酸或精氨酸的加合盐。
所选用合成苯磺酰脲I方法所用的原料，可按已知方法制备，如在文献(如标准著作Houben-weyl有机化学方法，Georg Thierne出版社，斯图加特；有机反应，John Wiley & Sons，纽约；以及前述的专利)中所述，所述的反应条件是已知和适宜的。也可使用已知的但未提及的方法进行。原料也可按需要就地生成，反应混合物不必分离，可立即进入下一步反应。 这样，按照流程
图1将适当取代的式XII羧酸进行氯磺化，然后经氨解得到的磺酰胺XIII，经活化羧基后，与相应的胺R(3)R(4)NH反应，生成式II的酰胺。
活化的方法可制备成酰氯或与卤代甲酸形成混合酸酐。此外，为生成酰胺键，可用已知试剂如羰基二咪唑，二环己基碳二亚胺和丙烷膦酸酐。
在流程图1中作为中间体生成的磺酰胺XIII可与相应的式R(1)-N＝C＝X异氰酸酯反应，生成式XIV的苯磺酰脲羧酸。 化合物I可具有一个或多个手性中心。因而在制备时可作为消旋体得到，或若用光活原料，也可得到光活产物。化合物有两个或多个手性中心时，合成中可为消旋体的混合物，例如可用惰性溶剂经重结晶方法将消旋体分离成纯净的单个异构体。根据需要得到的消旋体按已知的机械的或化学的方法将它们的对映体分开。为此，可将消旋体与光活分离试剂反应，生成非对映异构体。作为分离碱性化合物的试剂例如宜用光活酸，如R-，或R，R-，和S-，或S，S-型的酒石酸，二苯甲酰酒石酸，二乙酰酒石酸，樟脑磺酸，杏仁酸，苹果酸或乳酸。醇类还可与手性酰化试剂反应，例如R-或S-a-甲基苄基异氰酸酯，酰胺化后再分离之。差向异构体的各种构型可按已知方法分离，例如用分步结晶法分离，式I的对映体按已知方法由非对映异构体分离开。对映体的拆分还可于光活分离材料上经层析分开。
本发明化合物I及其药用盐可用于制备药物制剂。为此可至少与1种固体或液体载体或助剂相混合，或者与其它心血管药物以适宜的剂量合用，如钙拮抗剂，NO-供给体或ACE-抑制剂。这些制剂可用作人或兽药。载体可考虑用有机或无机物质，可经胃肠道(如口服)，胃肠道外，如静脉注射，或局部用药，并且载体不与这些新的化合物反应，例如水，植物油，苄醇，聚乙二醇，三乙酸甘油，明胶，碳水化合物如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石粉，羊毛脂，凡士林。为口服应用，尤其用片剂，包衣剂，胶囊剂，糖浆剂，浆剂，滴剂，直肠用药有溶液，优选为油性或水性溶液，此外有栓剂，乳剂或植入剂，局部应用的有软膏，霜剂，硬膏剂，洗剂，凝胶剂，喷雾剂，泡沫剂，气雾剂，溶液(例如醇类，如乙醇或异丙醇，乙腈，1，2-丙二醇或它们之间的混合物或与水的混合物)或粉剂。该新化合物I可冻干，得到的冻干剂例如可用于制备注射剂。用于局部用药尤其可考虑用脂质体制剂。稳定剂和/或湿润剂，乳化剂，盐类，或助剂，如润滑剂，防腐剂，盐类用于调整渗透压；缓冲剂，色素，矫味剂，和/或芳香剂。如若需要，还可含有1种或多种其它的有效成分，例如1种或多种维生素。
为治疗心律失常所必需的化合物I的剂量设计取决于是否用于急性治疗还是预防作用。用于预防时通常考虑的剂量范围是，每日每公斤体重至少0.1mg(优选至少1mg)到至多100mg(优选至多10mg)。优选的平均剂量每日每公斤体重剂量范围为1到10mg。用于口服或胃肠外用药时，可给1到4个剂量单位。若治疗急性发作的心律失常，例如严重发作时，可用胃肠外给药。在严重时刻优选的剂量范围可给10到100mg，例如静脉滴注。
本发明除了上述的化合物外，还有下表所列的化合物I(1)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-甲基酰胺，(2)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-乙基酰胺，(3)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-1-丙基酰胺，(4)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-2-丙基酰胺，(5)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-1-丁基酰胺，(6)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-2-丁基酰胺，(7)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-1-戊基酰胺，(8)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-2-戊基酰胺，(9)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-3-戊基酰胺，(10)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-1-丁基-2-甲基酰胺，(11)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-1-丁基-3-甲基酰胺，(12)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-1-己基酰胺，(13)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-2-己基酰胺，(14)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-3-己基酰胺，(15)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-1-庚基酰胺，(16)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-2-庚基酰胺，(17)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-3-庚基酰胺，(18)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-1-辛基酰胺，(19)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-2-辛基酰胺，(20)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-1-金刚烷基酰胺，(21)3-磺酰胺基-N-(甲按羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-2-金刚烷基酰胺，(22)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-二-甲基酰胺，(23)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-甲基-N′-乙基酰胺，(24)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-甲基-N′-1-丙基酰胺，(25)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-甲基-N′-2-丙基酰胺，(26)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-甲基-N′-1-丁基酰胺，(27)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-甲基-N′-2-丁基酰胺，(28)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-二-乙基酰胺，(29)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-乙基-N′-1-丙基酰胺，(30)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-乙基-N′-2-丙基酰胺，(31)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-四氢吡咯基酰胺，(32)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-哌啶基酰胺，(33)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-吗啉基酰胺，(34)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-(N-甲基-哌嗪基)酰胺，(35)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-4-硫代吗啉基酰胺，(36)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-甲基酰胺，(37)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-乙基酰胺，(38)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基乙酸-N-1-丙基酰胺，(39)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-2-丙基酰胺，(40)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-1-丁基酰胺，(41)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-2-丁基酰胺，(42)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-1-戊基酰胺，(43)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-2-戊基酰胺，(44)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-3-戊基酰胺，(45)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-1-丁基-2-甲基酰胺，(46)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-1-丁基-3-甲基酰胺，(47)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-1-己基酰胺，(48)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-2-己基酰胺，(49)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-3-己基酰胺，(50)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-1-庚基酰胺，(51)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-2-庚基酰胺，(52)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-3-庚基酰胺，(53)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-1-辛基酰胺，(54)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-2-辛基酰胺，(55)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-1-金刚烷基酰胺，(56)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-2-金刚烷基酰胺，(57)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-二-甲基酰胺，(58)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-甲基-N′-乙基酰胺，(59)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-甲基-N′-1-丙基酰胺，(60)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-甲基-N′-2-丙基酰胺，(61)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-甲基-N′-1-丁基酰胺，(62)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-甲基-N′-2-丁基酰胺，(63)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-二-乙基酰胺，(64)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-乙基-N′-1-丙基酰胺，(65)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-乙基-N′-2-丙基酰胺，(66)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-四氢吡咯基酰胺，(67)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-哌啶基酰胺，(68)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-吗啉基酰胺，(69)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-(N-甲基-哌嗪基)酰胺，(70)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-4-硫代吗啉基酰胺，(71)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-甲基酰胺，(72)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-乙基酰胺，(73)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-1-丙基酰胺，(74)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-2-丙基酰胺，(75)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-1-丁基酰胺，(76)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-2-丁基酰胺，(77)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-1-戊基酰胺，(78)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-2-戊基酰胺，(79)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-3-戊基酰胺，(80)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-1-丁基-2-甲基酰胺，(81)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-1-丁基-3-甲基酰胺，(82)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-1-己基酰胺，(83)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-2-己基酰胺，(84)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-3-己基酰胺，(85)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-1-庚基酰胺，(86)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-2-庚基酰胺，(87)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-3-庚基酰胺，(88)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-1-辛基酰胺，(89)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-2-辛基酰胺，(90)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-1-金刚烷基酰胺，(91)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-2-金刚烷基酰胺，(92)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-二-甲基酰胺，(93)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-甲基-N′-乙基酰胺，(94)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-甲基-N′-1-丙基酰胺，(95)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-甲基-N′-2-丙基酰胺，(96)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-甲基-N′-1-丁基酰胺，(97)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-甲基-N′-2-丁基酰胺，(98)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-二-乙基酰胺，(99)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-乙基-N′-1-丙基酰胺，(100)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-乙基-N′-2-丙基酰胺，(101)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-四氢吡咯基酰胺，(102)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-哌啶基酰胺，(103)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-吗啉基酰胺，(104)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-(N-甲基-哌嗪基)酰胺，(105)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-4-硫代吗啉基酰胺，(106)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-甲基酰胺，(107)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-乙基酰胺，(108)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基丙酸-N-1-丙基酰胺，(109)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-2-丙基酰胺，(110)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-1-丁基酰胺，(111)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-2-丁基酰胺，(112)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-1-戊基酰胺，(113)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-2-戊基酰胺，(114)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-3-戊基酰胺，(115)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-1-丁基-2-甲基酰胺，(116)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-1-丁基-3-甲基酰胺，(117)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-1-己基酰胺，(118)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-2-己基酰胺，(119)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-3-己基酰胺，(120)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-1-庚基酰胺，(121)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-2-庚基酰胺，(122)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-3-庚基酰胺，(123)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-1-辛基酰胺，(124)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-2-辛基酰胺，(125)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-1-金刚烷基酰胺，(126)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-2-金刚烷基酰胺，(127)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-二-甲基酰胺，(128)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-甲基-N′-乙基酰胺，(129)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-甲基-N′-1-丙基酰胺，(130)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-甲基-N′-2-丙基酰胺，(131)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-甲基-N′-1-丁基酰胺，(132)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-甲基-N′-2-丁基酰胺，(133)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-二-乙基酰胺，(134)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-乙基-N′-1-丙基酰胺，(135)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-N-乙基-N′-2-丙基酰胺，(136)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-四氢吡咯基酰胺，(137)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-哌啶基酰胺，(138)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-吗啉基酰胺，(139)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-(N-甲基-哌嗪基)酰胺，(140)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-丙酸-4-硫代吗啉基酰胺，(141)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-甲基酰胺，(142)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-乙基酰胺，(143)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-1-丙基酰胺，(144)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-2-丙基酰胺，(145)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-1-丁基酰胺，(146)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-2-丁基酰胺，(147)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-1-戊基酰胺，(148)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-2-戊基酰胺，(149)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-3-戊基酰胺，(150)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-1-丁基-2-甲基酰胺，(151)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-1-丁基-3-甲基酰胺，(152)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-1-己基酰胺，(153)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-2-己基酰胺，(154)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-3-己基酰胺，(155)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-1-庚基酰胺，(156)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-2-庚基酰胺，(157)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-3-庚基酰胺，(158)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-1-辛基酰胺，(159)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-2-辛基酰胺，(160)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-1-金刚烷基酰胺，(161)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-2-金刚烷基酰胺，(162)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-二-甲基酰胺，(163)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-甲基-N′-乙基酰胺，(164)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-甲基-N′-1-丙基酰胺，(165)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-甲基-N′-2-丙基酰胺，(166)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-甲基-N′-1-丁基酰胺，(167)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-甲基-N′-2-丁基酰胺，(168)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-二-乙基酰胺，(169)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-乙基-N′-1-丙基酰胺，(170)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-N-乙基-N′-2-丙基酰胺，(171)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-四氢吡咯基酰胺，(172)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-哌啶基酰胺，(173)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-吗啉基酰胺，(174)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-(N-甲基-哌嗪基)酰胺，(175)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-乙酸-4-硫代吗啉基酰胺，(176)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-N-甲基酰胺，(177)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-N-乙基酰胺，(178)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-N-1-丙基酰胺，(179)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基丙酸-N-2-丙基酰胺，(180)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-N-1-丁基酰胺，(181)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-N-2-丁基酰胺，(182)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-N-1-戊基酰胺，(183)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-N-2-戊基酰胺，(184)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-N-3-戊基酰胺，(185)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-N-1-丁基-2-甲基酰胺，(186)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-N-1-丁基-3-甲基酰胺，(187)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-N-1-己基酰胺，(188)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-N-2-己基酰胺，(189)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-N-3-己基酰胺，(190)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-N-1-庚基酰胺，(191)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-N-2-庚基酰胺，(192)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-N-3-庚基酰胺，(193)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧基-丙酸-N-1-辛基酰胺，(194)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧基-丙酸-N-2-辛基酰胺，(195)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧基-丙酸-N-1-金刚烷基酰胺，(196)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧基-丙酸-N-2-金刚烷基酰胺，(197)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-N-二-甲基酰胺，(198)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-N-甲基-N′-乙基酰胺，(199)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-N-甲基-N′-1-丙基酰胺，(200)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-N-甲基-N′-2-丙基酰胺。
(201)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-N-甲基-N′-1-丁基酰胺，(202)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-N-甲基-N′-2-丁基酰胺，(203)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-N-二-乙基酰胺，(204)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-N-乙基-N′-1-丙基酰胺，(205)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-N-乙基-N′-2-丙基酰胺，(206)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-四氢吡咯胺，(207)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-哌啶基酰胺，(208)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-吗啉基酰胺，(209)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-(N-甲基-哌嗪基)酰胺，(210)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-丙酸-4-硫代吗啉基酰胺，原料的制备制备3-磺酰胺基-苯基-羧酸搅拌下分次将4-取代的苯基羧酸加到过量的氯磺酸中。室温搅拌30分钟，然后倾入到冰中，滤集生成的磺酰氯，将此溶于氨水中，室温搅拌30分钟，用2N盐酸中和，滤集生成的产物。按此方法制备3-磺酰胺基-4-甲氧基-苯基-3-丙酸，熔点172-176℃ 3-磺酰胺基-4-甲氧基-苯乙酸，熔点164℃ 3-磺酰胺基-4-乙氧基-苯乙酸，熔点183-185℃ 制备3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸 5g 3-磺酰胺基-4-甲氧基-苯乙酸溶解于3mlDMF中，与245mg氢氧化钠于40℃搅拌30分钟。向其中加入328mg硫代异氰酸甲酯，70℃搅拌2小时，冷却后的溶液中加入2N盐酸，滤集产品，熔点174℃。
用类似的方法制备3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-乙氧苯基乙酸，熔点152-154℃。 实施例实施例13-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基丙酸-环己基酰胺 500mg 3-磺酰胺基-4-甲氧苯基丙酸环己基酰胺溶解于10mlDMF中，加入88mgNaOH，40℃搅拌30分钟。然后加入107mg硫代异氰酸甲酯，再于70℃搅拌2小时。冷却后，用2N盐酸中和，滤集产物，干燥。熔点163℃。实施例23-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基乙酸环己基酰胺 用类似的方法由500mg 3-磺酰胺基-4-甲氧苯基-乙酸环己基酰胺制备360mg 3-磺酰胺基-N-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基乙酸环己基酰胺，熔点185℃。实施例33-磺酰胺基-N-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-3-戊基酰胺 400mg3-磺酰胺基-N-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧基苯乙酸溶解于5mlTHF中，与224mg羰基二咪唑混合。室温搅拌2小时。加入120mg3-氨基戊烷，室温拌过夜。真空蒸除溶剂，剩余物加入2NHCl，滤集固体，熔点169℃。实施例43-磺酰胺基-N-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧基苯乙酸-N-(R)-1-环己基-1-乙基酰胺 按类似于实施例3的方法，由300mg3-磺酰胺基-N-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧基苯基-乙酸和144mg(R)-1-环己基-1-乙胺，得到3-磺酰胺基-4-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基乙酸-N-(R)-1-环己基-1-乙基酰胺，熔点84℃。实施例53-磺酰胺基-N-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯乙酸-N-(S)-1-环己基-1-乙基酰胺。 按类似于实施例3的方法，由300mg3-磺酰胺基-N-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基乙酸和144mg(S)-1-环己基-1-乙胺，得到3-磺酰胺基-N-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧基苯乙酸-N-(S)-1-环己基-1-乙基酸胺，熔点84℃。实施例63-磺酰胺基-N-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-N-1-丁基酰胺 用类似于实施例3的方法，由300mg3-磺酰胺基-N-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯乙酸和83mg丁胺反应制得，熔点136℃。实施例73-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-3-丙酸-n-异丙基酰胺，熔点116℃ 实施例83-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-3-丙酸-n-异丙基酰胺，熔点172℃ 实施例93-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-3-乙酸-n-2-戊基酰胺，熔点137℃ 实施例103-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-3-乙酸-n-异丙基酰胺，油状物 实施例113-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-2-(R)-丁基酰胺，熔点123℃ 实施例123-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-2-(S)-丁基酰胺，熔点119℃ 实施例133-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-4-庚基酰胺，熔点118℃ 实施例143-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-6-甲基-2-庚基酰胺，熔点113℃ 实施例153-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-十-烷基酰胺，油状物 实施例163-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基乙酸-n-2-己基酰胺，熔点111℃ 实施例173-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-3，3-二甲基-2-丁基酰胺，熔点170℃ 实施例183-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-2(S)-庚基酰胺，熔点139℃ 实施例193-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-2-(R)-庚基酰胺，熔点138℃ 实施例203-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-2-辛基酰胺，熔点103℃ 实施例213-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-6-(2-甲基)-庚-2-醇酰胺，熔点85℃ 实施例223-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-2-(S)-戊基酰胺，熔点102℃ 实施例233-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-乙氧苯基-乙酸-n-4-庚基酰胺，熔点157℃ 实施例243-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-乙氧苯基-乙酸-n-2-(S)-环己基乙基酰胺，熔点162℃ 实施例253-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-乙氧苯基-乙酸-n-6-甲基-2-庚基酰胺，熔点122℃ 实施例263-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-乙氧苯基-乙酸-n-2-(S)-庚基酰胺，熔点137℃ 实施例273-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-乙氧苯基-乙酸-n-2-(S)-庚基酰胺，熔点151℃ 实施例283-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-乙氧苯基-乙酸-n-2-辛基酰胺，熔点123℃ 实施例293-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-乙氧苯基-乙酸-1-金刚烷基酰胺，熔点170℃ 实施例303-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-n-庚基酰胺，熔点139℃ 实施例313-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-n-辛基酰胺，熔点132℃ 实施例323-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-n-壬基酰胺，熔点134℃ 实施例333-磺酰胺基-n-(甲胺基羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-2-(S)-庚基酰胺，熔点178℃ 实施例343-磺酰胺基-n-(甲胺基羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-2辛基酰胺，油状物 实施例351-〔3-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基〕-环丙烷-1-羧酸-n-2-(S)-庚基酰胺，熔点184℃ 实施例363-磺酰胺基-n-(乙胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-2-辛基酰胺，熔点125℃ 实施例373-磺酰胺基-n-(异丙氨基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-2-辛基酰胺，熔点141℃ 实施例383-磺酰胺基-n-(环丙胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-2-辛基酰胺，熔点128℃ 实施例393-磺酰胺基-n-(环己胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-2-辛基酰胺，油状物 实施例403-磺酰胺基-n-(异丙胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-2-辛基酰胺，熔点118℃ 实施例413-磺酰胺基-n-(环丙胺基羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-2-辛基酰胺，油状物 实施例423-磺酰胺基-n-(乙胺基羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-2-辛基酰胺，油状物 实施例433-磺酰胺基-n-(甲胺基羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-2-辛基酰胺，熔点78℃ 实施例443-磺酰胺基-n-(异丙胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-2-辛基酰胺，熔点141℃ 实施例453-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-4-壬基酰胺，熔点145℃ 实施例463-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-3-庚基酰胺，熔点100℃ 实施例473-磺酰胺基-n-(甲胺基羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-2-壬基酰胺，熔点107℃ 实施例483-磺酰胺基-n-(乙胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-2-(S)-庚基酰胺，熔点145℃ 实施例493-磺酰胺基-n-(异丙胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-2-(S)-庚基酰胺，熔点159℃ 实施例503-磺酰胺基-n-(叔丁胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-2-辛基酰胺，熔点126℃ 实施例513-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-2-癸基酰胺，熔点112℃ 实施例523-磺酰胺基-n-(环丙胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-2-(S)-庚基酰胺，熔点165℃ 实施例533-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-丙氧苯基-乙酸-n-2-(S)-庚基酰胺，熔点120℃ 实施例543-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-4-壬基酰胺，熔点122℃ 实施例553-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-4-壬基-2-甲基酰胺，熔点136℃ 实施例563-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-4-壬基-3-甲基酰胺，熔点129℃ 实施例573-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-3-辛基一2，2-二甲基酰胺，熔点178℃ 实施例583-磺酰胺基-n-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基-乙酸-n-3-辛基-2-甲基酰胺，熔点123℃ 药理数据用下面的模型来评价化合物I的治疗作用(1)豚鼠乳头肌的动作电位持续时间(a)引言ATP-匮乏状态，如心肌细胞缺血状态下所观察到的那样，会导致动作电位持续时间缩短，这被认为是所谓的折返-心律失常的原因，从而引起突发性心脏死亡，由于ATP下降而使ATP敏感的钾通道打开就是其原因。(b)方法为了测定动作电位，使用标准微电极技术，为此，将雌雄各半的豚鼠击头致死，取出心脏，分离出乳头肌，悬挂于器管浴液中。器管浴中充满林格液(0.9％NaCl，0.048％KCl，0.024％CaCl2，0.02％NaHCO3和0.1％葡萄糖)，于36℃用95％氧和5％二氧化碳组成的混合气体复盖。该肌肉用电压1V、时间1ms、频率为2Hz的矩形脉冲电极刺激。动作电位经插入细胞内的玻璃微电极(其中充满3mMol氯化钾溶液)而导出并记录之。受试物质放入林格液中，其浓度为2.2×10-5Mol/l，动作电位经Hugo Sachs放大器放大，于示波器上显示。动作电位持续时间用95％再极化度来测定(APD95)。动作电位的缩短可通过加入1μm浓度的钾通道开放剂Hoe234(J.Kaiser，H.Gogelein，Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharm.1991，343，R59)的溶液或加入2-脱氧葡萄糖而引起，这些物质的缩短动作电位效应可用同时加入受试物质而被抑制或减轻。受试物质以在丙二醇中的基本溶液加到浴液中。加入30分钟后，所测定的为给出值。格列苯脲是该测定的标准物质。在所有情况下，测定的浓度为2×10-5M。
(c)结果测定得出如下的数据
权利要求
1.式I的取代苯磺酰脲和苯磺酰硫脲及其药用盐 式中R(1)为氢，具有1、2、3、4、5、6或7个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；R(2)为氢，氟，氯，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的烷氧基，具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的烷硫基，具有3、4、5、或6个碳原子的环烷基，以及(C1-C8)-链，且其中的n个碳原子可被杂原子如O，N，S代替(n＝1-4)；R(3)为氢，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子的环烷基，具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6个碳原子的氟环烷基，或(C1-C10)链，且其中的n个碳原子可被杂原子如O，N，S代替(n＝1、2、3或4)；R(4)为氢，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子的环烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6个碳原子的氟环烷基，或(C1-C10)-链，且其中的n个碳原子可被杂原子如O，N，S代替(n＝1、2、3或4)；或R(3)和R(4)共同形成(CH2)2-8-环，环上1个或多个CH2可被杂原子代替；E为氧或硫；X为氧或硫；Y为〔CR(5)R(5′)〕m；R(5)和R(5′)各自独立为氢，具有1或2个碳原子的烷基；其中片断〔CR(5)R(5′)〕相同或不相同；m为1、2、3或4。
2.权利要求1的式I化合物，其特征为R(1)为氢，具有1、2、3、4、5、6或7个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；R(2)为氢，氟，氯，具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的烷基，具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的烷氧基，具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的氟烷氧基，具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的烷硫基，具有3、4、5、或6个碳原子的环烷基，以及(CH2)2-7链，且其中的1个或多个CH2基可被杂原子如O，N，S代替；R(3)和R(4)相同或不相同，为氢，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子的环烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6个碳原子的氟环烷基，或(C1-C10)-链，且其中的1个或多个CH2可被杂原子如O，NH，S代替；或R(3)和R(4)可共同形成(CH2)2-8-环，环上1个CH2可被杂原子O，S，或NH代替；E为氧或硫；X为氧或硫；Y为〔CR(5)R(5′)〕m；R(5)和R(5′)各自独立为氢，具有1或2个碳原子的烷基；其中片断〔CR(5)R(5′)〕相同或不相同。m为1、2、3或4。
3.权利要求1或2的至少一项中的式I化合物，其特征为R(1)为氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；R(2)为氟，氯，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基，以及(CH2)2-7-链，且其中的1个或多个CH2可被杂原子如O，NH，S代替；R(3)和R(4)相同或不相同，为氢，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷基，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，或(CH2)1-10-链，其上1个或多个CH2可被杂原子如O，NH，S代替；或R(3)和R(4)共同形成(CH2)2-7-环，环上1个CH2可被杂原子O，S或NH代替；E为氧或硫；X为氧或硫；Y为〔CR(5)R(5′)〕m；R(5)和R(5′)各自独立为氢，具有1或2个碳原子的烷基；其中片断〔CR(5)R(5′)〕相同或不相同。m为1、2、3或4。
4.权利要求1到3的至少一项中的式I化合物，其特征为R(1)为氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3或4个碳原子的环烷基；R(2)为甲氧基或乙氧基；R(3)和R(4)相同或不相同，为氢，具有4、5、6、7或8个碳原子的烷基，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基7或(C3-8H7-17)-基，其上1个或多个CH2可被杂原子如O，NH，S代替；或R(3)和R(4)共同形成(CH2)2-8-基，其中1个CH2可被杂原子O，S或NH代替；E为氧或硫；X为氧；Y为〔CR(5)R(5′)〕m；R(5)和R(5′)各自独立为氢，具有1或2个碳原子的烷基；其中片断〔CR(5)R(5′)〕相同或不相同。m为1或2。
5.权利要求1到4的至少1项中的式I化合物，其特征为R(1)为氢，具有1、2或3个碳原子的烷基，或具有3个碳原子的环烷基；R(2)为甲氧基或乙氧基；R(3)和R(4)相同或不相同，为氢，具有5、6、7或8个碳原子的烷基，具有5或6个碳原子的环烷基或(CH5-8H11-17)-基，其上1个或多个CH2可被杂原子如O，NH，S代替；或R(3)和R(4)共同形成(CH2)5-8-环，环上1个CH2可被杂原子O，S或NH代替；E为氧或硫；X为氧；Y为〔CR(5)R(5′)〕m；R(5)和R(5′)各自独立为氢，甲基；其中片断〔CR(5)R(5′)〕相同或不相同。m为1或2。
6.权利要求1到3的至少一项中的式I化合物，其特征为R(1)为氢，具有1、2或3个碳原子的烷基，或具有3个碳原子的环烷基；R(2)为甲氧基或乙氧基；R(3)为氢；R(4)为具有5、6、7或8个碳原子的烷基，具有5或6个碳原子的环烷基或C5-8H11-17)-基，其上1个或多个CH2可被杂原子如O，NH，S代替；或E为氧或硫；X为氧；Y为〔CR(5)R(5′)〕m；R(5)和R(5′)各自独立为氢，甲基；其中片断〔CR(5)R(5′)相同或不相同。m为1或2。
7.权利要求1的式I化合物的制备方法，其特征是，a)式II的磺酰胺或它的式III盐与式IV的R(1)-取代的异氰酸酯反应，生成Ia的取代的苯磺酰脲。
R(1)-N＝C＝OIV式中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、X、Y和M的含义与权利要求1所述的相同。或(b)苯磺酰脲Ia的制备是由芳香性的苯磺酰胺II或其盐III与式V的R(1)-取代的三氯乙酰胺在碱的存在下反应， (c)苯磺酰硫脲Ib可由式II的苯磺酰胺或其盐III与R(1)-取代的硫代异氰酸酯VI反应得到； R(1)-N＝C＝SVI(d)式Ia的苯磺酰脲可由式Ib的苯磺酰硫脲经转位反应而得到，或(e)制备苯磺酰脲Ia可由式R(1)-NH2的胺与式VII的苯磺酰异氰酸酯反应得到 (f)制备苯磺酰硫脲Ib可将式R(1)-NH2的胺与式VIII的苯磺酰硫代异氰酸酯反应得到 (g)制备苯磺酰脲Ia可由式IX的苯磺酰脲与R(3)R(4)NH经脱水剂或经羧酰卤的活化或生成混合酐的方法得到。 (h)制备苯磺酰硫脲Ib可由式X的苯磺酰硫脲与R(3)R(4)NH经脱水剂或经羧酰卤的活化或生成混合酐的方法得到。
8.权利要求1中的式I化合物用于制备治疗心律障碍的药物。
9.权利要求1中的式I化合物用于制备抑制急性心脏死亡的药物。
10.权利要求1中的式I化合物用于制备治疗心脏缺血状态的药物。
11.权利要求1中的式I化合物用于制备对ATP-敏感的钾通道有抑制作用的工具药。
12.权利要求1中的式I化合物用于制备治疗心力减弱的药物。
13.权利要求1中的式I化合物用于制备心脏移植后改善心功能的药物。
14.一种治疗药，其特征是，有效量的权利要求1到6的一项或多项中的式I化合物。
全文摘要
式I的取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲对心血管系统有良好的作用，式中R(1)，R(2)，R(3)，R(4)，R(5)，R(6)，E，X，和Y的含义与权利要求中所述相同。
文档编号C07C335/00GK1134415SQ9610201
公开日1996年10月30日 申请日期1996年2月14日 优先权日1995年2月17日
发明者H·恩格勒特, U·格拉赫, D·马尼, H·高格莱恩, J·卡瑟 申请人:赫彻斯特股份公司