专利名称：促性腺激素释放激素拮抗剂的制作方法
背景技术：
促性腺激素释放激素(GnRH)也被称作促黄体激素释放激素(LHRH)，是一种人类生殖中起关键作用的十肽。该激素由下丘脑释放并在垂体起作用来刺激生物合成和分泌促黄体激素(LH)和促卵泡素(FSH)。由垂体释放的LH主要负责调节两种性别的性腺甾族化合物的产生，而FSH在男性中调节精子产生并在女性中调节卵泡的发育。证明GnRH激动剂和拮抗剂治疗某些需要抑制LH/FSH释放的疾病是有效的。具体来说，证明基于GnRH的治疗对于子宫内膜异位、子宫肌瘤、多囊卵巢疾病、性早熟和某些依赖于性腺甾族化合物的肿瘤形成，最主要的是前列腺、乳腺和卵巢癌是有效的。GnRH激动剂和拮抗剂也已用于各种辅助的受精技术并且已经研究了作为男性和女性的潜在的避孕药。也显示它们有可能用于治疗垂体促性腺腺瘤、睡眠障碍如睡眠呼吸暂停、刺激性肠部综合征、经前综合征、良性前列腺增生、多毛症，在生长激素缺乏的儿童和鼠的狼疮模型中作为生长激素治疗的辅助剂。本发明的化合物也可与二膦酸酯(二膦酸)和其它试剂，如生长激素促分泌素，如MK-0677组合用于治疗和预防钙、磷酸盐和骨代谢的紊乱，特别是预防在用GnRH拮抗剂治疗期间骨的丢失，可与雌激素、孕酮、抗雌激素、抗孕激素和/或雄激素组合用于预防或治疗在用GnRH拮抗剂治疗期间的骨丢失或性腺机能减退综合征如hot flashes。
另外，本发明的化合物可与下列物质联合给药5α-还原酶2抑制剂，如finasteride或epristeride；5α-还原酶1抑制剂如WO93/23420和WO95/11254所公开的4,7β-二甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮，3-氧代-4-氮杂-4,7β二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷和3-氧代-4-氮杂-4,7β-二甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄甾烷；5α-还原酶1和5α-还原酶2的双重抑制剂如WO95/07927中公开的3-氧代-4-氮杂-17β-(2,5-三氟甲基苯基-氨基甲酰基)-5α-雄甾烷；抗雄激素物质如氟硝丁酰胺、casodex和环丙氯地孕酮和α-1阻滞剂如哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、tamsulosin和阿夫唑嗪。
而且，本发明的化合物可与生长激素、生长激素释放激素或生长激素促分泌激素组合使用来延迟生长激素缺乏儿童的青春期，这样会使它们在骨骺融合前或青春期生长停止前继续增加身高。
目前的GnRH拮抗剂是类似于GnRH的十肽，它通常被静脉或皮下给药，可能是因为口服活性微不足道。这些肽通常在1、2、3、6和10位上有氨基酸取代基。
非肽GnRH拮抗剂可能具有口服使用的优点。在欧洲申请0219292和De,B等的J.Med.Chem.,32,2036-2038(1989)中，在TakedaChemical Industries,Ltd的WO905/28405、WO95/29900和EP0679642中描述了非肽GnRH拮抗剂。
在现有技术中已知的取代的吲哚包括在下列专利和专利申请中描述的。美国专利5030640公开了α-杂环乙醇氨基烷基吲哚，它是强的β-激动剂。美国专利4544663公开了吲哚胺衍生物，据说它可用作男性避孕剂。WO90/05721公开了α-氨基-吲哚-3-乙酸，它可用作抗糖尿病、抗肥胖和抗动脉粥样硬化药。法国专利2181559公开了具有镇静、神经安定、镇痛、降低血压、抗5-羟色胺和抗肾上腺素活性的吲哚衍生物。比利时专利879381公开了作为心血管药物的3-氨基烷基-1H-吲哚-5-硫代酰胺和羰酰胺，用于治疗高血压、雷诺病和偏头痛。
本发明概述本发明涉及作为GnRH非肽拮抗剂的化合物，它可用于治疗男人和女人的各种与性激素有关的疾病，涉及其制备方法，并且涉及用于哺乳动物的方法和含有所述化合物的药物组合物。
由于其作为激素GnRH拮抗剂的活性，本发明的化合物可用于治疗男性和女性的各种与性激素有关的疾病。这些疾病包括子宫内膜异位、子宫肌瘤、多囊卵巢疾病、多毛症、性早熟、依赖于性腺甾族化合物的肿瘤形成，如前列腺、乳腺和卵巢癌、垂体促性腺腺瘤、睡眠障碍、刺激性肠部综合征、经前综合征和良性前列腺增生。它们可用作治疗生长激素缺乏和身材矮小的辅助剂并可用于治疗系统性红斑狼疮。而且，本发明的化合物可用于体外受精并可作为避孕药。该化合物也可与雄激素、雌激素、孕酮、抗雌激素和抗孕激素组合用于治疗子宫内膜异位、子宫肌瘤并用于避孕。它们也可与睾酮或其它雄激素或抗孕激素组合在男性中用作避孕药。该化合物也可与血管紧张肽转换酶抑制剂如Enalaprin或Captopril、血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂如Losartan或肾素抑制剂组合用于治疗子宫肌瘤。另外，本发明化合物也可与二膦酸酯(二膦酸)和其它药物组合用于治疗和预防钙、磷酸盐和骨代谢的紊乱，特别是预防在用GnRH拮抗剂治疗期间骨的丢失，可与雌激素，孕酮和/或雄激素组合用于预防或治疗在用GnRH拮抗剂治疗期间的骨丢失或性腺机能减退综合征如hotflashes。
另外，本发明的化合物可与下列物质联合给药5α-还原酶2抑制剂，如finasteride或epristeride；5α-还原酶1抑制剂如WO93/23420和WO95/11254所公开的4,7β-二甲基-4-氮杂-5α(-胆甾烷-3-酮，3-氧代-4-氮杂-4,7β二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷和3-氧代-4-氮杂-4,7β-二甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄甾烷；5α-还原酶1和5α-还原酶2的双重抑制剂如WO95/07927中公开的3-氧代-4-氮杂-17β-(2,5-三氟甲基苯基-氨基甲酰基)-5α-雄甾烷；抗雄激素物质如氟硝丁酰胺、casodex和环丙氯地孕酮和α-1阻滞剂如哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、tamsulosin和阿夫唑嗪。
而且，本发明的化合物可与生长激素、生长激素释放激素或生长激素促分泌激素组合使用来延迟生长激素缺乏儿童的青春期，这样会使它们在骨骺融合前或青春期生长停止前继续增加身高。本发明详细说明本发明涉及通式(Ⅰ)化合物或其可药用加成盐和/或水合物，或适合时其几何或光学异构体或外消旋混合物。
其中A为C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C7环烷基，取代的C3-C7环烷基，C3-C6链烯基，取代的C3-C6链烯基，C3-C6链炔基，取代的C3-C6链炔基，C1-C6烷氧基，或C0-C5烷基-S(O)n-C0-C5烷基，C0-C5烷基-O-C0-C5烷基，C0-C5烷基-NR18-C0-C5烷基，其中R18和C0-C5烷基可连接起来形成环，
或单键；R0为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，其中，取代基如下所述；芳基，取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基，其中，取代基如R3、R4和R5的定义；R1为
R2为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳烷基，取代的芳烷基，芳基，取代的芳基，烷基-OR11,C1-C6(NR11R12),C1-C6(CONR11R12)或C(NR11R12)NH；R2和A连接在一起形成5-7个原子的环；R3、R4和R5独立地为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，取代的C2-C6链烯基，CN，硝基，C1-C3全氟烷基，C1-C3全氟烷氧基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，R11O(CH2)p-,R11C(O)O(CH2)p-,R11OC(O)(CH2)p-,-(CH2)pS(O)nR17,-(CH2)pC(O)NR11R12或卤素；其中，R17为氢，C1-C6烷基，C1-C3全氟烷基，芳基或取代的芳基；R3和R4连接在一起形成3-7个碳原子的碳环或含1-3个选自N、O和S杂原子的杂环；R6为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3全氟烷基，CN,NO2，卤素，R11O(CH2)p-,NR21C(O)R20,NR21C(O)NR20R21或SOnR20；R7为氢，C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基，除非X为氢或卤素，那么R7是不存在的；R8为C(O)OR20,C(O)NR20R21,NR20R21,C(O)R20,NR21C(O)R20,NR21C(O)NR20R21,NR20S(O)2R21,NR21S(O)2NR20R21,OC(O)R20,OC(O)NR20R21,OR20,SOnR20,S(O)nNR20R21，具有1-4个选自N、O或S杂原子的杂环或二环杂环，它可以选择性地由R3、R4和R5取代，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基；或者R7和R8连接在一起形成含1个或多个选自N、O和S杂原子的杂环，该杂环可选择性地由R3、R4和R5取代；当m≠0时，R9和R9a独立地选自氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基；芳基或取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基；或者当m≠0时，R9和R9a连接在一起形成3-7个原子的碳环或O=；当m≠0时，R9和A连接在一起形成含3-7个碳原子和一个或多个杂原子的杂环；或者R10和R10a独立地为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基；芳基，取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基；或者R10和R10a连接在一起形成3-7个原子的碳环或O=；
当m≠0时，R9和R10连接在一起形成3-7个碳原子的碳环或含一个或多个杂原子的杂环；或者当m≠0时，R9和R2连接在一起形成3-7个碳原子和一个或多个杂原子的杂环；或者R10和R2连接在一起形成含3-7个碳原子和一个或多个杂原子的杂环；R10和A连接在一起形成含3-7个碳原子和一个或多个杂原子的杂环；R11和R12独立地为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基；芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，3-7个原子的碳环或取代的含3-7个原子的碳环；R11和R12连接在一起形成可选择性地取代的3-7个原子的环；R13为氢，OH,NR7R8,NR11SO2(C1-C6烷基)，NR11SO2(取代的C1-C6烷基)，NR11SO2(芳基)，NR11SO2(取代的芳基)，NR11SO2(C1-C3全氟烷基)；SO2NR11(C1-C6烷基)，SO2NR11(取代的C1-C6烷基)，SO2NR11(芳基)，SO2NR11(取代的芳基)，SO2NR11(C1-C3全氟烷基)；SO2NR11(C(O)C1-C6烷基)；SO2NR11(C(O)-取代的C1-C6烷基)；SO2NR11(C(O)芳基)；SO2NR11(C(O)-取代的芳基)；S(O)n(C1-C6烷基)；S(O)n(取代的C1-C6烷基)，S(O)n(芳基)，S(O)n(取代的芳基)，C1-C3全氟烷基，C1-C3全氟烷氧基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，COOH，卤素，NO2或CN；R14和R15独立地为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，取代的C2-C6链烯基，CN，硝基，C1-C3全氟烷基，C1-C3全氟烷氧基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，R11O(CH2)p-,R11C(O)O(CH2)p-,R11OC(O)(CH2)p-,-(CH2)pS(O)nR17,-(CH2)pC(O)NR11R12或卤素；其中R17为氢，C1-C6烷基，C1-C3全氟烷基，芳基或取代的芳基；R16为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，或N(R11R12)；R18为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C(O)OR11,C(O)NR11R12,C(O)R11,S(O)nR11；R19如R13或R14的定义；R20和R21独立地为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基；芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，3-7个原子的碳环，取代的含3-7个原子的碳环，具有1-4个选自N、O和S杂原子的杂环或二环杂环，该杂环可选择性地由R3、R4和R5取代，由具有1-4个选自N、O和S杂原子的杂环或二环杂环取代的C1-C6烷基，该烷基可选择性地由R3、R4和R5取代；R20和R21连接在一起形成可选择性被取代的3-7个原子的环；X为N,O,S(O)n,C(O),(CR11R12)p，与R8相连的单键，C2-C6链烯基，取代的C2-C6链烯基，C2-C6链炔基或取代的C2-C6链炔基；只有当X为O,S(O)n,C(O)或CR11R12时，R8是可能存在的；Z为O,S或N R11；m为0-3；n为0-2；p为0-4；并且烷基，环烷基，链烯基和链炔基取代基选自C1-C6烷基，C3-C7环烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，羟基，氧，氰基，C1-C6烷氧基，氟，C(O)OR11，芳基C1-C3烷氧基，取代的芳基C1-C3烷氧基，并且芳基取代基定义如R3、R4和R5的定义。
除非另外声明或指出，在说明书和权利要求中使用下列定义。
在任何组成或在式Ⅰ中，当任何变量(例如芳基，杂环，R1等)出现一次以上时，对于每次出现来说，其定义与它在其它次出现时的定义无关。取代基结合和/或变换也是可以的，只要能产生稳定的化合物。
术语“烷基”是指包括具有特定碳原子数的、支链-和直链-饱和脂肪族烃基，例如甲基(Me)，乙基(Et)，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基及其异构体如异丙基(i-Pr)，异丁基(i-Bu)，仲丁基(s-Bu)，叔丁基(t-Bu)，异戊基，异己基等。
术语“芳基”包括苯基和萘基。优选地，芳基为苯基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“杂环”定义为含1-3个选自N、O和S杂原子的所有非芳族的、3-7个原子的杂环，如环氧乙烷、oxetan、四氢呋喃、四氢吡喃、吡咯烷、哌啶、四氢吡啶、四氢嘧啶、四氢噻吩、四氢噻喃、吗啉、乙内酰脲、戊内酰胺、吡咯烷酮等。
本文所使用的术语“组合物”包括一种包含特定量特定组分的产物，以及由特定量特定组分的混合直接或间接产生的任何产物。
另外，本领域技术人员已知，很多上述杂环基可以以一种以上互变异构体形式存在。所有这种互变异构体包括在本发明范围内。
光学异构体形式，是指对映体的混合物，例如外消旋物，或非对映异构体以及该化合物单个的对映异构体或非对映异构体。这些单个的对映异构体通常根据其产生的光学旋光性，由符号(+)和(-)，(L)和(D),(l)和(d)或其混合形式表示。这些异构体也可以根据其绝对空间构型，由(S)和(R)分别表示左旋和右旋。
可利用常规拆分方法，例如用适宜的光学活性酸处理，分离非对映异构体，然后回收所需要的异构体来制备单个的光学异构体。另外，可通过不对称合成来制备单个的光学异构体。
另外，一个已知的化学式或名称将包括其药学上适宜的加成盐及其溶剂化物如水合物。
尽管本发明化合物本身是有效的，但为了增加稳定性、结晶方便、增加溶解度和其它所需要的特性，可将其配制成制剂并以其可药用加成盐的形式给药。
本发明化合物可以以药用盐的形式给药。术语“可药用盐”包括所有适宜的盐。酸的实例为盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，甲酸，三氟乙酸，丙酸，马来酸，琥珀酸，丙二酸，甲磺酸等，它们可以以改善溶解度或水解性的剂量形式给药或者可以在持续释放或药物前体制剂中使用。依赖于本发明化合物的特定功能度，本发明化合物的可药用盐包括由阳离子如钠、钾、铝、钙、锂、镁、锌形成的盐，和由碱如氨、乙二胺、N-甲基-谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷和氢氧化四甲铵。可通过标准方法，例如通过将游离酸与适宜的有机或无机碱反应，或者通过将游离碱与适宜的有机或无机酸反应来制备这些盐。
在酸(-COOH)或醇基存在下，也可以使用其可药用酯，例如甲酯、乙酯、丁酯、醋酸酯、马来酸酯、新戊酰氧基甲酯等，并且本领域已知，这些酯用于调节溶解性或水解性，以便于以持续释放或前体制剂的形式使用。
本发明化合物可以含有与那些在式Ⅰ立体化学中描述的中心不同的手性中心，并因此可以以外消旋物、外消旋混合物的形式存在并且可以以单个的对映体或非对映体形式存在，所有这些异构体形式及其混合物都包括在本发明范围内。而且，本发明化合物的某些结晶形式可以以多晶型的形式存在，这些包括在本发明范围内。另外，某些本发明化合物可以与水或普通有机溶剂形成溶剂化物。该溶剂化物包括在本发明范围内。
通过下列反应流程式制备本发明化合物。除非另外说明，所有取代基如上定义。
流程式A
反应流程式A如反应流程式A中所述，在惰性有机溶剂如四氢呋喃中，在20-65℃优选在65℃下，将色胺用N-羧基苯邻二甲酰亚胺处理12-48小时，得到相应的N-苯二甲酰亚氨基色胺衍生物(2)。通过在惰性有机溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或其混合物中，在0-25℃下，用溴化剂如吡啶鎓氢溴化物过溴化物、吡咯烷酮氢三溴化物等处理30分钟-4小时，可进一步修饰N-苯二甲酰亚氨基色胺(2)，得到2-溴色胺(3)。可在钯(O)催化剂、弱碱如碳酸钠水溶液等和氯化物源如氯化锂存在下，在惰性溶剂如甲苯、苯、乙醇、丙醇或其混合物中，在25-100℃优选在80℃下，将溴化物(3)与芳基硼酸(arylboronic acid)(基本上如Gronowitz,S.；Hornfeldt,A.-B.；Yang,Y.-H.Chem.Scr.1986,26,311-314.中所述制备)反应1-6小时，得到2-芳基色胺衍生物(4)。最后，可通过在惰性溶剂如甲醇或乙醇中，在0-25℃下，将(4)用肼的水溶液处理，除掉苯二甲酰亚氨基，得到色胺(5)。
反应流程式B如反应流程式B中所述，可在惰性有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺或其混合物中，在接近室温下，利用偶联剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)、1,3-二环己基碳化二亚胺(DCC)等，可有可无地和1-羟基苯并三唑(HOBt)，和叔胺碱如N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺等，将2-芳基色胺与羧酸(6)缩合3-24小时，得到相应的酰胺衍生物(7)。或者，可在惰性有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚等和叔胺碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等中，在0-25℃下，将2-芳基色胺(5)用活性酯或酰基氯(8)处理30分钟-4小时，得到(7)。
流程式C
反应流程式C如反应流程式C中所述，可通过在惰性有机溶剂如四氢呋喃、乙醚、1,4-二恶烷等中，在25-100℃优选在65℃下，用甲硼烷、氢化锂铝或相当的氢化物源处理1-8小时，将羰酰胺(7)还原，得到相应的胺化合物(9)。
流程式D
反应流程式D如反应流程式D中所述，可在弱酸如三氟乙酸(TFA)、乙酸、可有可无地和dessicant如3分子筛或硫酸镁、和氢化物源如硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下，在惰性有机溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或其混合物中，在0-25℃下，用醛或酮(10)处理1-12小时来修饰2-芳基色胺(5)，得到相应的仲胺或叔胺衍生物(11)。
流程式E
反应流程式E如反应流程式E中所述，在极性有机溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、优选正丁醇中，在70-120℃下，将芳基肼或芳基肼盐酸盐(12)用(13)型芳基环丙基酮处理8-24小时，得到2-芳基色胺(5)。或者，当在极性有机溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇或其混合物中，将芳基肼或芳基肼盐酸盐(12)用在4-位含离去基团(氯、溴、碘、O-甲磺酸根、O-三氟甲磺酸根等)的(14)型芳基丁酮处理30分钟-2小时后，在65-100℃下加热4-24小时，得到2-芳基色胺(5)。
流程式F
如反应流程式F中所述，可在惰性有机溶剂如三乙胺中，在50-88℃下，将(15)型碘代苯胺与芳基乙炔、钯(0)催化剂如四(三苯膦)钯、卤化铜(Ⅰ)如溴化亚铜反应30分钟-5小时，得到二芳基乙炔(16)。可通过在惰性有机溶剂如乙腈中，在50-82℃下，用钯(Ⅱ)催化剂如氯化钯(Ⅱ)或醋酸钯(Ⅱ)处理，将乙炔(16)进一步修饰30分钟-6小时，得到2-芳基吲哚(17)。
流程式G
反应流程式G如反应流程式G中所述，将2-芳基吲哚(17)用草酰氯或在惰性有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃等中，在25-65℃下，用草酰氯处理3-24小时，得到酰基氯加合物(18)。可在惰性有机溶剂如乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等和胺碱如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶中，在0-25℃下，将粗品(18)与(19)型胺反应30分钟-4小时，得到酰胺衍生物(20)。可通过在惰性有机溶剂如四氢呋喃中，在升温、优选在回流温度下，用还原剂如甲硼烷或氢化锂铝处理，将酰胺(20)进一步修饰1-15修饰，得到化合物(21)。
流程式H
反应流程式H如反应流程式H中所述，可通过在已加入弱酸如30％乙酸水溶液的惰性有机溶剂如四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或其混合物中，用氢(1atm)和适宜的催化剂如披钯碳、氢氧化钯/碳等处理10分钟-3小时或直至除掉芳基，将(22a)型N-苄基衍生物或(22b)型N-苄氧基羰基衍生物还原，得到仲胺类似物(7)。
流程式I
反应流程式I如反应流程式I中所述，在惰性有机溶剂如乙醇、甲醇等中，在室温下，将(24)型硝基吲哚用氢(1atm)和适宜的催化剂如阮内镍处理2-12小时，得到相应的氨基吲哚衍生物(25)。
反应流程式J如反应流程式J中所述，可通过在各种条件下酰基化，将氨基-或羟基吲哚(25)修饰。例如，在惰性有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或其混合物中，在0℃-室温下用酰基氯、酸酐或活性酯和胺碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等处理1-12小时，得到相应的酰胺或酯衍生物(26)。或者，可通过通常所使用的很多脱水剂中的一种，将(25)与羧酸偶联。例如，在惰性有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺或其混合物中，在接近室温下，将氨基吲哚(25)用适宜的羧酸和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)、1,3-二环己基碳化二亚胺(DCC)等、可有可无地和1-羟基苯并三唑(HOBt)和叔胺碱如N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺等处理3-24小时，得到相应的酰胺或酯衍生物(26)。
流程式K
反应流程式K如反应流程式K中所述，可通过在惰性有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或其混合物中，在0-65℃下，用(27a)型氨基甲酰氯，或者用(27b)型异氰酸酯试剂，和胺碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等将脲或氨基甲酸酯衍生物(25)处理1-72小时，得到(28)。也可以通过在惰性有机溶剂如二氯甲烷、氯仿等中，在-20-0℃下，用二(亲电子)试剂如光气、三光气、1,1’-羰基二咪唑、N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯等、可有可无地和胺碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉处理20分钟-2小时，修饰化合物(25)。然后，在-20-25℃下，将反应混合物用适宜的单-或二取代胺处理1-5小时，得到脲或氨基甲酸酯类似物(28)。
流程式L
反应流程式L如反应流程式L中所述，可通过在惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等中，在-20-25℃下，用适宜的(29)型磺酰氯或(30)型氨磺酰氯和胺碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉处理20分钟-2小时来修饰胺(25)，分别得到相应的N-磺酰胺(31)或N-氨磺酰胺(32)衍生物。
流程式M
反应流程式M如反应流程式M中所述，可通过在惰性有机溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇或其混合物中，在65-110℃下，用环氧化物如(34)处理8-20小时来修饰2-芳基色胺(33)，得到相应的氨基醇衍生物(35)。
流程式N
反应流程式N如反应流程式N中所述，可通过在惰性有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或其混合物中，在室温或接近室温下，将含吲哚衍生物的酸的酰胺衍生物如(36)用适宜的胺(R12R11NH)和适宜的偶联剂如苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鏻(PyBOP)、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻(BOP)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)、1,3-二环己基碳化二亚胺(DCC)等可有可无地和1-羟基苯并三唑(HOBt)和叔胺如碱N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺等处理3-24小时，得到相应的酰胺衍生物(37)。
本发明化合物用于治疗男人和女人的各种与性激素有关的疾病。如在下列体外测定中的活性所证明的，本发明化合物通过其作为神经肽激素GnRH拮抗剂的能力表明了其效用。
大鼠垂体GnRH受体结合的测定将由大鼠垂体组织制备的粗血浆膜在含牛血清白蛋白(.1％)、[I-125]D-t-Bu-Ser6-Pro9-乙酰胺-GnRH、和所需浓度试验化合物的Tris.HCl缓冲剂(50mM,PH.7.5)孵育。将测定混合物在4℃下孵育20分钟，然后通过玻璃纤维滤器快速过滤并反复洗涤。在γ-计数器上测定结合放射性配位体的膜的放射活性。由该数据评估在试验化合物存在下结合到GnRH受体上的放射性配位体的IC50。
抑制LH释放的测定将GnRH受体结合测定中的活性化合物进一步在体外LH释放测定中评估以便进一步确定其拮抗剂活性(阻断GnRH诱导的LH释放)。
1、样品的制备将待测定化合物溶解并稀释在DMSO中。DMSO在孵育介质中的最终浓度为0.5％。
2、测定从Charles River Laboratories(Wilmington,MA)获得Wister雄性鼠(150-200g)。将鼠在常温(25℃)下放置12小时白天，12小时黑天一个周期。鼠食物和水可随意获得。将动物断头处死并将垂体在灭菌下切除并放到在50mL聚丙烯离心管中的汉氏平衡盐溶液(HBSS)中。将收集管在250xg下离心5分钟，并通过吸气除掉HBSS。将垂体转移到可处理的佩特里平碟中并用解剖刀切碎。然后，通过将组织碎片悬浮在含0.2％胶原酶和0.2％透明质酸酶的三个连续的10-mL等分试样HBSS中，将切碎的组织转移到50-mL可处理的离心管中。在37℃水浴中，在轻轻的搅拌下，将细胞分散30分钟。在孵育结束后，将细胞用吸量管抽吸20-30次并将未消化的垂体碎片沉降3-5分钟。将悬浮的细胞通过抽吸除掉，然后在1200xg下离心5分钟。然后，将细胞再次悬浮在培养基中。将未消化的垂体片断用30-mL等分试样的消化酶如上处理，共用胶原酶/透明质酸酶混合物消化3次。将所得到的细胞悬浮液混合、计数并稀释到浓度3×105个细胞/ml，并将1.ml该悬浮液放在24-孔盘(Costar,Cambridge,MA)的各孔中。在37℃下，将细胞保持在加湿的5％CO2-95％空气的环境中3-4天。培养基由含0.37％NaHCO3，10％马血清，2.5％胎牛血清，1％非必需氨基酸，1％谷氨酰胺，和0.1％庆大霉素的DMEM构成。在试验的当天，将细胞用含0.37％NaHCO3，10％马血清，2.5％胎儿牛血清，1％非必需氨基酸(100×)，1％谷氨酰胺(100×)，1％青霉素/链霉素(每mL含10,000单位青霉素和10,000微克链霉素)，和25mM HEPES,pH7.4的DMEM在试验前1.5小时洗涤3次并且在要开始试验前再洗涤2次以上。通过将1mL含试验化合物和2nM GnRH的新鲜介质分别加到各孔中，使LH释放开始，并重复一次。在37℃下孵育3小时。孵育后，除掉介质并在2,000xg下离心15分钟以便除掉任何细胞物质。除掉上清液并通过双抗体RIA方法，利用从Dr.A.F.Parlow(Harbor-UCLA Medical Center,Torrance,CA)获得的物质测定其LH含量。
式(Ⅰ)化合物用于受GnRH影响的许多区域。它们可用于与性激素相关的疾病，性激素依赖性癌症，良性前列腺肥大或子宫肌瘤。本发明化合物给药有效的性激素依赖性癌症包括前列腺癌、子宫癌、乳腺癌和垂体促性腺肌瘤。其它给予本发明化合物有效的性激素依赖性疾病包括子宫内膜异位、多囊卵巢病、子宫肌瘤和青春期早熟。本发明化合物也可以与血管紧张肽转换酶抑制剂如依那普利或卡托普利，血管紧张肽Ⅱ-受体拮抗剂如Losartan或血管紧张肽原酶抑制剂一起使用来治疗子宫肌瘤。
本发明化合物也可以用于控制怀孕，作为男性和女性避孕剂用于体外受精，用于治疗经前综合征、红斑狼疮、多毛症、过敏性肠道综合征和睡眠性疾病如睡眠窒息。
本发明化合物的另一用途是在生长激素缺乏的儿童中用作生长激素治疗的辅助物。该化合物可以与生长激素或增加内源性产生或释放生长激素的化合物一起给予。某些刺激内源性生长激素释放的化合物已被开发。已知刺激内源性生长激素释放的肽包括生长激素释放激素、生长激素释放肽GHRP-6和GHRP-1(在美国专利号4,411,890,PCT专利公开号WO89/07110、WO89/07111中所述)和GHRP-2(在PCT专利公开号WO93/04081中描述)，以及hexarelin(J.EndocrinolInvest.,15(Suppl 4)，45(1992))。其它刺激内源性生长激素释放的化合物公开于例如下列文献中美国专利号3,239,345；美国专利号4,036,979；美国专利号4,411,890；美国专利号5,206,235；美国专利号5,283,241；美国专利号5,284,841；美国专利号5,310,737；美国专利号5,317,017；美国专利号5,374,721；美国专利号5,430,144；美国专利号5,434,261；美国专利号5,438,136；EPO专利公开号0,144,230；EPO专利公开号0,513,974；PCT专利公开号WO94/07486；PCT专利公开号WO94/08583；PCT专利公开号WO94/11012；PCT专利公开号WO94/13696；PCT专利公开号WO94/19367；PCT专利公开号WO95/03289；PCT专利公开号WO95/03290；PCT专利公开号WO95/09633；PCT专利公开号WO95/11029；PCT专利公开号WO95/12598；PCT专利公开号WO95/13069；PCT专利公开号WO95/14666；PCT专利公开号WO95/16675；PCT专利公开号WO95/16692；PCT专利公开号WO95/17422；PCT专利公开号WO95/17423；Science,260.1640-1643(1993年6月11日)；Ann.Rep.Med.Chem.,28,177-186(1993)；Bioorg.Med.Chem.Ltrs.,4(22),2709-2714(1994)；和Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92,7001-7005(1995年7月)。
本发明所使用的、有代表性的、优选的生长激素促分泌素包括下列物质及其可药用盐
1)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氢-1-甲磺酰基螺〔3H-吲哚-3,4一哌啶〕-1’-基)羰基〕-2-(1H-吲哚-3-基)乙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；2)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氢-1-甲羰基螺〔3H-吲哚-3,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-2-(1H-吲哚-3-基)乙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；3)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氢-1-苯磺酰基螺〔3H-吲哚-3,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-2-(1H-吲哚-3-基)乙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；4)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氢-1-螺〔2H-1-苯并吡喃-2,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-2-(1H-吲哚-3-基)乙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；5)、N-〔1-(R)-〔(2-乙乙酰基-1,2,3,4-四氢螺〔异喹啉-4,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-2-(1H-吲哚-3-基)乙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；6)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氢-1-甲磺酰基螺〔3H-吲哚-3,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-2-(苯基甲氧基)乙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；7)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氢-1-甲磺酰基螺〔3H-吲哚-3,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-2-(苯基甲氧基)乙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺甲磺酸盐；8)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氢-1-甲磺酰基螺〔3H-吲哚-3,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-2-(2’,6’-二氟苯基甲氧基)乙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；9)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氢-1-甲磺酰基-5-氟螺〔3H-吲哚-3,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-2-(苯基甲氧基)乙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；10)、N-〔1-(S)-〔(1,2-二氢-1-甲磺酰基螺〔3H-吲哚-3,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-2-(苯基甲硫基)乙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；11)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氢-1甲磺酰基螺〔3H-吲哚-3,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-3-苯基丙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；12)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氢-1-甲磺酰基螺〔3H-吲哚-3,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-3-环己基丙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；13)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氢-1-甲磺酰基螺〔3H-吲哚-3,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-4-苯基丁基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；14)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氢-1-甲磺酰基螺〔3H-吲哚-3,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；15)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氢-1-甲磺酰基-5-氟螺〔3H-吲哚-3,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-2-(苯5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；16)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氢-1-(2-乙氧基羰基)甲磺酰基螺〔3H-吲哚-3,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-2-(1H-吲哚-3-基)乙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；17)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氢-1,1-二氧螺〔3H-苯并噻吩-3,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-2-(苯基甲氧基)乙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺。
本发明化合物也可以与二膦酸盐(二膦酸)和其它药物如生长激素促分泌素，例如MK-0677合用来治疗或预防钙、磷酸盐和骨代谢紊乱，尤其在用GnRH拮抗剂治疗期间，用于预防骨丢失，并且在用GnRH拮抗剂治疗期间，可以与雌激素、黄体酮和/或雄激素合用，用于预防或治疗骨丢失或性腺机能减退综合征如hot flash。
已知二膦酸盐(二膦酸)抑制骨吸收并用于治疗骨结石如Rosini等人在美国专利4,621,077中所公开的。
文献中公开了各种用于治疗和预防与骨吸收相关疾病的二膦酸。在下列文献中可发现有代表性的实例美国专利号3,251,907；美国专利号3,422,137；美国专利号3,584,125；美国专利号3,940,436；美国专利号3,944,599；美国专利号3,962,432；美国专利号4,054,598；美国专利号4,267,108；美国专利号4,327,039；美国专利号4,407,761；美国专利号4,578,376；美国专利号4,621,077；美国专利号4,624,947；美国专利号4,746,654；美国专利号4,761,406；美国专利号4,922,007；美国专利号4,942,157；美国专利号5,227,506；美国专利号5,270,365；EPO专利公开号0,252,504；和J.Org.Chem.,36,3843(1971)。
二膦酸和卤代二膦酸的制备是本领域公知的。有代表性的实例可以在上述文献中发现，所述文献中公开了该化合物可用于治疗钙或磷酸盐代谢紊乱，尤其可用作骨吸收抑制剂。
优选的二膦酸盐选自下列化合物alendronic acid、羟乙二磷酸、氯屈膦酸、pamidronic acid、tiludronic acid、residronicacid、6-氨基-1-羟基亚己基-二膦酸和1-羟基-3(甲基戊基氨基)-亚丙基-二膦酸或其任何可药用盐。特别优选的二膦酸盐是alendronic acid(alendronate)或其可药用盐。具体优选的二膦酸盐是alendronate钠，包括alendronate钠三水合物。alendronate钠在美国获得批准以FOSAMAX为商标上市。
另外，本发明的化合物可与下列物质联合给药5α-还原酶2抑制剂，如finasteride或epristeride；5α-还原酶1抑制剂如WO93/23420和WO95/11254所公开的4,7β-二甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮，3-氧代-4-氮杂-4,7β二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷和3-氧代-4-氮杂-4,7β-16β-(苯氧基)-5α-雄甾烷；5α-还原酶1和5α-还原酶2的双重抑制剂如WO95/07927中公开的3-氧代-4-氮杂-17β-(2,5-三氟甲基苯基-氨基甲酰基)-5α-雄甾烷；抗雄激素物质如氟硝丁酰胺、casodex和醋酸氯羟甲烯孕酮和α-1阻滞剂如哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、tamsulosin和阿夫唑嗪。
而且，本发明的化合物可与生长激素、生长激素释放激素或生长激素促分泌素组合使用来延迟生长激素缺乏儿童的青春期，这样会使它们在骨骺融合前或青春期生长停止前继续增加身高。
为了使用一种以上的活性成分(这些活性成分是分剂量制剂形式)进行组合治疗，可以将这些活性成分分别给药或同时给药。另外，可以在给予一种成分之前、同时或之后给予其它成分。
含活性组分的药物组合物可以以以适用于口服的形式存在，例如该形式为片剂、锭剂、糖锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬的或软的胶囊剂、浆剂或酏剂。可按照本领域制备药物组合物任何公知的方法来制备适用于口服的组合物并该组合物可以包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂以便提供药学上精美和可口的制剂。片剂含有与活性成分混合的适用于制备片剂的无毒、可药用赋形剂。例如，这些赋形剂可以为惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂或分散剂，例如玉米淀粉，或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是不包衣的或者可以以已知的技术将它们包衣以便延迟在胃肠道的崩解和吸收并因此提供在较长时期内的持续释放作用。例如可以使用延时物质如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。也可以通过美国专利4,256,108；4,166,452；和4,265,874中所描述的技术将它们包衣，形成用于控制释放的渗透治疗片。
口服使用的制剂也可以以硬明胶胶囊剂的形式存在，其中，将活性组分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者，以软明胶胶囊剂的形式存在，其中将活性组分与水或油性介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液含有与适用于制备水性悬浮液的赋形剂组成的混合物中的活性物质。该赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄耆胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂为天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethvlene-oxycetanol)，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。水性悬浮液也可以含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙基酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂，和一种或多种甜味剂，如蔗糖、糖精或天冬甜二肽。
也可以通过将活性组分悬浮在植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或悬浮在矿物油如液体石蜡中来制备油性悬浮液。油性悬浮液可以含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入如上所述的那些甜味剂，和矫味剂来制备可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来防腐。
适于通过加水来制备悬浮液的可分散粉剂和颗粒剂，提供与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性组分。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂的实例如上所述。其它的甜味剂、矫味剂和着色剂也可以存在。
本发明药物组合物也可以是水包油乳剂形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳剂也可以含甜味剂和矫味剂。
可以用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖来配制糖浆剂和酏剂。该制剂也可以含润药、防腐剂、矫味剂和着色剂。
药物组合物可以是灭菌注射水剂或油性悬浮液(olergenoussuspension)的形式。可按照本领域公知的方法，利用适宜的分散剂或湿润剂和上述提到的悬浮剂来制备该悬浮液。灭菌注射剂也可以是在无毒、非肠道给药适宜的稀释剂或溶剂中的灭菌注射液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的适宜的载体和溶剂可以为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常用灭菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何刺激性小的固定油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。另外，在注射剂中，可使用脂肪酸如油酸。
对于直肠给药来说，也可以以栓剂形式给予式Ⅰ化合物。可通过将药物与适宜的、在常温下为固态但在直肠温度下为液态并因此将在直肠中融化以便释放药物的非过敏性赋形剂混合来制备这些组合物。该物质为可可脂和聚乙二醇。
局部使用时，采用含式Ⅰ混合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或悬浮液等(对于本应用目的来说，包括漱口剂和漱液)。
本发明化合物可以以鼻内形式通过局部应用适宜的鼻内载体，或通过透皮途径给予，使用那些透皮贴片形式给药是本领域普通技术人员公知的。当然，为了以透皮释放系统的形式给药，在整个剂量方案中，剂量给予将是连续的而不是间断的。本发明化合物也可以通过使用基质如可可脂、含甘油的明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯，以栓剂的形式释放。
使用本发明化合物的剂量方案根据各种因素选择，所述因素包括患者的类型、人种、年龄、体重、性别和健康状况；所治疗疾病的严重性；给药途径；患者的肾和肝功能；和所使用的特定化合物。普通医生或兽医很容易确定和建议预防、阻止、抑制或逆转疾病进程所需要的药物的量。获得产生功效且又无毒性药物浓度的最佳精确方案需要以靶部位药物利用度的动力学为基础。这需要考虑药物的分布、平衡和消除。优选地，在本发明方法中所使用的结构式Ⅰ化合物的剂量为成人每天0.01-1000mg。最优选地，剂量为0.1-500mg/天。对于口服给药来说，优选地，将组合物制备成含0.01-1000mg活性组分，优选0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500mg活性组分的片剂形式，以便于根据症状调节所治疗病人的剂量。通常，所提供的药物有效量为每天每kg体重大约0.0002-50mg的剂量水平。更优选每天每kg体重大约为0.001-1mg。
有利的是，本发明活性剂可以以单次每日剂量给予，或者总的每日剂量可以以每日2、3或4次的分剂量给予。
可以与载体物质合并来制备单剂量形式的活性组分的量将依赖于治疗宿主和特定给药方式改变。
然而已知，对于每个特定病人来说，其特定剂量将依赖于各种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度、药物组合和所治疗特定疾病的严重性。
下列实施例用于说明本发明某些化合物的制备并不限制本文所公开的本发明。
实施例1
〔2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-(4-吡啶-4-基丁基氨基)
乙基〕-1H-吲哚-5-基〕吗啉-4-基甲酮步骤1A 3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-羧酸乙酯在氮气下，将7.60g(50mmol)4-肼苯甲酸，10.55g(50mmol)3-氯丙基3,5-二甲基苯基酮和200ml无水乙醇的混合物搅拌并加热至回流。12小时后，将混合物冷却并过滤。将在滤器上的固体用另外少量的乙醇洗涤。将滤液用4ml浓硫酸处理并在氮气下，回流搅拌4天。将冷却的混合物在冰浴中搅拌，滴加乙醇钠溶液(21％w/w在乙醇中)直至通过PH试纸测定混合物为碱性。将混合物过滤并在30℃下真空浓缩。将残渣在乙酸乙酯和水之间分配，同时加入某一饱和氯化钠水溶液以便于分层。将水相用另外100ml乙醚洗涤。将合并的有机相提取物在硫酸钠中干燥，过滤，并真空浓缩。将残留的树胶状物通过在硅胶上闪式色谱层析纯化(用97∶3∶0.3洗脱，然后用95∶5∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱)，得到标题化合物(4.8g)。400MHz1H NMR(CDCl3)与指定的结构一致。质谱(PB-NH3/Cl)m/e=337(M+H)。步骤1B 2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-〔4-(吡啶-4-基)丁基氨基〕-乙基〕-1H-吲哚-5-羧酸乙酯向干燥的烧瓶中加入5.0g(14.9mmol)3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-羧酸乙酯，1.98g(13.5mmol)4-(吡啶-4-基)丁醛(用0.5mLCDCl3稀释)，8.12g(67.7mmol)无水硫酸镁，和磁搅拌棒。将烧瓶用氮气净化，冷却至-10℃，并搅拌，通过注射器逐渐加入11.5mL无水CDCl3。将混合物在氮气下搅拌大约20分钟。接着，除掉隔片，并迅速加入670mg(17.6mmol)硼氢化钠。立即安置上隔片，并将该系统再次用氮气净化。将该混合物在氮气和-5℃下搅拌，通过注射器逐渐加入10mL无水甲醇。在该温度下几分钟后，除掉冷却浴并在80mL乙酸乙酯和100mL水之间将反应物分配。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残渣通过在硅胶上闪式色谱层析纯化(用梯度4-9％甲醇/二氯甲烷洗脱；用5-15％甲醇/二氯甲烷重复)，得到标题化合物(3.19g)。500MHz1H NMR(CDCl3)与指定的结构一致。质谱(PB-NH3/Cl):m/e=470.4(M+H)。也分离出其它1.91g不纯的物质。步骤1C 3-〔2〔苄氧基羰基-〔4-(吡啶-4-基)丁基〕氨基〕乙基〕-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-羧酸乙酯将3.19g(6.83mmol)2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-〔4-(吡啶-4-基)丁基氨基〕乙基〕-1H-吲哚-5-羧酸乙酯在25mL无水二氯甲烷中的溶液在氮气下搅拌并在干冰-丙酮中冷却至-78℃，加入2.38mL(1.76g,13.7mmol)N,N-二异丙基乙胺，然后通过注射器分次逐渐加入3.4mL(4.06g；23.7mmol)氯甲酸苄基酯。2.5小时后，将溶液从冷却浴上撤掉并升温至室温。然后，在乙酸乙酯和5％硫酸氢钾溶液之间分配。将有机相在硫酸镁中干燥，过滤并真空浓缩。将残渣通过在硅胶上闪式色谱层析纯化(用梯度0.5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到定量产物的黄色泡沫物。由于存在旋转异构体，500MHz1H NMR是复杂的，但与指定的结构一致。质谱(PB-NH3/Cl):m/e=604.3(M+H)。步骤1D 3-〔2-〔苄氧基羰基-〔4-(吡啶-4-基)丁基〕氨基〕乙基〕-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-羧酸盐酸盐在大约60℃下，将4.11g(6.83mmol)3-〔2-〔苄氧基羰基-〔4-(吡啶-4-基)丁基〕氨基〕乙基〕2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-羧酸乙酯在161ml(80.5mmol)0.5N KOH/甲醇中的溶液搅拌，之间加入19mL水。继续在回流下搅拌过夜。将冷却的混合物真空浓缩，得到黄色固体，将该固体在250mL1:1乙酸乙酯-四氢呋喃混合物和250mL 0.5N HCl之间分配。将有机相用0.5NHCl洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残渣固体用乙醚研制并在滤器上收集，得到(干燥后)3.46g黄色固体，mp133.5-137.5℃；通过TCL(95∶5∶0.5CH2Cl2-MeOH-AcOH)分离。500MHz1H NMR(DMSO-d6)与指定的结构一致。质谱(ESI):m/e=576.4(M+H)+。步骤1E〔2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-基〕乙基〕-(4-吡啶-4-基丁基)氨基甲酸苄基酯在氮气和室温下，在已经塞好的烧瓶中，将100mg(0.163mmol)3-〔2-〔苄氧基羰基-〔4-(吡啶-4-基)丁基〕氨基〕乙基〕-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-羧酸盐酸盐，101.7mg(0.196mmol)PyBOP试剂，0.085ml(85.2mg,0.978mmol)吗啉，和1mL无水二氯甲烷的混合物搅拌。5天后，将溶液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相在硫酸钠中干燥，过滤并真空浓缩。将粗品通过在硅胶上闪式色谱层析纯化(用1-4％MeOH、CH2Cl2梯度洗脱)，得到定量的标题化合物的黄色树胶状物；通过TLC，在95∶5CH2Cl2-MeOH中分离。由于存在旋转异构体，500MHz1H NMR(CDCl3)是复杂的，但与指定的结构一致。质谱(ESI):m/e=645.6(M+H)。步骤1F〔2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-(4-吡啶-4-基丁基氨基)乙基〕-1H-吲哚-5-基〕吗啉-4-基甲酮在加压容器中，将113mg(0.175mmol)〔2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-基〕乙基〕-(4-吡啶-4-基丁基)氨基甲酸苄基酯，50mg 20％氢氧化钯/碳，和10mL 2-甲氧基乙醇与氢(大约50psig)一起振摇。通过硅藻土过滤除掉催化剂，并将滤液真空浓缩。将残渣通过在硅胶上闪式色谱层析纯化(从99∶1∶0.1-94∶6∶0.6的CH2Cl2-MeOH-浓NH4OH梯度洗脱)，得到53.2mg(60％)白色、硬泡沫物；通过TLC，在95∶5∶0.5的CH2Cl2-MeOH-浓NH4OH中分离。500MHz1H NMR(CDCl3)与指定的结构一致。质谱(ESI):m/e=511.5(M+H)。
合成中间体的制备步骤A4-(4-吡啶基)-3-戊炔-1-醇将4-溴吡啶盐酸盐(5.5g)溶解在含三乙胺(50mL)和水(10mL)的溶剂混合物中。将无水氯化锂(100mg)，溴化亚铜(Ⅰ)粉(100mg)和丁-3-炔-1-醇(2.17g)加到该吡啶盐中并将混合物搅拌，将活性氮气流用大约15分钟的时间缓慢地通过该溶液，然后加入四(三苯膦)钯(250mg)。将反应混合物在氮环境下加热回流并在回流下保持2.5小时，然后停止加热并将反应物冷却至室温。将反应混合物真空浓缩并将残渣用3M氢氧化钠处理，用氯仿提取并真空浓缩。将残渣通过在硅胶(乙酸乙酯)上闪式色谱层析纯化，得到标题化合物(3.74g)。步骤B4-(4-吡啶基)-丁-1-醇在帕尔氢化瓶中，将4-(4-吡啶基)-3-丁炔-1醇(3.5g)溶解在甲醇(100mL)中并加入氧化铂〔Adams’催化剂〕(0.3g)。将帕尔瓶放在帕尔氢化装置上并将该溶液在40psi下氢化2.5h，然后通过TLC判断起始物质的消耗。通过在硅藻土垫板上过滤除掉废催化剂并用甲醇小心地洗涤垫板。将合并的滤液在旋转蒸发器上减压蒸发，然后将油状残渣在短硅胶柱上进行柱色谱层析，用纯乙酸乙酯作为洗脱剂，得到标题化合物(3.0g)。步骤C4-(吡啶-4-基)-丁醛将草酰氯(1.45mL 2M的无水二氯甲烷溶液)放在烘干的烧瓶中并用干冰和丙酮冷却浴冷却至-78℃并用3分钟的时间，将DMSO在无水二氯甲烷(1mL)中的溶液(0.413mL)滴加到该草酰氯中并再搅拌3分钟。用大约3分钟的时间，将4-(4-吡啶基)-丁-1-醇(400mg)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液加到反应烧瓶中并将反应物搅拌15分钟。加入无水三乙胺(2.03ml)并将反应混合物再搅拌2小时，在该过程中，冷却浴升温至室温。通过加入饱和盐水将反应骤冷，然后用二氯甲烷分配。将水层弃去并将二氯甲烷提取物用无水硫酸钠粉干燥，过滤并加压蒸发，得到油状残渣。通过在硅胶上柱色谱层析，用乙酸乙酯(301mg)作为洗涤剂，将产物分离。
按照实施例1中所描述的类似方法，制备下列化合物
实施例2
1-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)-2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-〔4-(4-吡啶-3-基)丁基氨基〕乙基〕-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙-1-酮二盐酸盐步骤2A 2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-〔4-(吡啶-3-基)丁基氨基〕乙基〕-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙酸乙酯将含3.00g(7.9mmol)2-〔3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙酸乙酯(基本上按照实施例1中所描述的，从2-(4-肼苯基)-2-甲基丙酸乙酯制备)，4.76g(39.7mmol)无水硫酸镁，和磁搅拌棒的无水烧瓶用隔片和针管固定，产生一个Firestone阀。将烧瓶用丁炔彻底净化，并将混合物在-10--5℃的冰-甲醇浴中冷却并剧烈搅拌，用10-15分钟的时间，将1.32g(8.88mmol)4-(吡啶-3-基)丁醛在15mL无水CDCl3指定溶液通过注射器逐渐加入。将得到的混合物在丁醛和-10--5℃下搅拌40-45分钟。然后，除掉隔片直至加入390mg(10.3mmol)硼氢化钠。将该混合物在丁醛和-10--5℃下搅拌，用几分钟的时间，通过注射器滴加10mL无水甲醇。30分钟后，将混合物的冷却浴除掉并将混合物在90mL乙酸乙酯和90mL水之间分配。将有机层用2×30mL盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将滤液真空浓缩，并将残渣在硅胶上闪式色谱层析(用0-10甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)。将含产物的馏分和少量未反应的起始物质合并并浓缩，得到3.00g淡米色硬泡沫物，不必进一步纯化或确定其特性即可在下一步中直接使用。步骤2B 2-〔3-〔2-〔苄氢基羰基-〔4-(吡啶-3-基)丁基〕氨基〕乙基〕-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙酸乙酯在氮气下和在干冰-丙酮浴冷却下，将3.00g(大约5.86mmol)粗品2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-〔4-吡啶-3-基(丁基氨基〕乙基〕-1H-吲哚-5基〕2-甲基丙酸乙酯在30mL无水二氯甲烷中的溶液搅拌。通过注射器，向该溶液中加入1.106mL(820mg,6.63mmol)N,N-二异丙基乙胺。然后，用5-10分钟的时间，通过注射器滴加0.956mL(1.14g,6.36mmol)氯甲酸苄基酯。20分钟后，将溶液从冷却浴中撤出并升温至室温。2小时后，将该溶液用50mL二氯甲烷稀释，转移到分液漏斗中，并与80mL水一起振摇。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残留的树胶状物在硅胶上闪式色谱层析(用0.2-2％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)，得到2.81g(步骤1和步骤2总量的55％)淡金黄色树胶状物；通过TLC，在95∶5CH2Cl2-MeOH中分离。由于存在旋转异构体，500MHz1H NMR(CDCl3)是复杂的，但与指定的结构一致。质谱(ESI):m/e=646(M+H)。步骤2C 2-〔3-〔2-〔苄氧基羰基-〔4-(吡啶-3-基)丁基〕氨基〕乙基〕-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙酸在氮气下，将2.78g(4.30mmol)2-〔3-〔2-〔苄氧基羰基-〔4-(吡啶-3-基)丁基〕氨基〕乙基〕-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙酸乙酯在43.0mol(21.5mmol)0.5M氢氧化钾/甲醇和25mL四氢呋喃中的混合物搅拌并加热至回流。向该得到的溶液中逐渐加入18mL水，并将该溶液在回流下保持39小时。然后冷却并浓缩至少量体积，同时伴随沉淀产生。将混合物用10.75mL(21.5mmol)2N盐酸处理并搅拌几分钟。将固体在滤器上收集并用水彻底洗涤。在氮气下吸干后，将固体用乙酸乙酯研制和洗涤并真空干燥，得到2.43g(92％)乳白色粉末，mp152-154℃(部分分解)；通过TLC，在90∶10CH2Cl2-MeOH中分离。500MHz1H NMR(DMSO-d6)与指定的结构一致。质谱(ESI):m/e=618(M+H)。步骤2D〔2-〔5-〔2-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)-1,1-二甲基-2-氧乙基〕-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基〕-〔4-(吡啶-3-基)丁基〕氨基甲酸苄基酯在室温下，在已经塞好的烧瓶中，将92.7mg(0.15mmol)2-〔3-〔2-〔苄氧基羰基-〔4-(吡啶-3-基)丁基〕氨基〕乙基〕-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙酸，80.2mg(0.6mmol)7-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐，83.2mg(0.16mmol)PyBOP试剂，0.107mL(77.8mg,0.77mmol)三乙胺，和0.75mL无水二氯甲烷的混合物搅拌48小时。然后，将溶液在10mL乙酸乙酯和10mL0.5N盐酸之间分配。将有机相用10mL饱和碳酸氢钠水溶液，再用5mL饱和氯化钠水溶液洗涤。将乙酸乙酯相干燥(硫酸镁)，过滤并在室温真空浓缩。将残渣通过制备TLC，在6Analtech锥形硅胶板(20×20cm)上，用95∶5CH2Cl2-MeOH展开来纯化。将各板的产物带分离，合并并用95∶5CH2Cl2-MeOH提取。将提取物真空浓缩，得到85.9mg(82％)非常浅的黄色玻璃状物；通过TLC，在95∶5CH2Cl2-MeOH中分离。由于存在旋转异构体，500MHz1H NMR(CDCl3)是复杂的，但与指定的结构一致。质谱(ESI):m/e=697.6(M+H)。步骤2E 1-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)-2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-〔4-(吡啶-3-基〕丁基氨基〕乙基〕-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙-1-酮在加压容器中，将80.2mg(0.115mmol)〔2-〔5-〔2-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)-1,1-二甲基-2-氧乙基〕-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基〕-〔4-(吡啶-3-基)丁基〕氨基甲酸苄基酯，40mg 10％披钯碳，4mL无水乙醇，和4mL乙酸乙酯的混合物与氢(46psig)一起振摇4小时。在氮气下，通过硅藻土过滤彻底催化剂，并在室温下，将滤液真空浓缩。将残渣通过制备TLC，在4Analtech锥形硅胶板(20×20cm)上，用92.5∶7.5∶0.75CH2Cl2-MeOH-浓NH4OH展开来纯化。将各板的产物带分离，合并并用92.5∶7.5∶0.75CH2Cl2-MeOH-浓NH4OH提取。将提取物真空浓缩，得到53.8mg(81％)浅黄色硬树胶状物或玻璃状物；通过TLC，在92.5∶7.5∶0.75CH2Cl2-MeOH-浓NH4OH中分离。500MHz1H NMR(CDCl3)与指定的结构一致。质谱(ESI):m/e=563.5(M+H)。步骤2F 1-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)-2-〔2-(3.5-二甲基苯基)-3-〔2-〔4-(吡啶-3-基〕丁基氨基〕乙基〕-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙-1-酮二盐酸盐将42.8mg(0.0760mmol)1-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)-2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-〔4-(吡啶-3-基〕丁基氨基〕乙基〕-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙-1-酮在1.5mL甲醇中的溶液用0.152mL(0.304mmol)2N盐酸处理。在过滤前，将溶液搅拌并短暂放置。将滤液在氮气下蒸发至干，并将残渣用乙醚研制。将得到的固体在滤器上收集，用另外的乙醚洗涤，并干燥，得到46.5mg(96％)淡棕黄色粉末，mp＞160℃(渐进的；开始软化)。500MHz1H NMR(DMSO-d6)与指定的结构一致。
合成中间体的制备步骤A(+/-)-2-(4-硝基苯基)丙酸乙酯向9.76g(50mmol)(+/-)-2-(4-硝基苯基)丙酸在150mL无水乙醇的溶液中加入3.0mL浓硫酸。在氮气下，将得到的溶液回流搅拌。6小时后，将溶液冷却并剧烈搅拌，逐渐加入250mL饱和碳酸氢钠水溶液(小心产生泡沫)。然后，将混合物在750mL乙酸乙酯和500mL水直接分配。将有机层用100mL饱和碳酸氢钠水溶液、再用100mL饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到10.86g(97％)油状物；通过TCL，在9∶1己烷-乙酸乙酯中分离。400MHz1H NMR(CDCl3)与指定的结构一致。步骤B2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸乙酯在氮气下，在冰浴中，将924(23mmol)氢化钠(60％的油溶液)在21mL无水N,N-二甲基甲酰胺中的悬浮液搅拌，用大约10分钟的时间，逐渐加入4.68g(21mmol)(+/-)-2-(4-硝基苯基)丙酸乙酯在20.5mL无水N,N-二甲基甲酰胺中的溶液。在加入过程中产生深紫色。然后，将混合物升温至室温。1小时后，将混合物再次在冰浴中冷却，用大约10分钟的时间，通过注射器滴加1.44mL(3.28g；23mmol)碘甲烷在5mL无水N,N-二甲基甲酰胺中的溶液，同时保持内部温度在10-15℃。将混合物升温至室温，颜色变成棕色。1小时后，另外加入187mL(426mg,3mmol)碘甲烷。到第二天为止，该混合物由某些灰色固体在金黄色液体中的悬浮液组成。将该混合物剧烈搅拌并通过逐渐加入10mL 5％硫酸氢钾水溶液骤冷。将该混合物在400mL乙醚和400mL水之间分配。将有机层用另外3×400mL水、再用50mL饱和氯化钠溶液洗涤。然后，将有机相用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残渣在硅胶上闪式色谱层析(用19∶1己烷-乙酸乙酯洗脱)，得到4.13g(87％)油状物；通过TLC，在9∶1己烷-乙酸乙酯中分离。400MHz1H NMR(CDCl3)与指定的结构一致。步骤C2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸乙酯在加压容器中，将4.27g(18mmol)2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸乙酯，200mg 10％披钯碳，和120mL无水乙醇与氢气(开始时的氢气压为47psig)一起振摇2小时。在氮气下，通过在硅藻土上过滤除掉催化剂，并将滤饼用另外的乙醇洗涤。在不超过50℃下，将滤液真空浓缩，得到3.74g(100％)油状物；通过TLC，在4∶1己烷-EtOAc中分离。400MHz1H NMR(CDCl3)与指定的结构一致。质谱(ESI):m/e=208(M+H)。步骤D2-(4-肼基苯基)-2-甲基丙酸乙酯在-10--5℃下，在冰浴中，将3.725g(18mmol)2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸乙酯在18mL浓盐酸中的溶液搅拌，用大约15分钟的时间，滴加1.29g(18.7mmol)亚硝酸钠在7.5mL水中的溶液。在该温度下继续再搅拌30分钟。接着，通过向冷却的接收烧瓶中过滤，除掉少量不溶性固体。然后，用大约10-15分钟的时间，将滤液滴加到在氮气环境下，在冰浴中搅拌的、20.3g(90mmol)氯化亚锡二水合物在14.5mL浓盐酸中的溶液中。滴加速度为变成内部温度在大约-5℃下。在滴加过程中分离出粘性物质。加完后，在-10--5℃下连续搅拌1小时。将水相倾析，并将残留的树胶状物溶解在250mL乙酸乙酯中。将该乙酸乙酯毫溶液小心地用250mL饱和碳酸氢钠水溶液处理并在分液漏斗中振摇。将乙酸乙酯层用50mL饱和氯化钠溶液洗涤。在将两相分离之前，将整个混合物过滤。将乙酸乙酯相用硫酸镁干燥，过滤，并在室温下真空浓缩，得到2.59g(65％)油状物。500MHz1H NMR(CDCl3)与指定的结构一致表明只有少量杂质存在。
按照类似于实施例2中所描述的方法，制备下列化合物
实施例3.1
5-〔2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-〔4-(吡啶-3-基)丁基氨基〕乙基-1H-吲哚-5-基〕-2-乙基-4,4-二甲基-2,4-二氢吡唑啉-3-酮步骤3.1A 2-乙基-4,4-二甲基-5-(4-硝基苯基)-2,4-二氢吡唑啉-3-酮在氮气和轻度回流下，将1.00g(4mmol)2,2-二甲基-3-(4-硝基苯基)-3-氧丙酸甲酯(Yang,C.-Y.；Wnek,G.E.,Polymer,1992,33,4191-4196),3.00g(20mmol)乙肼草酸盐，8mL 2-甲氧基乙醇，和4mL冰醋酸搅拌24小时。将冷却的溶液真空浓缩。将残渣在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯相用另外的水、再用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到703mg(67％)淡黄色结晶，mp121-122℃；通过TLC，在2∶1己烷-EtOAc中分离。500MHz1H NMR(CDCl3)与指定的结构一致。质谱(PB-NH3/Cl):m/e=232.1(M-Et),265.1(M+H)。步骤3.1B 5-(4-氨基苯基)-2-乙基-4,4-二甲基-2,4-二氢吡唑啉-3-酮按照实施例3.2步骤E中的方法，将2-乙基-4,4-二甲基-5-(4-硝基苯基)-2,4-二氢吡唑啉-3-酮氢化，得到定量淡黄褐色固体，mp118-120.5℃；通过TLC，在1∶1己烷-EtOAc和98∶2CH2Cl2-MeOH中分离。500MHz1H NMR(CDCl3)与指定的结构一致。质谱(ESI):m/e=232.1(M+H)。步骤3.1C 2-乙基-5-(4-肼基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氢吡唑啉-3-酮除了将由氯化亚锡还原的整个反应化合物在冰浴中搅拌并小心地用过饱和碳酸钠溶液处理(小心，产生泡沫)，产生沉淀外，按照实施例2反应中间体步骤D中的方法，从5-(4-氨基苯基)-2-乙基-4,4-二甲基-2,4-二氢吡唑啉-3-酮开始制备标题物质。将标题物质转移到分液漏斗中并与2∶1 Et2-CH2Cl2一起振摇。在将两相分离之前，将混合物过滤。将水相进一步分次用乙酸乙酯提取。将合并的有机馏分真空浓缩，得到80％非晶态、淡橙黄色固体，mp131.5-135℃分解；通过TLC，在95∶5CH2Cl2-MeOH中几乎不分离(ill-defined)。500MHz1H NMR(CDCl3)与指定的结构一致。步骤3.1D 5-〔3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-乙基-4,4-二甲基-2,4-二氢吡唑啉-3-酮除了反应时间为15小时外，按照实施例3.2步骤A中的方法，从2-乙基-5-(4-肼基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氢吡唑啉-3-酮和3-氯丙基3,5-二甲基苯基酮制备标题化合物。将粗品在硅胶上闪式色谱层析(用97∶3和95∶5的CH2Cl2、再用95∶5∶0.5和92.5∶7.5∶0.75CH2Cl2-MeOH-浓NH4OH梯度洗脱)，得到27％淡褐色、硬泡沫物；个TLC，在92.5∶7.5∶0.75CH2Cl2-MeOH-浓NH4OH中分离。500MHz1H NMR(CDCl3)与指定的结构一致。质谱(PB-NH3/Cl):m/e=403.2(M+H)。步骤3.1E 5-〔2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-〔4-(吡啶-3-基)丁基氨基〕乙基1H-吲哚-5-基〕-2-乙基-4,
4-二甲基-2,4-二氢吡唑啉-3-酮将82.5mg(0.205mmol)5-〔3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-乙基-4,4-二甲基-2,4-二氢吡唑啉-3-酮和124mg(0.475mmol)硫酸镁用氮气净化并在-10--5℃的冰-甲醇浴中搅拌，通过注射器逐渐加入34.3mg(0.23mmol)4-(吡啶-4-基)丁醛在0.500mL无水CDCl3中的溶液。将该混合物在-10--5℃下搅拌，逐渐加入350mL无水甲醇，并在该温度下连续搅拌。45分钟后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残渣通过制备TLC，在6 1000-微米硅胶GF板上纯化(在87.5∶12.5CH2Cl2-MeOH中展开)。将产品带分离(通过用90∶10∶1CH2Cl2-MeOH-浓NH4OH中提取进行分离)，得到49.8mg(45％)淡米色、硬泡沫物；通过TLC，在90∶10CH2Cl2-MeOH中基本分离。500MHz1H NMR(CDCl3)与指定的结构一致。质谱(ESI):m/e=536.4(M+H)。
实施例3.2
1-{2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-(4-吡啶-3-基-丁基氨基)乙基〕-1H-吲哚-5-基} 4-甲基-1,4-二氢四唑-5-酮步骤3.2A 2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基〕乙胺向3-氯丙基3,5-二甲基苯基酮(2.5g在13.5mL叔丁醇中的溶液)的溶液中加入1.65g 4-硝基苯基肼并在室温下搅拌20分钟。这时，加入108mL 90％的甲醇溶液并将混合物在油浴中加热回流。16小时后，将混合物冷却至室温并真空除掉挥发物。将残渣用乙酸乙酯研制并在0℃下放置8小时。将得到的悬浮液过滤，得到标题化合物盐酸盐的粗品(1.4g)。步骤3.2B N-{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基〕乙基}苯甲酰胺在0℃下，向2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基〕乙胺(3.0g在80mL无水二氯甲烷中)加入4.0mL三乙胺，然后再加入1.4mL苯甲酰氯并将混合物在室温下搅拌。20分钟后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应物骤冷并用乙酸乙酯提取。将有机相用水洗涤并真空浓缩，得到标题化合物的粗品(1.43g)。步骤3.2C苄基-{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基〕乙基}胺在搅拌下，向N-{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基〕乙基}苯甲酰胺(1.7g在130mL无水四氢呋喃中)的溶液中加入35mL 1M甲硼烷的四氢呋喃溶液并在油浴中，将该混合物缓慢地加热回流。2小时后，将混合物冷却至室温并通过小心地加入甲醇抑制过量的甲硼烷。将混合物浓缩至原来体积的一半，用N,N-二甲基乙醇胺(13mL)处理并在油浴中加热回流。3小时后，将混合物冷却至室温并真空浓缩。通过在硅胶上闪式色谱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇，97∶3)，得到标题化合物(1.5g)。步骤3.2D 苄基-{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基〕乙基}-(4-吡啶-3-基-丁基)胺在30mL无水甲醇中，将苄基-{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基〕乙基}胺(700mg)和4-吡啶-3-基丁醛(314mg)溶剂化，其中加入大约2g粉末状的3分子筛。通过加入三氟乙酸，将该混合物的PH调至5，然后加入441mg氰基硼氢化钠并将混合物在室温下搅拌。48小时后，将混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩并通过在硅胶上闪式色谱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，96∶4∶0；然后96∶4∶1)，得到标题化合物(676mg)。步骤3.2E 3-{2-〔苄基-(4-吡啶-3-基-丁基)氨基〕乙基}-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕胺在搅拌下，向苄基-{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基〕乙基}-(4-吡啶-3-基-丁基)胺(350mg在30mL无水乙醇中)加入大约30mg阮内镍。将反应烧瓶上安装氢气球，排出氢气，再填充氢气(3次)并在室温下搅拌。3小时后，将反应物用氮气冲洗，用硅藻土过滤并真空浓缩。通过在硅胶上闪式色谱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，96∶4∶1)，得到标题化合物(246mg)。步骤3.2F 苄基-{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-异氰酸根合-1H-吲哚-3-基〕乙基}-(4-吡啶-3-基-丁基)胺在0℃下，向3-{2-〔苄基-(4-吡啶-3-基-丁基)氨基〕乙基}-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕胺(120mg在8mL无水二氯甲烷中)中加入26.6mg三光气，然后加入0.050mL吡啶并将混合物在低温下搅拌。50分钟后，将混合物真空浓缩，得到标题化合物的粗品(120mg)。步骤3.2G 1-〔3-{2-〔苄基-(4-吡啶-3-基-丁基)氨基〕乙基}-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-1,4-二氢四唑-5-酮向新制备的叠氮化铝(0.6mmol在6mL无水四氢呋喃中)的溶液中加入120mg苄基-{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-异氰酸根合-1H-吲哚-3-基〕乙基}-(4-吡啶-3-基-丁基)胺并将混合物在油浴中加热回流。20小时后，将混合物冷却至室温，浓缩，倾入1M酒石酸钠钾和冰的混合物中，剧烈搅拌40分钟，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相相继用1M酒石酸钠钾。水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。将浓缩物通过在硅胶上闪式色谱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇，88∶12)，得到标题化合物(58mg)。步骤3.2H 1-〔3-{2-〔苄基-(4-吡啶-3-基-丁基)氨基〕乙基}-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-4-甲基-1,4-二氢四唑-5-酮在0℃下，向1-〔3-{2-〔苄基-(4-吡啶-3-基-丁基)氨基〕乙基}-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-1,4-二氢四唑-5-酮(25mg在1.5mL无水N,N-二甲基甲酰胺中)的溶液中加入13mg碳酸钾，然后加入0.033mL10％碘甲烷在二氯甲烷溶液，并将混合物在低温下搅拌。2小时后，通过加入饱和氯化铵水溶液将反应物骤冷并将混合物用乙酸乙酯提取。将有机相相继用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将浓缩物通过在硅胶上闪式色谱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇，95∶5)，得到标题化合物(20mg)。步骤3,2I 1-{2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-(4-吡啶-3-基丁基氨基)乙基〕-1H-吲哚-5-基} 4-甲基-1,4-二氢四唑-5-酮在搅拌下，向1-〔3-{2-〔苄基-(4-吡啶-3-基-丁基)氨基〕乙基}-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-4-甲基-1,4-二氢四唑-5-酮(20mg在4mL甲醇中)的溶液中加入15mg10％氢氧化钯/碳催化剂，然后加入乙酸(0.020mL的30％水溶液)。将反应烧瓶上安装氢气球、排出氢气、再填充氢气(3次)并在室温下搅拌。30分钟后，将反应物用氮气冲洗，用硅藻土过滤并真空浓缩。通过在硅胶上闪式色谱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，90∶6.5∶1)，得到标题化合物(16mg)。m/e=496(M+H)。
合成中间体的制备步骤A4-氯-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺向4-氯丁酰氯(10.0g在200mL无水二氯甲烷中)的溶液中加入10.4gN,O-二甲基羟胺盐酸盐。将混合物在氮气环境下搅拌并通过在冰浴中冷却变成温度低于25℃，同时，用大约20分钟的时间滴加三乙胺(29.1mL)，产生沉淀。在室温下1.5小时后，将混合物真空浓缩。将残渣在100mL乙醚和100mL饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相用另外100mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将水馏分用乙醚回提。将合并有机相用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到10.5g(90％)油状物，通过1H NMR(CDCl3)表明其纯度是令人满意的。质谱(PB-NH3/Cl):m/e=166(M+H)。步骤B3-氯丙基3,5-二甲基苯基酮在氮气和-78℃下，将10.2mL(13.9g；72mmol)5-溴-m-二甲苯在200mL无水四氢呋喃中的溶液搅拌，滴加35.8mL(84mmol)2.5M正丁基锂的四氢呋喃液。在-78℃下15分钟后，用25-30分钟的时间滴加10.0g(60mmol)4-氯-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺在30mL无水四氢呋喃中的溶液。将得到的溶液在-78℃下保持45分钟，然后短暂地升温至室温。通过加入40mL2N盐酸将反应物骤冷，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、再用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残渣闪式色谱层析，得到8.91g(70％)油状物，通过1H NMR(CDCl3)表明其纯度是令人满意的。
实施例3.3
{2-〔5-(2-丁基五唑-1-基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}-(4-吡啶-3-基-丁基)胺步骤3.3A 苄基-{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基〕乙基}氨基甲酸叔丁基酯在0℃下，向苄基-{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基〕乙基}胺(实施例3.2步骤C，450mg在10mL四氢呋喃和3mL水中)的溶液中加入491mg二叔丁基二碳酸酯，然后加入236mg碳酸钾并将得到的悬浮液在0℃下剧烈搅拌。50分钟后，通过加入过量的饱和氯化铵水溶液，将反应物骤冷，并将混合物用乙酸乙酯提取。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残渣通过在硅胶上闪式色谱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯，3∶1)，得到标题化合物(530mg)。步骤3.3B {2-〔5-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}苄基氨基甲酸叔丁基酯基本上如实施例3.2E所述，从苄基-{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基〕乙基}氨基甲酸叔丁基酯(530mg)开始制备，得到标题化合物(387mg)。步骤3.3C 苄基-{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-戊酰基氨基-1H-吲哚-3-基〕乙基}氨基甲酸叔丁基酯在0℃下，向{2-〔5-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}苄基氨基甲酸叔丁基酯(200mg在10mL无水二氯甲烷中)的溶液中加入0.18mL三乙胺，然后滴加0.06mL戊酰氯并将混合物在室温下搅拌。17分钟后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应物骤冷并用乙酸乙酯提取。将有机相相继用饱和碳酸氢钠和饱和氯化铵洗涤，然后用硫酸钠干燥。将浓缩物通过在硅胶上闪式色谱层析纯化(已烷∶乙酸乙酯，3∶2)，得到标题化合物(230mg)。步骤3.3D 苄基-{2-〔5-(2-丁基五唑-1-基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}氨基甲酸叔丁基酯向苄基-{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-戊酰基氨基-1H-吲哚-3-基〕乙基}氨基甲酸叔丁基酯(80mg在3mL无水二氯甲烷中)的溶液中顺序加入76.6mg三苯膦，21mg咪唑，72mg叠氮化锌(吡啶配合物)和0.048mL偶氮二羧酸二乙酯并将混合物在室温下搅拌。15小时后，另外加入叠氮化锌·2吡啶(29mg)。再反应1小时后，将反应锅冷却至室温并将反应混合物直接硅胶柱上通过闪式色谱层析纯化(己烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯，3∶4∶1；然后2∶0∶1)，得到标题化合物(57mg)。步骤3.3E 苄基-{2-〔5-(2-丁基五唑-1-基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}胺在0℃下，向苄基-{2-〔5-(2-丁基五唑-1-基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}氨基甲酸叔丁基酯(57mg在3.5mL二氯甲烷中)的溶液中加入0.12mL苯甲醚，然后加入0.80mL三乙酸并将混合物在0℃下搅拌。1.5小时后，将混合物真空浓缩并将残留的酸通过与甲苯共沸除掉，得到定量的标题化合物的粗品。步骤3.3F 苄基-{2-〔5-(2-丁基五唑-1-基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}-(4-吡啶-3-基-丁基)胺基本上如实施例3.2D所述，从苄基-{2-〔5-(2-丁基五唑-1-基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}胺(58mg)开始制备，得到标题化合物(43mg)。步骤3.3G {2-〔5-(2-丁基五唑-1-基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}-(4-吡啶-3-基-丁基)胺基本上如实施例3.2I所述，从苄基-{2-〔5-(2-丁基五唑-1-基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}-(4-吡啶-3-基-丁基)胺(43mg)开始制备，得到标题化合物(34mg)。m/e=522(M+H)。
实施例3.4
{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-异丁基-[1,2,4]，二唑-3-基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}-(4-吡啶-3-基-丁基)胺步骤3.4A {2-〔5-氰基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}氨基甲酸叔丁基酯基本上如实施例3.3A所述，从3-(氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-腈(基本上如实施例3.2步骤A所述制备)开始制备，得到标题化合物(300mg)。步骤3.4B {2-〔2-(3,5二甲基苯基)-5-(N-羟基carbamimidoyl)-1H-吲哚-3-基〕乙基}氨基甲酸叔丁基酯向{2-〔5-氰基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}氨基甲酸叔丁基酯(300mg在5mL乙醇中)的溶液中加入725mg碳酸钾和273mg羟胺盐酸盐在7mL乙醇中的悬浮液并将整个混合物在油浴中加热回流。21小时后，将混合物冷却至室温并过滤除掉固体。将滤液真空浓缩，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并将浓缩液通过在硅胶上闪式色谱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇，92∶8)，得到标题化合物(105mg)。步骤3.4C {2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-异丁基-[1.2.4]噁二唑-3-基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}氨基甲酸叔丁基酯向异戊酸(0.025mL在4mL二氯甲烷中)的溶液中加入1-羟基苯并三唑(37.8mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(43.6mg)并将试剂混合30分钟。这时，加入{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-(N-羟基carbamimidoyl)-1H-吲哚-3-基〕乙基}氨基甲酸叔丁基酯(81mg在3mL二氯甲烷)并将反应混合物在室温下搅拌。2小时后，将混合物真空浓缩并通过在硅胶上闪式色谱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇，96∶4)，得到标题化合物(81mg)。步骤3.4D 2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-异丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-1H-吲哚-3-基〕乙胺基本上如实施例3.3E所述，从{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-异丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}氨基甲酸叔丁基酯(67mg)开始制备，得到标题化合物(48mg)。步骤3.4E {2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-异丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}-(4-吡啶-3-基-丁基)胺在0℃下，向2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-异丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-1H-吲哚-3-基〕乙胺(22mg在1.5mL氯仿中)的溶液中加入无水硫酸镁(38mg)，然后加入4-(3-吡啶基)-丁醛(11mg)并将混合物在低温下搅拌15分钟。这时，加入硼氢化钠(3.7mg在0.50mL甲醇中)并将混合物在0℃下搅拌。30分钟后，通过加入水将反应物骤冷并将混合物用乙酸乙酯提取。将有机相相继用饱和碳酸钾和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。将浓缩物通过在硅胶上闪式色谱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇，92∶8)，得到标题化合物(26.5mg)。m/e=522(M+H)。
实施例3.5
(2-{2-(3,5-二甲基苯基)-5-[1-甲基-1-(4-甲基-1H-味唑-2-基)乙基〕-1H-吲哚-3-基}-乙基)-(4-吡啶-4-基-丁基)-胺步骤3.5A 2-〔3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基-丙酸乙酯基本上如实施例3.3A所述，从2-〔3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙酸乙酯(实施例2,1.13g)开始制备，得到标题化合物(1.28g)。步骤3.5B 2-〔3-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基-丙酸向2-〔3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基-丙酸乙酯(1.28mg在25mL乙醇中)的溶液中加入30mL 0.5N的氢氧化钠并将混合物在油浴中加热至90℃。30小时后，将混合物真空浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯(3×)提取。然后通过加入0.5N盐酸将水层酸化并用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物的粗品(1.23g)。步骤3.5C (2-{2-(3,5-二甲基苯基)-5-〔1-(甲氧基甲基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基〕-1H-吲哚-3-基}-乙基)氨基甲酸叔丁基酯在0℃下，向2-〔3-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基-丙酸(1.23g在15mLN,N-二甲基甲酰胺中)的悬浮液中加入608mg 1-羟基苯并三唑(HOBt)，0.48mL 4-甲基吗啉和352mg N,O-二甲基羟胺盐酸盐并将混合物在低温下搅拌。15分钟后，加入826mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)并将混合物升温至室温。3.5天后，将反应物通过真空浓缩骤冷，再悬浮在乙酸乙酯中并相继用水，0.3N硫酸氢钠，水，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并将浓缩物通过在硅胶上闪式色谱层析纯化(已烷∶乙酸乙酯，3∶1)，得到标题化合物(905mg)。步骤3.5D {2-〔5-(1,1-二甲基-2-氧-乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}氨基甲酸叔丁基酯在0℃下，向(2-{2-(3,5-二甲基苯基)-5-〔1-(甲氧基甲基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基〕-1H-吲哚-3-基}-乙基)氨基甲酸叔丁基酯(296mg在5mL无水四氢呋喃中)的溶液中加入1.8mL 1M氢化锂铝的四氢呋喃溶液并将混合物在低温下搅拌。1小时后，通过小心地加入0.3M硫酸氢钠水溶液将反应物骤冷。将得到的混合物用乙酸乙酯提取并将有机相相继用0.3M硫酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤。然后用硫酸钠干燥，真空浓缩并通过在硅胶上闪式色谱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯，85∶15)，得到标题化合物(253mg)。步骤3.5E (2-{2-(3,5-二甲基苯基)-5-〔1-甲基-1-(4-甲基-1H-味唑-2-基)乙基〕-1H-吲哚-3-基}-乙基)氨基甲酸叔丁基酯向{2-〔5-(1,1-二甲基-2-氧-乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}氨基甲酸叔丁基酯(475mg在15mL甲醇中)的溶液中加入1mL 40％丙酮醛水溶液，然后加入2.2mL氢氧化铵并将混合物在室温下搅拌。2天后，另外加入40％丙酮醛水溶液(0.50mL)和氢氧化铵(1.1mL)。4天后，将反应混合物真空浓缩，将残渣再次溶解在乙酸乙酯中并相继用水和盐水洗涤。将合并的有机相用硫酸钠干燥并将浓缩物通过在硅胶上闪式色谱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯，1∶4)，得到标题化合物(402mg)。步骤3.5F (2-{2-(3,5-二甲基苯基)-5-〔1-甲基-1-(4-甲基-1H-味唑-2-基)乙基〕-1H-吲哚-3-基}-乙胺基本上如实施例3.3E所述，从(2-{2-(3,5-二甲基苯基)-5-〔1-甲基-1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基〕-1H-吲哚-3-基}-乙基)氨基甲酸叔丁基酯(353mg)开始制备，得到标题化合物(198mg)。步骤3.5G (2-{2-(3,5-二甲基苯基)-5-〔1-甲基-1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基〕-1H-吲哚-3-基}-乙基)-(4-吡啶-4-基-丁基)-胺基本上如实施例3.2D所述，从(2-{2-(3,5-二甲基苯基)-5-〔1-甲基-1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基〕-1H-吲哚-3-基}-乙胺(97mg)开始并使用4-吡啶-4-基丁醛制备，得到标题化合物(73mg)。m/e=520(M+1)。
按照类似于实施例3.1-3.5中所描述的方法，制备下列化合物
实施例4
1-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)-2-{2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-(1,1-二甲基-4-吡啶-4-基-丁基氨基)-乙基〕-1H-吲哚-5-基}-2-甲基-丙-1-酮步骤4A 1-(3-甲基-丁-2-烯基)-四氢噻吩鎓溴化物在0℃下，向溴化异戊二烯(2.9g，在10mL无水四氢呋喃中)的溶液中加入1.8mL四氢噻吩并将该混合物升温至室温。22小时后，将混合物真空浓缩并通过与甲苯共沸除掉残留的起始物质，得到标题化合物的白色固体(2.2g)。步骤4B 4-〔3-( 2-甲基丙烯基)环氧乙烷基〕吡啶在0℃下，向1-(3-甲基-丁-2-烯基)-四氢噻吩鎓溴化物(381mg在5mL无水四氢呋喃中)的溶液中加入0.31mL吡啶-4-甲醛(carboxaldehyde)，然后加入111mg氢化钠并将混合物升温至室温。1.5小时后，另外加入0.15mL吡啶-4-甲醛并在30分钟后通过加入水将反应物骤冷。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并用硫酸钠干燥。将浓缩物通过在硅胶上闪式色谱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯，1∶2)，得到标题化合物(138mg)。步骤4C 1-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)-2-{2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-(4-羟基-1,1-二甲基-4-吡啶-4-基-丁-2-烯基氨基)-乙基〕-1H-吲哚-5-基}-2-甲基-丙-1-酮向2-〔3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-1-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)-2-甲基-丙-1-酮(基本上如实施例2所述制备，70mg在6mL无水四氢呋喃)加入2mL 86mg 4-〔3-(2-结晶丙烯基)环氧乙烷基〕吡啶在四氢呋喃中的溶液，然后加入24mg四(三苯膦)钯并将混合物在油浴中加热至65℃。2小时后，将混合物冷却至室温，真空浓缩。将残渣通过在硅胶上闪式色谱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇，92∶8；然后88∶12)，得到标题化合物(91mg)。步骤4D 1-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)-2-{2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-(1,1-二甲基-4-吡啶-4-基-丁基氨基)-乙基〕-1H-吲哚-5-基}-2-甲基-丙-1-酮在0℃下，向1-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)-2-{2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-(4-羟基-1,1-二甲基-4-吡啶-4-基-丁-2-烯基氨基)-乙基〕-1H-吲哚-5-基}-2-甲基-丙-1-酮(27mg在2mL无水四氢呋喃和2mL乙酸乙酯混合物中)的溶液中加入0.010mL乙酸和28mg氢氧化钯/碳。将反应烧瓶上安装氢气球、排出氢气、再填充氢气(3次)并在室温下搅拌。8小时后，将反应物用氮气冲洗，用硅藻土过滤并真空浓缩。通过在硅胶上闪式色谱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，94∶6∶1)，得到标题化合物(15mg)。m/e=591(M+H)。
按照类似于实施例4和2所述的方法，制备下列化合物
实施例5.1
1-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)-2-{2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔1-甲基-2-(4-吡啶-4-基-丁基氨基)-乙基〕-1H-吲哚-5-基}-2-甲基-丙-1-酮步骤5.1A 2-甲基环丙烷羧酸N-甲氧基-N-甲基-酰胺在0℃下，向2-甲基环丙烷羧酸(10g在200mL苯和2mLN,N-二甲基甲酰胺中)的溶液中加入10.5mL草酰氯并将混合物在0℃下甲苯30分钟，然后升温至室温30分钟。这时，加入14.6g N,O--二甲基羟胺盐酸盐，然后加入41mL三乙胺。将混合物在室温下搅拌1小时，然后通过加入饱和碳酸氢钠溶液骤冷。将顺序用乙酸乙酯提取并将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将产物通过减压蒸馏纯化，得到8.9g油状物。步骤5.1B (3,5-二甲基苯基)-(2-甲基环丙烷基)甲酮在-78℃下，向5-溴-间-二甲苯(5.7mL在120mL无水四氢呋喃中)的溶液中加入30.6mL 1.4M正丁基锂的己烷溶液并将混合物在室温下搅拌。15分钟后，用5分钟的时间滴加2-甲基环丙烷羧酸N-甲氧基-N-甲基-酰胺(5.0g在50mL四氢呋喃中)的溶液，然后将混合物缓慢地温热至室温。1小时后，通过加入20mL 2N盐酸和40mL水将反应物骤冷。将其用乙酸乙酯提取，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，得到6.95g标题化合物(粗品)。步骤5.1C 2-〔3-(2-氨基-1-甲基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙酸乙酯向2-(4-肼基苯基)-2-肼基丙酸乙酯(5.7g在20mL正丁醇中)的溶液中加入4g(3,5-二甲基苯基)-(2-甲基环丙基)甲酮，然后加入1.3mL浓盐酸并将混合物在油浴中加热至110℃。16小时后，将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残渣溶解在乙酸乙酯中，并相继用0.5N氢氧化钠，水和盐水洗涤。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过在硅胶上闪式色谱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇，95∶5)，得到标题化合物(2.5g)。步骤5.1D 2-{2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔1-甲基-2-(4-吡啶-4-基-丁基氨基)-乙基〕-1H-吲哚-5-基}-2-甲基丙酸乙酯基本上如实施例2，步骤A所述，从2-〔3-(2-氨基-1-甲基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙酸乙酯(233mg)开始制备，得到标题化合物(258mg)。步骤5.1E 2-〔3-{2-苄氧基羰基-(4-吡啶-4-基-丁基)-氨基-1-甲基-乙基}-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙酸乙酯基本上如实施例2，步骤B所述，从2-{2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔1-甲基-2-(4-吡啶-4-基-丁基氨基)-乙基〕-1H-吲哚-5-基}-2-甲基丙酸乙酯(258mg)开始制备标题化合物(240mg)。步骤5.1F 2-〔3-{2-〔苄氧基羰基-(4-吡啶-4-基-丁基)-氨基-1-甲基乙基}-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙酸基本上如实施例2，步骤C所述，从2-〔3-{2-苄氧基羰基-(4-吡啶-4-基-丁基)-氨基-1-甲基-乙基}-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙酸乙酯(240mg)开始制备标题化合物(222mg)。步骤5.1G {2-〔5-〔2-(7-氮杂二环〔2.2.1]庚-7-基)-1,1-二甲基-2-氧-乙基〕-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕丙基}-(4-吡啶-4-基-丁基)氨基甲酸苄基酯基本上如实施例2，步骤D所述，从2-〔3-{2-〔苄氧基羰基-(4-吡啶-4-基-丁基)-氨基-1-甲基乙基}-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙酸(91mg)开始制备，得到标题化合物(66mg)。步骤5.1H 1-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)-2-{2-(3,5
-二甲基苯基)-3-〔1-甲基-2-(4-吡啶-4-基-丁基氨基)乙基〕-1H-吲哚-5-基}-2-甲基丙-1-酮基本上如实施例2，步骤E所述，从{2-〔5-〔2-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)-1,1-二甲基-2-氧-乙基〕-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕丙基}-(4-吡啶-4-基-丁基)氨基甲酸苄基酯(62mg)开始制备，得到标题化合物(27mg)。m/e=577(M+H)。
实施例5.2
1-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)-2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-〔甲基-〔4-(吡啶-4-基)丁基〕氨基〕乙基〕-1H-吲哚-5-基)-2-甲基丙-1-酮将含120mg(0.21mmol)1-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)-2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-〔4-(吡啶-4-基)丁基〕氨基〕乙基〕-1H-吲哚-5-基)-2-甲基丙-1-酮(基本上如实施例2所述制备)，63.0mg(2.1mmol)仲甲醛，和200mg粉末状3A分子筛的无水烧瓶上安装隔片并用丁醛彻底冲洗。接着，加入5mL甲醇和0.121mL(126.1mg,2.1mmol)冰醋酸，并将混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入52.8mg(0.84mmol)氰基硼氢化钠，25分钟后，加入2.5mL无水四氢呋喃。1天后，将混合物过滤，并将滤饼用二氯甲烷彻底洗涤。将滤液在分液漏斗中与水一起振摇。将有机相用二氯甲烷提取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残渣在硅胶上闪式色谱层析(用99∶1∶0.1-95∶5∶0.5的CH2Cl2-MeOH-NH4OH梯度洗脱)，得到95.4mg(79％)黄色、应泡沫物；通过TLC，在95∶5∶0.5的CH2Cl2-MeOH-NH4OH中分离。500MHz1H NMR(CDCl3)与指定的结构一致。质谱(ESI):m/e=577.5(M+H)。
按照类似于实施例5.1-5.2所述的方法，制备下列化合物
实施例6按照类似于实施例1-5所述的方法，制备下列化合物
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物或其可药用加成盐和/或水合物，如果可能，或其几何或光学异构体或外消旋混合物。
其中A为C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C7环烷基，取代的C3-C7环烷基，C3-C6链烯基，取代的C3-C6链烯基，C3-C6链炔基，取代的C3-C6链炔基，C1-C6烷氧基，或C0-C5烷基-S(O)n-C0-C5烷基，C0-C5烷基-O-C0-C5烷基，C0-C5烷基-NR18-C0-C5烷基，其中R18和C0-C5烷基可连接起来形成环，
或单键；R0为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，其中，取代基如下所述；芳基，取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基，其中，取代基如R3、R4和R5的定义；R1为
R2为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳烷基，取代的芳烷基，芳基，取代的芳基，烷基-OR11，C1-C6(NR11R12),C1-C6(CONR11R12)或C(NR11R12)NH；R2和A连接在一起形成5-7个原子的环；R3、R4和R5独立地为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，取代的C2-C6链烯基，CN，硝基，C1-C3全氟烷基，C1-C3全氟烷氧基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，R11O(CH2)p-,R11C(O)O(CH2)p-,R11OC(O)(CH2)p-,-(CH2)pS(O)nR17,-(CH2)pC(O)NR11R12或卤素；其中，R17为氢，C1-C6烷基，C1-C3全氟烷基，芳基或取代的芳基；R3和R4连接在一起形成3-7个碳原子的碳环或含1-3个选自N、O和S杂原子的杂环；R6为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3全氟烷基，CN,NO2，卤素，R11O(CH2)p-,NR21C(O)R20,NR21C(O)NR20R21或SOnR20；R7为氢，C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基，除非X为氢或卤素，那么R7是不存在的；R8为C(O)OR20,C(O)NR20R21,NR20R21,C(O)R20,NR21C(O)R20,NR21C(O)NR20R21,NR20S(O)2R21,NR21S(O)2NR20R21,OC(O)R20,OC(O)NR20R21,OR20,SOnR20,S(O)nNR20R21，具有1-4个选自N、O或S杂原子的杂环或二环杂环，它可以选择性地由R3、R4和R5取代，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基；或者R7和R8连接在一起形成含1个或多个选自N、O和S杂原子的杂环，该杂环可选择性地由R3、R4和R5取代；当m≠0时，R9和R9a独立地选自氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基；芳基或取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基；或者当m≠0时，R9和R9a连接在一起形成3-7个原子的碳环或0=；当m≠0时，R9和A连接在一起形成含3-7个碳原子和一个或多个杂原子的杂环；或者R10和R10a独立地为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基；芳基，取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基；或者R10和R10a连接在一起形成3-7个原子的碳环或0=；当m≠0时，R9和R10连接在一起形成3-7个碳原子的碳环或含一个或多个杂原子的杂环；或者当m≠0时，R9和R2连接在一起形成3-7个碳原子和一个或多个杂原子的杂环；或者R10和R2连接在一起形成含3-7个碳原子和一个或多个杂原子的杂环；R10和A连接在一起形成含3-7个碳原子和一个或多个杂原子的杂环；R11和R12独立地为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基；芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，3-7个原子的碳环或取代的含3-7个原子的碳环；R11和R12连接在一起形成可选择性地取代的3-7个原子的环；R13为氢，OH,NR7R8,NR11SO2(C1-C6烷基)，NR11SO2(取代的C1-C6烷基)，NR11SO2(芳基)，NR11SO2(取代的芳基)，NR11SO2(C1-C3全氟烷基)；SO2NR11(C1-C6烷基)，SO2NR11(取代的C1-C6烷基)，SO2NR11(芳基)，SO2NR11(取代的芳基)，SO2NR11(C1-C3全氟烷基)；SO2NR11(C(O)C1-C6烷基)；SO2NR11(C(O)-取代的C1-C6烷基)；SO2NR11(C(O)芳基)；SO2NR11(C(O)-取代的芳基)；S(O)n(C1-C6烷基)；S(O)n(取代的C1-C6烷基)，S(O)n(芳基)，S(O)n(取代的芳基)，C1-C3全氟烷基，C1-C3全氟烷氧基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，COOH，卤素，NO2或CN；R14和R15独立地为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，取代的C2-C6链烯基，CN，硝基，C1-C3全氟烷基，C1-C3全氟烷氧基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，R11O(CH2)p-,R11C(O)O(CH2)p-,R11OC(O)(CH2)p-,-(CH2)pS(O)nR17,-(CH2)pC(O)NR11R12或卤素；其中R17为氢，C1-C6烷基，C1-C3全氟烷基，芳基或取代的芳基；R16为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，或N(R11R12)；R18为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C(O)OR11,C(O)NR11R12,C(O)R11,S(O)nR11；R19如R13或R14的定义；R20和R21独立地为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基；芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，3-7个原子的碳环，取代的含3-7个原子的碳环，具有1-4个选自N、O和S杂原子的杂环或二环杂环，该杂环可选择性地由R3、R4和R5取代，由具有1-4个选自N、O和S杂原子的杂环或二环杂环取代的C1-C6烷基，该烷基可选择性地由R3、R4和R5取代；R20和R21连接在一起形成可选择性被取代的3-7个原子的环；X为N,O,S(O)n,C(O),(CR11R12)p，与R8相连的单键，C2-C6链烯基，取代的C2-C6链烯基，C2-C6链炔基或取代的C2-C6链炔基；只有当X为O,S(O)n,C(O)或CR11R12时，R8是可能存在的；Z为O,S或N R11；m为0-3；n为0-2；p为0-4；并且烷基，环烷基，链烯基和链炔基取代基选自C1-C6烷基，C3-C7环烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，羟基，氧，氰基，C1-C6烷氧基，氟，C(O)OR11，芳基C1-C3烷氧基，取代的芳基C1-C3烷氧基，并且芳基取代基定义如R3、R4和R5的定义。
2.权利要求1的化合物，具有下式结构
其中R1和X-R7,R8的定义如下表
3.权利要求1的化合物，具有下式结构
其中R1和X-R7,R8的定义如下表
4 权利要求1的化合物，具有下式结构
其中R1和X-R7,R8的定义如下表
5.权利要求1的化合物，具有下式结构
其中A,R1和X-R7R8的定义如下表
6.权利要求1的化合物，具有下式结构
其中R1,R2,R9,R9a,R10,R10a,X-R7R8和A的定义如下表
7.权利要求1的化合物，具有下式结构
其中R1,R2,R9,R9a,R10,R10a,X-R7R8和A的定义如下表
8.一种药物组合物，它含有有效量的权利要求1所定义的化合物及其可药用载体。
9.一种在需要进行治疗的患者中拮抗促性腺激素释放激素的方法，它包括将有效量的权利要求1所定义的化合物给予患有由促性腺激素释放激素所引起的疾病的患者。
10.权利要求9方法，其中促性腺激素释放激素引起的疾病为与性激素相关的疾病。
11.权利要求9方法，其中促性腺激素释放激素引起的疾病为性激素依赖性癌症、良性前列腺肥大或子宫肌瘤。
12.权利要求11方法，其中性激素依赖性癌症选自前列腺癌、子宫癌、乳腺癌和垂体促性腺肿瘤。
13.权利要求10方法，其中性激素相关性疾病选自子宫内膜异位、多囊卵巢病、子宫肌瘤和青春期早熟。
14.预防怀孕的方法，它包括给予有效量权利要求1所定义的化合物。
15.治疗红斑狼疮的方法，它包括给予治疗对象有效量权利要求1所定义的化合物。
16.治疗过敏性肠道综合征的方法，它包括给予治疗对象有效量权利要求1所定义的化合物。
17.治疗经前综合征的方法，它包括给予治疗对象有效量权利要求1所定义的化合物。
18.治疗多毛症的方法，它包括给予治疗对象有效量权利要求1所定义的化合物。
19.治疗身材矮小或生长激素缺乏症的方法，它包括给予治疗对象有效量、刺激内源性产生或释放生长激素的化合物和有效量权利要求1所定义的化合物。
20.治疗睡眠性疾病如睡眠窒息的方法，它包括给予治疗对象有效量权利要求1所定义的化合物。
21.一种药物组合物，它包含惰性载体和有效量的刺激内源性产生或释放生长激素的化合物以及权利要求1所定义的化合物。
22.由权利要求1化合物及其可药用载体结合制成的药物组合物。
23.制作包含权利要求1化合物和可药用载体的药物组合物的方法。
全文摘要
本发明公开了式(Ⅰ)化合物及其可药用盐,它们可用作GnRH拮抗并且可用于治疗男人和女人的各种与性激素相关的疾病和其它疾病。
文档编号C07D413/14GK1208412SQ96199872
公开日1999年2月17日 申请日期1996年12月10日 优先权日1995年12月14日
发明者M·高勒特, W·T·阿斯顿, 祝琳, M·H·菲舍, N·N·吉罗特拉, P·林, M·J·维拉特 申请人:麦克公司