化合物的制作方法

专利名称：化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药学上有用的化合物，它们作为药品的用途，包括它们的药物制剂以及它们的制备方法。
欧洲专利申请EP-A-0 264 114和EP-A-0 267 439公开了一些苯基烷基-和苯基烷氧基吡啶链烷醇衍生物和它们作为血小板激活因子(PAF)拮抗剂的用途。EP-A-0267 439(G.D.Searle & Co.)中的实施例11介绍了α-[3-(4-甲氧基苯基)乙基]3-哌啶基丙醇
根据本发明提供了式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的衍生物，在后面的文中统称为“本发明的化合物”，所述式(Ⅰ)化合物如下
其中X表示(CH2)nO,(CHS2)n或C2亚烷基；n表示1或2；Ar1代表2,3-二氢化茚基，四氢萘基，萘基或苯基，其中后两个基团可由选自氯，氟，OR1,O(CH2)mCONR20R21,C(O)R2,C1-6烷基(任选由一个或多个氟原子取代)，吡啶基，噻嗪基，苯基或C7-9烷基苯基的一个或多个取代基取代，其中后两个取代基任选由选自卤素，硝基，OR3,C1-6烷基(任选由一个或多个氟原子取代)，C(O)R4,C(O)OR5,C(O)N(R6)R7,CN,CH2OR14,CH2NR15R16,N(R8)R9,N(R10)SO2R11,N(R12)C(O)R13,OC(O)R19和SO2NR17R18的一个或多个取代基取代；m表示1-3的整数；R1,R2和R3分别代表H,C1-10烷基(任选由一个或多个氟原子取代)，C7-9烷基苯基或苯基，其中后一个基团任选由羟基取代；及R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R20和R21分别代表H,C1-6烷基(任选由一个或多个氟原子取代)或苯基；其中任一所示的烷基中可插入一个或多个氧原子；其条件是，当X表示CH2CH2时,Ar1不能表示苯基或具有一个或多个OR1取代基的苯基，其中R1表示C1-10烷基。
我们优选X代表CH2O,CH2S或C2亚烷基和Ar1代表-萘基，其可由一个或多个选自氯，氟，OR1,O(CH2)mCONR20R21和C1-6烷基(任选由一个或多个氟原子取代)；或联苯基，其可在与X相邻的环上由一个或多个选自氯，氟，OR1,O(CH2)mCONR20R21和C1-6烷基(任选由一个或多个氟原子取代)的取代基取代；及在远离X的环上可由一个或多个选自卤素，硝基，OR3,C1-6烷基(任选由一个或多个氟原子取代)，C(O)R4,C(O)OR5,C(O)N(R6)R7,CN,CH2OR14,CH2NR15R16,N(R8)R9,N(R10)SO2R11,N(R12)C(O)R13,OC(O)R19和SO2NR17R18的取代基取代。
药学上可接受的衍生物包括溶剂化物和盐。可提及的具体的盐包括盐酸盐，氢溴酸盐，磺酸盐，对甲苯磺酸盐，甲磺酸盐和草酸盐。
X可表示的亚烷基和R1,R2和R3可表示的烷基苯基的烷基部分可为饱和的或不饱和的。烷基苯基是通过所述基团的烷基部分联接到所述化合物的其它部分上(并可为不饱和的或插入一个或多个氧原子)，有别于烷基取代的苯基。R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R20和R21可代表的烷基或可在形成Ar1部分的一个或多个芳环上取代的烷基可以是饱和的或不饱和的，直链的或支链的，环状的或芳环的(包括由环烷基如环丙基甲基取代的烷基)。
根据本发明也提供了前文定义的式Ⅰ化合物的制备方法，它包括(a)将相应的式Ⅱ化合物与合适的还原剂(例如，硼氢化钠)在合适的有机溶剂(例如，乙醇)存在下，例如于室温还原，所述式Ⅱ化合物如下
其中，Xa代表(CH2)nS,(CH2)nO或C2亚烷基和Ar1如前文所定义；(b)通过3-(3-吡啶基)-1-丙醛与式Ⅲ化合物在合适的有机溶剂(例如，四氢呋喃)中例如于室温或低于室温下反应，制备式Ⅰ化合物，其中X代表CH2S,CH=CH或C≡C，所述式Ⅲ化合物如下MZAr1Ⅲ其中，M表示Li,Na,K或MgHal(其中Hal表示Cl,Br或I),Z表示CH2S,CH=CH或C≡C，及Ar1如前文所定义；(c)通过(±)-3-(2-环氧乙烷基乙基)吡啶与式Ⅳ化合物例如在合适的溶剂(例如，二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中，于室温或低于室温下反应或与式Ⅶ化合物例如在合适的碱(例如，氢氧化钠)存在下和适当的溶剂体系(例如，醇水)中加热反应来制备式Ⅰ化合物，其中X代表CH2S,CH2O或(CH2)2，所述式Ⅳ化合物和式Ⅶ化合物如下MYAr1Ⅳ其中，Y表示O,S或CH2及M和Ar1的定义如前文，HYAr1Ⅶ其中，Y和Ar1的定义如前文；(d)通过式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物例如在合适的有机溶剂(例如，四氢呋喃或乙醚)存在下，于室温或低于室温下反应制备式Ⅰ化合物，其中，X表示CH2S,CH2O或(CH2)2,所述式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物如下
其中，M的定义如前文，
其中,Ar1和Y的定义如前文；(e)通过α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇与式Ⅳ化合物例如在合适的溶剂(例如，二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中于室温或低于室温下反应或与式Ⅶ化合物例如在合适的碱(例如，氢氧化钠)存在下和适当的溶剂体系(例如，醇水)中加热反应，制备式Ⅰ化合物，其中X表示CH2S,CH2O或(CH2)2，所述式Ⅳ化合物和式Ⅶ化合物如下MYAr1Ⅳ其中，Y,M和Ar1的定义如前文，HYAr1Ⅶ其中，Y和Ar1的定义如前文；(f)通过式Ⅳ化合物或式Ⅶ化合物(如前文所定义)与适当保护的及活化的4-(3-吡啶基)-1,2-丁二醇的衍生物例如在合适的碱(例如，氢化钠)及适当的有机溶剂(例如，二甲基甲酰胺)存在下，于60℃反应制备制备式Ⅰ化合物，其中X表示CH2O或CH2S；(g)通过式Ⅷ化合物与式ⅩⅩ芳基卤代物在Suzuki反应(SyntheticCommunications 11(7),513-519,1981)条件下，例如在合适的催化剂和碱[例如，四(三苯基膦)钯(0)和碳酸钠水溶液]存在下，在适当的溶剂(例如，乙醇/甲苯)中于100℃反应，制备式Ⅰ化合物，其中，X的定义如前文，及Ar1表示-Ar3-Ar4基团，其中，Ar3表示任选由一个或多个选自氯，氟,OR1,O(CH2)mCONR20R21,C(O)R2和C1-6烷基(任选由一个或多个氟原子取代)的亚萘基或亚苯基及Ar4表示吡啶基，噻嗪基或苯基，其中后一基团任选由一个或多个选自卤素，硝基，OR3,C1-6烷基(任选由一个或多个氟原子取代)，COR4,C(O)OR5,C(O)N(R6)R7,CN,CH2OR14,CH2NR15R16,N(R8)R9,N(R10)SO2R11,N(R12)C(O)R13,OC(O)R19和SO2NR17R18的取代基所取代。所述式Ⅷ化合物和式ⅩⅩ化合物如下
其中，X和Ar3的定义如前文，Ar4Hal ⅩⅩ其中，Hal代表三氟甲磺酸酯,Cl,Br或I及Ar4的定义如前文；(h)通过式X化合物与5-(3-吡啶基)戊-1-炔-3-醇在合适的催化体系[例如，双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)和三乙胺]条件下，在适当的溶剂(例如，二甲基甲酰胺)中加热(例如，于90℃)或于室温下，在催化卤化铜(Ⅰ)存在下反应制备式Ⅰ化合物，其中，X为C≡C，所述式X化合物如下QAr1Ⅹ_其中，Q表示Br,I或三氟甲磺酸酯及Ar1的定义如前；(i)通过式Ⅺ化合物与式ⅩⅪ芳基硼酸在Suzuki反应(SyntheticCommunications 11(7),513-519,1981)条件下，例如在合适的催化剂和碱[例如，四(三苯基膦)钯(0)和碳酸钠水溶液]存在下，在适当的溶剂(例如，乙醇/甲苯)中于100℃反应，制备式Ⅰ化合物，其中，X的定义如前文，及Ar1表示-Ar3-Ar4基团，其中Ar3和Ar4的定义如前，所述式Ⅺ化合物与式ⅩⅪ芳基硼酸如下
其中,Hal表示C1,Br,I或三氟甲磺酸酯及X和Ar3的定义如前，Ar4B(OH)2ⅩⅪ其中,Ar4的定义如前；(j)通过使用合适的还原剂(例如，氢)在合适的催化剂(例如，钯碳)存在下，在适当的溶剂(例如，乙醇)中还原式Ⅻ化合物
其中，W代表CH=CH或C≡C及X和Ar1的定义如前；(k)通过式ⅩⅢ的磷鎓盐与合适保护的2-羟基-4-(3-吡啶基)丁醛的衍生物，例如于-60℃，在适当的碱(例如，二异丙基氨化锂)存在下，在合适的溶剂(例如，四氢呋喃)中反应，或式ⅩⅫ化合物与合适保护的2-羟基-4-(3-吡啶基)丁醛的衍生物，例如于室温，在适当的碱(例如，二异丙基氨化锂)存在下，在合适的溶剂(例如，四氢呋喃)中反应制备式Ⅰ化合物，其中，X代表CH=CH，所述式ⅩⅢ化合物如下
其中，R为芳基如苯基，X-为氯，溴或碘及Ar1的定义如前，所述式ⅩⅫ化合物如下
其中，R代表C1-6烷基或芳基及Ar1的定义如前；(1)通过式Ⅶ化合物(定义如前)，任选保护的及适当活化的5-(3-吡啶基)-1,3-戊二醇的衍生物之间例如于60℃，在适当的碱(例如氢化钠)存在下，在合适的有机溶剂(例如，二甲基甲酰胺)中反应制备式Ⅰ化合物，其中，X为(CH2)2O或(CH2)2S；(m)通过相应的式Ⅰ化合物(其中，X为C≡C)与合适的还原剂(例如，氢)在合适的催化剂(例如，钯碳)存在下，在适当的溶剂(例如，乙醇)中反应制备式Ⅰ化合物(其中，X为CH2CH2)；(n)通过相应的式Ⅰ化合物(其中，X为CH=CH)与合适的还原剂(例如，氢)在合适的催化剂(例如，钯碳)存在下，在适当的溶剂(例如，乙醇)中反应制备式Ⅰ化合物(其中，X为CH2CH2)；(o)通过相应的式Ⅰ化合物(其中，X为C≡C)与合适的还原剂(例如,Red-Al_)在适当的溶剂(例如，甲苯)中反应制备式Ⅰ化合物(其中，X为反式-CH=CH)；(p)通过相应的式Ⅰ化合物(其中，X为C≡C)与合适的还原剂(例如，氢)在合适的催化剂(例如，钯-硫酸钡)存在下，在适当的溶剂(例如，乙醇)中反应制备式Ⅰ化合物(其中，X为顺式-CH=CH)；(q)通过式Ⅸ化合物与5-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-醇，例如于100℃，在适当的催化体系[例如醋酸钯(Ⅱ)，三-邻-甲苯基膦，及三乙胺)存在下，在合适的溶剂(例如，乙腈)中反应，制备式Ⅰ化合物(其中，X为CH=CH)；(r)通过式Ⅺ化合物和式ⅩⅩⅤ化合物例如于100℃，在适当的催化体系[例如醋酸钯(Ⅱ)，三-邻-甲苯基膦及三乙胺)存在下，在合适的溶剂(例如，乙腈)中反应，制备式Ⅰ化合物，其中，X的定义如前文，及Ar1表示-Ar3-Ar6基团，其中,Ar3的定义如前，及Ar6表示任选由一个或多个选自卤素，硝基，OR3,C1-6烷基(任选由一个或多个氟原子取代)，C(O)R4,C(O)OR5,C(O)N(R6)R7,CN,CH2OR14,CH2NR15R16,N(R8)R9,N(R10)SO2R11,N(R12)C(O)R13,OC(O)R19的取代基取代的C7-9烷基苯基，所述式ⅩⅩⅤ化合物如下UAr6ⅩⅩⅤ其中，U代表C2-3链烯基及Ar6的定义如前；(s)在合适的反应条件下，还原式ⅩⅩⅥ化合物，
其中，W,X及Ar1的定义如前；(t)根据本领域技术熟练人员公知的方法，通过官能团互变，由相应的包括可转变成卤素，OR1,O(CH2)mCONR21,C(O)R2，烷基，氟代烷基，硝基，OR3,C(O)R4,C(O)OR5,C(O)N(R6)R7,CN,CH2OR14,CH2NR15R16,N(R8)R9,N(R10)SO2R11,N(R12)C(O)R13,OC(O)R19或SO2NR17R18的基团的式Ⅰ化合物制备式Ⅰ化合物，其中,Ar1代表任选由选自氯，氟,OR1,O(CH2)mCONR20R21,C(O)R2,C1-6烷基(任选由一个或多个氟原子取代)的一个或多个取代基，或由苯基或C7-9烷基苯基取代，其中后两个取代基任选由选自卤素，硝基,OR3,C1-6烷基(任选由一个或多个氟原子取代)，C(O)R4,C(O)OR5,C(O)N(R6)R7,CN,CH2OR14,CH2NR15R16,N(R8)R9,N(R10)SO2R11,N(R12)C(O)R13,OC(O)R19和SO2NR17R18的一个或多个取代基取代；其中存在的任何官能基在反应前可以被保护，然后脱保护得到式Ⅰ化合物。
本发明的另一目的是提供如上定义的式Ⅱ和Ⅻ化合物。
式Ⅱ化合物[其中Xa表示(CH2)2S或(CH2)2O]可由5-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-酮与前文定义的式Ⅶ化合物以本领域技术熟练人员公知的条件，在合适的碱(例如，三乙胺)和适当的有机溶剂(例如，甲苯)存在下反应制备式Ⅱ化合物[其中Xa表示[(CH2)2或CH=CH]可由5-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-醇或5-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-酮分别与式Ⅸ化合物例如于100℃，在适当的催化体系[例如醋酸钯(Ⅱ)，三-邻-甲苯基膦及三乙胺)存在下，在合适的溶剂(例如，乙腈)中反应制备，所述式Ⅸ化合物如下HalAr1Ⅸ其中，Hal表示Cl,Br,I或三氟甲磺酸酯及Ar1的定义如前。
式Ⅱ化合物(其中X及Ar1的定义如前)也可由相应的式ⅩⅣ化合物例如使用适当的催化还原体系[例如，钯碳和甲酸铵)，于加热温度下(例如，回流)，在合适的溶剂(例如，乙腈)存在下还原制备，所述式ⅩⅣ化合物如下
其中，X及Ar1的定义如前。
本发明的另外的目的是提供如上定义的式ⅩⅣ化合物。
将式Ⅱ化合物还原成式Ⅰ化合物可以通过使用选择性或非-选择性还原试剂来进行。在前一种情况下，Xa在两个化合物中相同。然而，在后一种情况下，在式Ⅱ化合物中Xa代表不饱和基团，其在最终产物中转变成(CH2)2。可以理解的是，如果使用非选择性还原剂，式ⅩⅣ化合物也可在所生成的式Ⅱ化合物无需分离的情况下转变成式Ⅰ化合物。
式Ⅲ化合物可以通过相应的式ⅩⅤ化合物与适当的碱在合适的有机溶剂存在下反应来制备。所述化合物ⅩⅤ如下HZAr1ⅩⅤ其中，Ar1及Z的定义如前。
式Ⅳ化合物(其中，Y代表O或S)可通过前文所定义的相应的式Ⅶ化合物与合适的碱(例如，金属氢化物)在合适的有机溶剂(例如，二甲基甲酰胺或四氢呋喃)存在下反应来制备。
式Ⅵ化合物(其中Y代表CH2)可通过式ⅩⅩⅫ化合物与合适的碱(例如，叔-丁基锂)在适当的溶剂(例如，四氢呋喃)中于低温(例如，-100℃)反应；或通过用金属镁在合适的溶剂(例如，四氢呋喃)中处理式ⅩⅩⅩⅢ化合物，并生成格氏试剂来制备，所述式ⅩⅩⅫ和式ⅩⅩⅩⅢ化合物如下
其中，Ar1的定义如前，
其中，Hal代表Cl,Br或I。
式Ⅴ化合物可通过3-甲基吡啶与合适的碱(例如，二异丙基氨化锂)在适当的有机溶剂(例如，四氢呋喃)中反应来制备。
式Ⅵ化合物可通过相应的式Ⅶ化合物(如前文定义的)与3-氯-1,2-环氧丙烷或合适的活化的缩水甘油衍生物在合适的碱-溶剂体系存在下(例如，碳酸铯在乙腈中或乙醇氢氧化钾水溶液)反应来制备。
非-商品化的式Ⅶ化合物[其中，Ar1代表-Ar3-Ar4基团(其中，Ar3和Ar4定义如前)]可便利的由在合适的芳基卤和合适的芳基硼酸之间的Suzuki反应(Synthetic Communications 11(7),513-519,1981)例如在Ar4Hal和式ⅩⅩⅢ芳基硼酸间的或Ar4B(OH)2和式ⅩⅩⅣ芳基卤间的反应来制备，所述式ⅩⅩⅢ和式ⅩⅩⅣ化合物如下JAr3Hal ⅩⅩⅢJAr3B(OH)2ⅩⅩⅣ其中，J代表OH,SH或所述基团的合适的保护变体及Ar3定义如前。
非-商品化的芳基硼酸可通过用合适的碱(例如，叔-丁基锂)处理合适的芳基卤(例如，式Ⅺ,ⅩⅩ,ⅩⅩⅢ化合物)，然后在合适的溶剂(例如，四氢呋喃)中与硼酸三烷基酯反应制得。
本领域技术熟练人员可以理解的是硼酸可以各种酸酐的形式存在，以及在制备式Ⅰ化合物中应用此类化合物包括在本发明的范围内(特别是例如，式Ⅷ化合物)，并且也包括可参与所述过程的烷基芳基硼酸酯。
式Ⅶ化合物(其中，Y为S及Ar1的定义如前)可以通过用水解S-硫代氨基甲酸酯制备，该硫代化合物是由相应的O-硫代氨基甲酸酯通过在高沸点溶剂(例如，二甲基苯胺)中加热制得的，及所述O-硫代化合物是由式Ⅶ化合物(其中，Y为O)反应制得的，并且为已知化合物或如前文定义而制得或由本领域技术熟练人员易于制得。
式Ⅷ化合物可由式ⅩⅥ化合物与硼酸三烷基酯(例如，硼酸三异丙基酯)在合适的溶剂中(例如，四氢呋喃)中反应制得，所述式ⅩⅥ化合物如下
其中X,Ar3及M的定义如前。
式ⅩⅥ化合物可由式Ⅺ化合物用合适的碱(例如，叔-丁基锂)在合适的溶剂(例如，四氢呋喃)中处理制得。
式Ⅺ化合物可用前文定义的方法，用基团Ar3Hal[其中，Hal表示Cl,Br,I或三氟甲磺酸酯或可通过本领域技术熟练人员所公知的方法随后转变成卤素的官能基(如氨基)]取代Ar1制得并且Ar3如前定义。
式Ⅻ化合物可通过3-卤代吡啶(例如，3-碘代吡啶)和式ⅩⅦ化合物之间在催化剂[例如双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)]和合适的碱(例如，三乙胺)存在下，在合适的溶剂(例如，乙腈)中加热或于室温用或不用铜(Ⅰ)盐催化剂反应制得，所述式ⅩⅦ化合物如下
其中，X代表(CH2)nO,(CH2)nS或(CH2)2及W和Ar1的定义如前。
式ⅩⅦ化合物可由式ⅩⅧ化合物经臭氧分解，然后用还原剂(例如，三苯基膦)处理，随后加入在合适的溶剂(例如，二氯甲烷)中的合适的有机金属试剂(例如，乙烯基溴化镁或乙炔基溴化镁)来制备，所述式ⅩⅧ化合物如下
其中，X代表(CH2)nO,W及Ar1的定义如前。
式ⅩⅧ化合物[其中，X表示(CH2)nO或(CH2)nS及W和Ar1的定义如前]可由式ⅩⅩⅪ化合物用合适的氧化剂(例如，偏高碘酸钠)在合适的溶剂(例如，甲醇水)中处理，然后用合适的有机金属试剂(例如，乙烯基溴化镁或乙炔基溴化镁)在合适的溶剂(例如，二氯甲烷)中处理制备的，所述式ⅩⅩⅪ化合物如下
其中，X代表(CH2)nO或(CH2)nS及Ar1的定义如前。
式ⅩⅣ化合物可通过式ⅩⅨ化合物与3-吡啶甲醛例如，于室温下，在合适的碱(例如，氢氧化钠水溶液)存在下及在适当的有机溶剂(例如，乙醇)中反应来制备，所述式ⅩⅨ化合物如下
其中，Ar1的定义如前。
5-(3-吡啶基)戊-1-炔-3-醇可通过3-(3-吡啶基)-1-丙醛与三甲硅烷基乙炔在碱存在下(例如，n-丁基锂)，在合适的溶剂(例如，四氢呋喃)中反应，然后用合适的试剂(例如，碳酸钾/甲醇)进行所述炔的脱硅烷化来制备。
式ⅩⅩⅥ化合物(其中，W代表CH=CH及X和Ar1的定义如前)可通过吡啶-3-甲醛与式ⅩⅩⅦ化合物的反应或式ⅩⅩⅧ化合物例如，在碱(例如，二异丙基氨化锂)存在下在适当的溶剂(例如，四氢呋喃)中，于室温或加热下反应制备，所述式ⅩⅩⅦ和式ⅩⅩⅧ化合物如下
其中，R为芳基例如苯基,X-为氯，溴或碘及X和Ar1的定义如前；
其中，R为芳基例如苯基或C1-6烷基。
式ⅩⅩⅦ化合物可通过三芳基膦(例如，三苯基膦)与式ⅩⅩⅨ化合物在本领域技术熟练人员公知的条件下反应制备，所述式ⅩⅩⅨ化合物如下
其中，Hal表示Cl,Br或I及X和Ar1的定义如前。式ⅩⅩⅨ化合物可由相应的醇经氧化(例如，用铬酸)制备。相应的卤代醇可由相应的环氧化物(例如，式Ⅵ化合物)经酸催化开环制备。
式ⅩⅩⅧ化合物可由式ⅩⅩⅨ化合物与C1-6亚磷酸三烷基酯(例如，亚磷酸三乙基酯)在本领域技术熟练人员公知的条件下反应制备。
式ⅩⅩⅧ化合物也可由二烷基甲烷膦酸酯(例如，二甲基甲烷膦酸酯)与式ⅩⅩⅩ化合物在合适的碱(例如，n-丁基锂)存在下，在适当的溶剂(例如，四氢呋喃)中，于低温(例如，-78℃)反应来制备，所述式ⅩⅩⅩ化合物如下
其中，R代表C1-6烷基，X代表CH2O或CH2S及Ar1的定义如前。
式ⅩⅩⅩ化合物(其中X和Ar1如前定义)可以通过式Ⅶ化合物与α-卤代乙酸酯之间在碱(例如，碳酸钾)在合适的溶剂(例如丙酮)中的反应制备。
3-(环氧乙烷基乙基)吡啶可通过3-(3-吡啶基)-1-丙醛与碘化三甲基氧化锍和氢化钠于室温或低于室温在惰性大气压下，在合适的有机溶剂例如二甲基亚砜存在下反应制得。
(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇可通过3-甲基吡啶与3-氯-1,2-环氧丙烷，例如于-10℃，在合适的碱(例如，二异丙基氨化锂)存在下及合适的有机溶剂(例如，四氢呋喃)中反应制备。
2-羟基-4-(3-吡啶基)丁醛可通过对二级羟基的适当保护(例如，作为苯甲酸酯)，随后，通过本领域技术熟练人员公知的方法(例如下文所述)对4-(3-吡啶基)-1,2-丁二醇的一级羟基氧化制得。
5-(3-吡啶基)-1,3-戊二醇可容易地通过6-(3-吡啶基)己-1烯-4-醇的臭氧分解，随后用合适的还原剂(例如，硼氢化钠)在合适的溶剂(例如，甲醇)中进行还原处理制得。6-(3-吡啶基)己-1烯-4-醇可容易地通过3-(3-吡啶基)-1-丙醛与烯丙基卤化镁之间在合适的溶剂(例如，四氢呋喃)中反应制得。
4-(3-吡啶基)-1,2-丁二醇可通过4-(3-吡啶基)-1,2-O-异亚丙基丁-1,2-二醇在合适的酸(例如，盐酸水溶液)存在下酸水解制得。4-(3-吡啶基)-1,2-O-异亚丙基丁-1,2-二醇可通过4-(3-吡啶基)-1,2-O-异亚丙基丁-3-烯-1,2-二醇的还原制得，后一化合物可由3-吡啶基甲基三苯基氯化鏻[J.Med.Chem.(1986)29,1461]和2,3-O-异亚丙基甘油醛[见例如,Organic Synthesis(1995)72,1和6]反应得到，例如，见后文所述。
4-(3-吡啶基)-1,2-丁二醇和5-(3-吡啶基)-1,3-戊二醇的保护和活化可通过产生相应的二级羟基被保护(例如，使用有机硅基团例如叔-丁基二甲基硅基取代基)的化合物，及所述一级羟基被活化成合适的离去基团(例如甲苯磺酰基)来进行。此外，二价取代基例如O,O-磺酰基可用来得到环状硫酸酯，因此一种取代基完全起到保护和活化的作用。
5-(3-吡啶基)戊-1-烯-3-酮可通过5-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-醇在合适的氧化剂(例如，铬酸)存在下和在合适的有机溶剂(例如，丙酮)中的氧化制得。5-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-醇可通过3-(3-吡啶基)-1-丙醛与烯基溴化镁，例如于O℃在合适的有机溶剂(例如，四氢呋喃)存在下反应制得。
3-(3-吡啶基)-1-丙醛在文献中是公知的(见国际专利申请 WO-A-92/19593的实施例3)。
可如上制备，也可从商业上购得的式Ⅲ,Ⅳ,Ⅵ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ,ⅩⅤ,ⅩⅧ,ⅩⅨ,ⅩⅩ,ⅩⅪ,ⅩⅫ,ⅩⅩⅢ,ⅩⅩⅣ,ⅩⅩⅤ,ⅩⅩⅦ,ⅩⅩⅧ,ⅩⅩⅨ,ⅩⅩⅩ,ⅩⅩⅪ,ⅩⅩⅫ和ⅩⅩⅩⅢ化合物，在文献中是公知的或可由公知技术容易地制得。
本领域技术熟练人员可以理解的是在上述方法中的所述中间体化合物的官能基需要保护基保护。
所需保护的官能基包括羟基，氨基和羧酸。合适的羟基的保护基包括有机硅烷基(例如，叔-丁基二甲基硅烷基，叔-丁基二苯基硅烷基或三甲硅烷基)，苄基及四氢吡喃基。合适的氨基的保护基包括叔-丁氧羰基或苄氧羰基。合适的羧酸的保护基包括C1-6烷基或苄基酯。
所述官能团基的保护及脱保护可在反应步骤之前或其后进行。
所述保护基应用的详细介绍见由J.W.F.McOmie编辑，PlenumPress(1973)出版的‘Protective Groups in Organic Chemistry’，及由T.W.Greene & P.G.M.Wutz编辑，Wiley-Interscience(1991)出版的‘ProtectiveGroups in Organic Synthesis’，第二版。
“官能团互变”包括氢原子转变成官能基或相反的可能性。可能的官能团互变包括经如下转变制备取代的萘基或一级苯基OR1(R1为氢)转变为OR1[R1代表烷基(任选由一个或多个氟原子取代)或烷基苯基]；OR1[其中R1代表(任选由一个或多个氟原子)取代的烷基或烷基苯基]转变成OR1(R1代表氢)；OR1(R1为氢)转变为O(CH2)mCONR20R21；O(CH2)mCONR20R21(其中R20或R21表示氢)转变成O(CH2)mONR20R21[其中R20R21代表(任选由一个或多个氟原子)取代的C1-6烷基或苯基；通过Friedel-Crafts反应将氢联接于其上的芳香环转变成C(O)R2；通过臭氧分解将C(=CH2)R2转变成C(O)R2；将氨基转变成氯，氟或羟基；将O(CH2)mCO(O)R22[其中R22代表C1-6烷基]转变成O(CH2)mCONR20R21；及将CH(OH)R2转变成C(O)R2；及制备取代的二级苯基或烷基苯基将氢转变成卤素或硝基；将氨基转变成卤素，羟基或CN；将硝基转变成氨基；将OR3(R3代表氢)转变成OR3[其中R3代表(任选由一个或多个氟原子取代的)烷基或烷基苯基]；将OR3[其中R3代表(任选由一个或多个氟原子取代的)烷基或烷基苯基]转变成OR3(R3代表氢)；通过臭氧分解将C(=CH2)R4转变成C(O)R4；将OR5(R5代表氢)转变成C(O)OR5[其中R5代表(任选由一个或多个氟原子)取代的烷基或苯基]；将C(O)OR5[其中R5代表(任选由一个或多个氟原子取代的)烷基或苯基]转变成C(O)OR5(R5代表氢)；将C(O)OR5转变成C(O)N(R6)R7；将C(O)N(R6)R7转变成COOH；将一个C(O)N(R6)R7基团通过转酰胺化转变成另一个C(O)N(R6)R7基团；将一个C(O)OR5基团通过转酯化转变成另一个C(O)OR5基团；将一个卤素基团任选经有机锡试剂转变成另一个卤素基团；将C(O)OR5或CHO转变成CH2OH；将CHO转变成CH2NR15R16；将N(R8)R9(其中R8或R9代表氢)转变成N(R8)R9[其中R8或R9代表(任选由一个或多个氟原子取代的)烷基]；将NHR10转变成N(R10)SO2R11；将NHR12转变成N(R12)C(O)R13；将OH转变成OC(O)R19；将CH(OH)R4转变成C(O)R4；将甲基转变成CH2Hal(其中Hal表示卤素)，然后转变成CH2OR14；及将CH2Hal(其中Hal表示卤素)转变成CH2NR15R16。
因此，按照本发明的另一方面，提供了相应的式Ⅰ化合物，其中Ar1代表可任选取代的萘基或苯基，(进一步包括选自氨基，O(CH2)mCO(O)R22和CH(OH)R2的取代基)或Ar1代表萘基或被至少一个包括苯基或C7-9烷基苯基的基团取代的苯基(进一步包括选自CH(OH)R4及CH2Hal的取代基)，其中，R22代表C1-6烷基，Hal代表卤素和m,R2和R4的定义如前，其条件是R4不代表氢。
本发明化合物也可含有一个或多个不对称碳原子及因而显示光学活性和/或非对映异构。全部的立体异构体包括在本发明的范围内。
非对映异构体可使用常规技术分离，例如，层析或分级结晶。所述各种光学异构体可通过用常规的技术(例如，分级结晶或HPLC技术)分离所述化合物的外消旋或其它混合物而得。
此外，所需的光学异构体可通过下述技术制得(ⅰ)在不产生外消旋化的条件下，用合适的光学活性原料进行反应。例如，光学活性的4-(3-吡啶基)-1,2-O-异亚丙基丁-3-烯-1,2-二醇可由3-吡啶基甲基三苯基卤化鏻[J.Med.Chem.(1986)29,1461]与光学活性的2,3-O-异亚丙基甘油醛反应制得[Organic Synthesis(1995)72,1和6]。然后，光学活性的4-(3-吡啶基)-1,2-O-异亚丙基丁-3-烯-1,2-二醇可用来制备式Ⅰ化合物(其中X的定义如前)。
(ⅱ)在合适的反应条件下，将式Ⅰ化合物的一种光学活性异构体转化成另一种异构体。转化反应可通过将式Ⅰ化合物的光学活性异构体中的OH基转变成合适的离去基团，然后通过用合适的亲核试剂转化所述手性中心。例如，一些式Ⅰ化合物的光学活性异构体可与三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯反应，然后用苯甲酸转化。所得的苯甲酸酯可用适当的碱水解成相应的醇。
衍生化，例如用同手型酸进行，随后通过常规方法分离(例如,HPLC，硅基层析)所述非对映衍生物，接着通过本领域技术熟练人员公知的合适的方法由所述同手型衍生物再生本发明化合物。例如式Ⅰ化合物的外消旋混合物可与合适的同手型溶剂[例如，(2S)-5-氧-1-(2-氧-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羧酸)反应，分离并随后由水解再生。(2S)-5-氧-1-(2-氧-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羧酸)可通过L-(-)-焦古氨酸叔-丁基酯[J.med.Chem.(1985)28,1596]与苯甲酰基甲酰氯反应然后在三氟乙酸存在下脱保护制得。
本发明的化合物是有用的，因为它们具有药学活性及在炎症和过敏症的调节中具有更强的活性，例如，在下述试验中所见。它们因此定义为药品。
所述化合物可用于治疗可逆引起阻塞性气管病或皮肤，鼻及眼部的过敏症。
本发明化合物被指明用于治疗或预防自体免疫，炎症，增生及过度增生疾病，及免疫介导的疾病的皮肤表现，例如类风湿性关节炎，牛皮癣，特应性皮炎、接触性皮炎和其它的湿疹性皮炎，寻麻疹，皮肤嗜酸性细胞增多，痤疮，斑秃，嗜酸性筋膜炎，动脉粥样硬化等。
本发明化合物被指明用于治疗呼吸系统疾病，例如，肉样瘤病，农民肺及相关疾病，纤维化肺，自发间质性肺炎和可逆引起阻塞性气管病，后者包括的症状如哮喘(例如，支气管哮喘，变应性哮喘，内源性哮喘，外源性哮喘及尘埃性哮喘)，特别是慢性或顽固性慢性哮喘[例如，迟发性(late)哮喘和气管过度应答]，支气管炎等。
本发明化合物也被指明用于治疗某些眼病如春季结膜炎，及用于治疗某些皮肤病包括皮肤肌炎和光过敏敏感及牙周疾病。
本发明化合物也被指明用于治疗粘膜和血管炎症如胃溃疡，由局部缺血引起的血管损伤及血栓形成，局部缺血性肠病，炎症性肠病及过敏性肠病症状，也可用于治疗由缺血性心功能失调引起的心肌损伤。
此外，本发明化合物被指明用于治疗包括如鼻炎的炎症/过敏症的疾病，包括以鼻粘膜炎症为特征的各种病症，如急性鼻炎，过敏性鼻炎，萎缩性鼻炎，慢性鼻炎包括干酪性鼻炎，肥厚性鼻炎，脓性鼻炎及干性鼻炎，药物性鼻炎，膜性鼻炎包括格鲁布性鼻炎，纤维蛋白性和假膜性鼻炎，腺病性鼻炎，季节性鼻炎包括神经性鼻炎(枯草热)和血管缩舒性鼻炎。特别适用于过敏性鼻炎和季节性鼻炎包括神经性鼻炎(枯草热)。
本发明化合物也被指明用于治疗不同于前文所述的病症的鼻息肉和鼻咽的过敏表现，以及肠道症状如腹腔疾病，嗜酸性胃肠炎，肥大细胞病，克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；以及食物相关的具有除胃肠道症状表现外的过敏疾病，例如偏头痛，鼻炎和湿疹。
在上述适应症中特别适用的是本发明化合物用于可逆引起阻塞性气管病，尤其是哮喘，特别是哮喘的预防。
按照本发明的另一个方面提供如前定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物，作为制备治疗可逆引起阻塞性气管病的药物中的活性成分的用途。
本发明的化合物给药可为局部性的(例如，经吸入到肺中)。本发明化合物可以以干粉吸入，该干粉可为压缩的或非-压缩的。
在非-压缩的粉末组合物中，所述活性成分以粉碎的形式与大量的药学上可接受的惰性载体混合使用。
另外该组合物可被压缩并含有压缩的气体，例如，氮气或液化的气体抛射剂。在这种压缩的组合物中，所述活性成分优选被粉碎。该压缩的组合物也可含有表面活性剂。
所述压缩的组合物可由常规方法制备。
本发明化合物可以全身性给药(例如，通过口服给药进入胃肠道)。所述活性成分可用常规技术与公知的辅助剂，稀释剂或载体共同制剂，制备成供口服给药进入胃肠道的片剂或胶囊。
以片剂，胶囊和糖锭剂形式口服给药的合适的辅助剂，稀释剂或载体的例子包括微晶纤维素，磷酸钙，硅藻土，糖类如乳糖，葡萄糖或甘露糖醇，滑石，硬脂酸，淀粉，碳酸氢钠和/或明胶。
按照本发明的另外的一个方面提供包括如前文定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物，并与药学上可接受的辅助剂，稀释剂或载体混合的药用组合物。
此种口服给药的合适剂量的范围为每日0.3mg至30mg/Kg，例如每日3mg/kg。
按照本发明的另一方面，提供治疗可逆引起阻塞性气管病的方法，该方法包括对患所述疾病或对之敏感的病人给予治疗有效量的如前文定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物。
对本领域技术熟练人员来说可以理解，本发明化合物中的某些官能基团可以用如前文所述的合适的保护基进行保护以生成本发明化合物的“保护的衍生物”。此外可以理解的是尽管此种保护的衍生物本身可以不具有药理活性，它们可经给药，在体内代谢后生成本发明的具有药理活性的化合物。这种衍生物定义为“前体药物”。全部式Ⅰ化合物的保护的衍生物和前体药物包括在本发明的范围内。
本发明化合物的有利之处在于其可能比在先已知的化合物更有效，较少毒性，作用持久，具有较宽的活性范围，更强效，产生较少的副作用，更容易吸收，或具有其它有用的药理学性质。
本发明化合物的药理活性可通过E.Wells等的方法检验‘Characterization of primate bronchoalveolar mast cells:II-inhibition ofhistamine,LTC4和PGD2release from primate bronchoalveolar mastcells and a comparison With rat peritoneal mast cells’,J.Immunol.,137卷，3941,1986。
本发明通过下述实施例说明。
在生物学试验之前，如果需要，下述实施例中的化合物，通过经μ-BondapakTM柱，用0.1％三氟乙酸水液∶甲醇或0.1％醋酸铵水液∶甲醇进行梯度洗脱的反相HPLC进一步纯化。实施例1(±)-α-(2-萘基硫代甲基)-3-吡啶丙醇
(a)(±)-3-(2-环氧乙烷基乙基)吡啶在带有搅拌器的三颈瓶中在氮气压下加入氢化钠(60％于油中分散液；0.42g)。用干燥的醚洗涤以除去油并接着悬浮于干燥的二甲基亚砜(10ml)中。然后加入三甲基氧化锍碘化物(2.01g)并搅拌15分钟得到澄清溶液。加入3-(3-吡啶基)-1-丙醛(1.30g，按照国际专利申请WO-A-92/19593号中实施例3的方法制备)在二甲基亚砜(5ml)中的溶液得到澄清的黄色溶液。一小时后将该反应混合物倒入水和乙酸乙酯中并分离有机相，及用无水硫酸镁干燥。该有机相在减压下浓缩并用硅胶柱层析纯化残留物得到子标题环氧化物(0.48g)。
MS(EI)148(M-H)+(b)(±)-α-(2-萘基硫甲基)-3-吡啶丙醇将氢化钠(60％于油中的分散液；0.05g)加入到2-硫代萘酚(0.174g)的二甲基甲酰胺(3ml)的溶液中。加入(±)-3-(2-环氧乙烷乙基)吡啶(0.15g)的四氢呋喃(1ml)的溶液并将该反应混合物于室温下搅拌3小时。将该溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。分离该有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。产物经硅胶柱层析纯化(用乙酸乙酯洗脱)得到白色固体的标题化合物(0.15g)。m.p.90-92℃MS(FAB)310(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.45(2H,m)；7.7(4H,m)；7.5(4H,m)；7.15(1H,m)；3.7(1H,m)；3.2(1H,m)；3.0(1H,m)；2.8(1H,m)；2.7-2.6(2H,m)；1.8(2H,m).实施例2(±)-α-(4-苯基苯硫基甲基)-3-吡啶丙醇
按照实施例1所述的方法由4-苯基硫代苯酚(0.186g),氢化钠(0.044g)和(±)-3-(2-环氧乙烷乙基)吡啶(0.15g)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液于室温制备得到固体标题化合物(0.100g)。m.p.128-130℃MS(EI)335(M)+1H NMR(CDCl3)8.5(2H,m)；7.5-7.2(11H,m)；3.7(1H,m)；3.2-2.6(4H,m)；1.8(2H,m).实施例3(±)-α-(1-萘基硫甲基)-3-吡啶丙醇
按照实施例l所述的方法由1-硫代萘酚(0.150g)，氢化钠(0.044g)和(±)-3-(2-环氧乙烷乙基)吡啶(0.15g)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液于室温制备得到油状标题化合物(0.100g)。MS(EI)310(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.5(2H,m)；7.9-7.1(9H,m)；3.6(1H,m)；3.15(1H,m)；3.0-2.6(3H,m)；1.8-1.7(2H,m).实施例4(±)-α-(4-苯基甲基)苯基硫甲基-3-吡啶丙醇
按照实施例1所述的方法,由4-(苯基甲基)硫代苯酚(0.186g)，氢化钠(0.044g)和(±)-3-(2-环氧乙烷乙基)吡啶(0.15g)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液于室温制备得到油状标题化合物(0.100g)。MS(EI)349(M)+1H NMR(CDCl3)8.45-8.40(2H,m)；7.47(1H,d)；7.35-7.0(10H,m)；3.95(2H,s)；3.64(1H,bs)；3.10(1H,dd)；2.9-2.75(2H,m)；2.75-2.5(2H,m)；1.80(2H,q).实施例5(±)-α-(2-(5,6,7,8-四氢萘氧基)甲基)-3-吡啶丙醇
将5,6,7,8-四氢-2-萘酚(0.148g)加入搅拌的氢化钠(0.04g；60％于油中的分散液)在干燥的二甲基甲酰胺(5ml)的悬浮液中。于室温搅拌30分钟后，加入(±)-3-(2-环氧乙烷乙基)吡啶(0.15g；实施例1a)在干燥二甲基亚砜∶四氢呋喃(2∶1,3ml)中的溶液。将该反应混合物加热至100℃达30分钟，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。该有机相用水洗，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析纯化(用乙酸乙酯洗脱)得到米色固体的标题化合物(0.030g)。m.p.58-60℃MS(EI)297(M)+1H NMR(CDCl3)8.51(1H,d)；8.46(1H,d)；7.55(1H,d)；7.20(1H,m)；6.99(1H,d)；6.67(1H,m)；6.60(1H,d)；4.0-3.8(3H,m)；2.7-3.0(6H,m)；2.56(1H,bs)；1.95-I.7(6H,m).实施例6(±)-α-(2-萘氧甲基)-3-吡啶丙醇
按照实施例5所述的方法，由2-萘酚(0.150g)，氢化钠(0.044g；60％于油中的分散液)和(±)-3-(2-环氧乙烷乙基)吡啶(0.15g)的二甲基甲酰胺溶液于100℃,30分钟制备得到固体标题化合物(0.050g)。m.p.93-95℃MS(FAB)294(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.5(2H,m)；7.8-7.1(9H,m)；4.2-4.0(3H,m)；3.0-2.7(3H,m)；1.9(2H,m).实施例7(±)-α-(2-(2-萘基)乙基)-3-吡啶丙醇
a)(±)-5-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-醇在氮气下，于0℃搅拌下，向3-(3-吡啶基)-1-丙醛(2.70g；见国际专利申请WO-A-92/19593)的四氢呋喃(50ml)的溶液中滴加乙烯基溴化镁(1.0M在四氢呋喃中，40ml)。滴加结束后，即刻于室温搅拌一小时，然后倒入饱和的氯化铵水溶液中。所述混合物用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶丙酮(4∶1)洗脱]纯化得到黄色油状子标题醇(1.80g)。MS(EI)162(M-H)+1H NMR(CDCl3)8.55-8.35(2H,m)；7.53(1H,d)；7.25-7.15(1H,m),6.0-5.8(1H,m)；5.35-5.05(2H,m)；4.2-4.05(1H,m)；2.85-2.6(2H,m)；2.0-1.65(3H,m).b)5-(2-萘基)-1-(3-吡啶基)-3-戊酮将醋酸钯(Ⅱ)(0.056g),三-邻-甲苯基膦(0.148g),2-溴代萘(0.49g)和三乙胺(10ml)加至(±)-5-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-醇(0.40g)的乙腈(30ml)的溶液中并将该混合物于100℃加热24小时。减压除去溶剂并向所得残留物中加入水。用二氯甲烷萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱]纯化得到棕色油状物的子标题酮(0.327g)。MS(EI)289(M)+1H NMR(CDCl3)8.43(2H,s)；7.9-7.0(9H,m)；3.05(2H,t)；2.87(2H,t)；2.81(2H,t)；2.73(2H,m).c)(±)-5-(2-萘基)-1-(3-吡啶基)-3-戊醇5-(2-萘基)-1-(3-吡啶基)-3-戊酮(0.327g)和硼氢化钠溶于乙醇(30ml)中并于室温搅拌过夜。向该溶液中加入水并用乙酸乙酯萃取该混合物。用无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析[用乙酸乙酯∶二氯甲烷(2∶1)洗脱]纯化得到白色固体的标题化合物(0.117g)。m.p.86-7℃MS(EI)291(M)+1H NMR(CDCl3)8.5-8.4(2H,m)；7.85-7.7(3H,m)；7.62(1H,s)；7.55-7.1(5H,m)；3.75-3.6(1H,m)；3.05-2.6(4H,m)；2.0-1.7(4H,m)；1.65-1.5(1H,m).实施例8(±)-5-(2-{6-羟基萘基})-1-(3-吡啶基)-3-戊醇盐酸盐
a)(±)-5-(2-{6-羟基萘基})-1-(3-吡啶基)-3-戊酮按照实施例7(b)所述的方法由醋酸钯(Ⅱ)(0.045g)，三-邻-甲苯基膦(0.122g),2-溴代-6-萘酚(0.446g)和(±)-5-(3-吡啶基)-l-戊烯-3-醇(0.326g)的三乙胺(10ml)和乙腈(30ml)的溶液制备得到黄色油的子标题酮(0.180g)。MS(ESI)306(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.43(1H,bs)；7.55(1H,d)；7.47(1H,d)；7.45(2H,m)；7.20(2H,m)；7.15(3H,m)；3.0(2H,t)；2.86(2H,t)；2.84(2H,t)；2.80(2H,t).b)(±)-5-(2-{6-羟基萘基})-1-(3-吡啶基)-3-戊醇盐酸盐按照实施例7(c)所述的方法，由5-(2-{6-羟基萘基})-1-(3-吡啶基)-3-戊酮(0.180g)和硼氢化钠(0.027g)于乙醇(20ml)的溶液中，制备得到0.100g的标题醇。通过将所述醇(0.093g)的乙醇(1ml)溶液加至氯化氢的醚溶液(1.0M,0.4ml)中将其转变成其盐酸盐。用醚研磨然后过滤并由异丙醇重结晶得到白色固体(0.075g)。m.p.142-144℃MS(ESI)308((M-HCl)+H)+1H NMR(DMSO-d6)9.65(1H,bs)；8.83(1H,s)；8.74(1H,d)；8.45(1H,d)；7.94(1H,t)；7.65(1H,d)；7.58(1H,d)；7.52(1H,s)；7.24(1H,d)；7.05(2H,dd)；3.44(1H,bs)；3.0-2.6(4H,m)；1.9-1.6(4H,m).实施例9(±)-α-(2-萘基硫乙基)-3-吡啶丙醇
a)1-(3-吡啶基)-4-戊烯-3-酮将铬酸水溶液(0.66M,5ml)加入(±)-5-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-醇(0.500g；按照实施例7a所述的方法制备的)的丙酮(30ml)溶液中。将该混合物于室温剧烈搅拌6小时。通过缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液碱化该溶液。用二氯甲烷(40ml)萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到可不经进一步纯化即可用于下述步骤的粗品子标题α,β-不饱和酮(0.200g)。MS(GCMS；61％纯度)161(M)+b)1-(3-吡啶基)-5-(2-萘硫基)-3-戊酮将2-硫代萘酚加至1-(3-吡啶基)-4-戊烯-3-酮(0.200g)的乙醇(30ml)的溶液中，然后，室温搅拌过夜。减压下除去乙醇并将所得残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱]纯化得到白色固体的子标题化合物(0.142g)。MS(FAB)322(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.42(2H,s)；7.85-7.65(4H,m)；7.55-7.35(4H,m)；7.17(1H,q)；3.24(2H,t)；2.88(2H,t)；2.8-2.7(4H,m).c)(±)-α-(萘基硫乙基)-3-吡啶丙醇将1-(3-吡啶基)-5(2-萘硫基)-3-戊酮(0.142g)和硼氢化钠(0.025g)溶于乙醇(20ml)中并于室温搅拌15小时。将水加至该反应混合物中，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥该萃取物，过滤并减压浓缩。将该残留物用硅胶柱层析[用二氯甲烷∶乙酸乙酯(1∶3)洗脱]纯化得到白色固体的标题化合物(0.040g)。m.p.58-59℃MS(EI)323(M)+1H NMR(CDCl3)8.45(2H,m)；7.85-7.7(4H,m)；7.55-7.40(4H,m)；7.25-7.15(1H,m)；3.84(1H,bs)；3.25-3.05(2H,m)；2.9-2.6(2H,m)；1.9-1.7(4H,m).实施例10(±)-α-(4-环己基苯基硫甲基)-3-吡啶丙醇
将在氮气下搅拌的1-环己基-4-(甲硫基)苯(0.48g；CA 83∶96625v)和1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷(0.267g)的四氢呋喃(40ml)溶液在氮气下冷至-78℃。搅拌下向其中滴加n-丁基锂(1.6M于己烷中，2.1ml)。于-10℃搅拌一小时及于室温搅拌一小时后，将该混合物重新冷至-78℃。然后，加入3-(3-吡啶基)-1-丙醛(0.645g)的四氢呋喃(10ml)溶液。加毕后立即于室温搅拌所述反应物15小时，然后倒至饱和氯化铵水溶液中。将该混合物用乙醚(2×50ml)和乙酸乙酯(1×50ml)萃取，用无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析[用乙酸乙酯∶二氯甲烷(3∶1)洗脱]纯化得到白色固体的标题化合物(0.179g)。m.p.49℃MS(ESI)342(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.5-8.4(2H,m)；7.5(1H,d)；7.35-7.25(2H,m)；7.25-7.05(3H,m)；3.7-3.6(1H,bs)；3.1(1H,dd)；2.9-2.75(2H,m)；2.75-2.6(2H,m)；2.55-2.4(1H,m)；1.9-1.7(7H,m)；1.5-1.2(5H,m).实施例11(±)-α-(2-(5,6,7,8-四氢萘基)硫甲基)-3-吡啶丙醇
按照实施例10所述的方法，由2-甲硫基-5,6,7,8-四氢萘(0.5g,CA89∶23960q),1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷(0.291g),n-丁基锂(1.6M于己烷中，1.63m1)和3-(3-吡啶基)-1-丙醛(0.350g)的四氢呋喃(100ml)溶液制备得到无色油状标题化合物(0.155g)。MS(ESI)313(M)+1H NMR(CDCl3)8.5-8.4(2H,m)；7.5-7.4(1H,m)；7.2-7.15(1H,m)；7.15-7.05(2H,m)；6.98(1H,d)；3.7-3.6(1H,m)；3.08(1H,dd)；2.9-2.6(8H,m)；1.9-1.7(6H,m).实施例12(±)-1-(2-萘基)-5-(3-吡啶基)-1-戊炔-3-醇
于-60℃下，将n-丁基锂(1.6M于己烷中，3.0ml)加至2-乙炔基-萘(0.72g)的四氢呋喃(40ml)的溶液中。搅拌15分钟后，于-60℃，加入3-(3-吡啶基)-1-丙醛(0.65g)的四氢呋喃(10ml)溶液。搅拌一小时并将该溶液温热至室温。加入饱和氯化铵水溶液(100ml)并用乙酸乙酯(2×75ml)萃取该混合物。用无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析[用丙酮∶己烷(1∶9)，然后用丙酮∶己烷(3∶7)洗脱]纯化得到油状标题化合物(0.71g)。MS(ESI+Loop)288(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.55(1H,s)；8.5-8.45(1H,m)；7.94(1H,s)；7.85-7.7(3H,m)；7.62-7.55(1H,m)；7.55-7.43(3H,m)；7.3-7.2(1H,m)；4.65(1H,t)；2.91(2H,t)；2.25-2.1(2H,m).实施例13(±)-α-(5-(2,3-二氢-1H-茚氧基)甲基)-3-吡啶丙醇
按照实施例5所述的方法，由2,3-二氢-1H-茚-2-酚(0.15g)，氢化钠(0.044g)及(±)-3-(2-环氧乙烷基乙基)吡啶(0.15g)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液于100℃,30分钟制备得到白色固体的标题化合物(0.11g)。m.p.73-75℃MS(ESI+loop)284(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.55-8.4(2H,m)；7.55(1H,d)；7.3-7.15(1H,m)；7.10(1H,m)；6.78(1H,s)；6.67(1H,dd)；4.05-3.9(2H,m)；3.4-3.35(1H,m)；3.0-2.7(6H,m)；2.5-2.4(1H,m)；2.15-2.0(2H,m)；2.0-1.75(2H,m).实施例14(±)-α-(2-(6-(2-丙烯氧基)萘氧基)甲基)-3-吡啶丙醇
按照实施例5所述的方法由6-(2-丙烯氧基)-萘-2-酚(0.22g，欧洲专利申请EP-A-0 221 677)，氢化钠(0.044g)和(±)-3-(2-环氧乙烷基乙基)吡啶(0.15g)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液于100℃,30分钟制备得到白色固体的标题化合物(0.04g)。m.p.102-103℃MS(ESI+loop)350(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.6-8.4(2H,m)；7.7-7.55(3H,m)；7.3-7.0(5H,m)；6.2-6.05(1H,m)；5.46(1H,dd)；5.32(1H,dd)；4.62(2H,d)；4.15-3.9(3H,m)；3.0-2.7(2H,m)；2.55(1H,bs)；2.05-1.85(2H,m).实施例15(±)-α-(4-(4-羟基苯甲基)苯氧甲基)-3-吡啶丙醇
按照实施例5所述的方法，由双(4-羟苯基)-甲烷(1.6g),(±)-3-(2-环氧乙烷基乙基)吡啶(1.24g)和氢化钠(60％在油中的分散液；0.319g)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液于100℃,2小时制备得到白色固体的标题化合物(0.587g)。m.p.98-99℃MS(FAB)350(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H,s)；8.45(1H,d)；7.57(1H,d)；7.3-7.2(1H,m)；7.07(2H,d)；7.01(2H,d)；6.85-6.7(4H,m)；6.00(1H,bs)；4.05-3.9(2H,m)；3.84(2H,s)；3.85-3.8(1H,m)；2.95-2,85(1H,m)；2,82-2,7(1H,m)；2.45(1H,bs)；2.0-1.8(2H,m).实施例16(±)-α-(4-(4-羟基苯氧基)苯氧甲基)-3-吡啶丙醇
按照实施例5所述的方法由4,4′-二羟基二苯基醚(1.68g),(±)-3-(2-环氧乙烷基乙基)吡啶(1.24g)和氢化钠(60％在油中的分散液；0.319g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液于100℃,2小时制备得到白色固体的标题化合物(0.41g)。m.p.89-91℃MS(FAB)35l(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H,d)；8.45(1H,d)；7.59(1H,d)；7.3-7.2(1H,m)；6.95-6.75(8H,m)；6.30(1H,bs)；4.05-3.95(2H,m)；3.85-3.8(1H,m)；3.0-2.85(1H,m)；2.85-2.75(1H,m)；2.46(1H,bs)；2.0-1.8(2H,m).实施例17(±)-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1-(3-吡啶基)戊-3-醇
a)5-(6-甲氧基-2-萘基)乙基-1-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-酮将氢氧化钠水溶液(1M,1ml)加至4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-酮(nabumetone；0.228g)和吡啶-3-甲醛(0.107g)的乙醇(10ml)溶液中，并将该混合物于室温搅拌2小时。将该溶液用稀盐酸酸化，然后用碳酸氢钠溶液碱化。用二氯甲烷萃取该含水混合物，用无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析[用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶5)洗脱]纯化得到固体的子标题化合物(0.10g)。m.p.127-129℃MS(ESI+loop)364(M+丙酮)+1H NMR(CDCl3)8.73(1H,d)；8.60(1H,dd)；7.83(1H,dt)；7.7-7.5(4H,m)；7.35-7.3(2H,m)；7.1-7.15(2H,m)；6.80(1H,d)；3.91(3H,s)；3.0-3.2(4H,m).b)(±)-5-(6-甲氧基-2-萘基)乙基-1-(3-吡啶基)-3-戊醇将甲酸铵(2.0g)，钯碳(10％,0.5g)及5-(6-甲氧基-2-萘基)乙基-1-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-酮(0.7g)在乙醇(50ml)中的混合物加热回流5分钟。然后通过硅藻土过滤反应混合物并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析[用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1:5)洗脱]纯化得到5-(6-甲氧基-2-萘基)乙基-1-(3-吡啶基)-3-戊酮(0.3g)。将后者(0.2g)溶于乙醇(20ml)并用10分钟加入固体硼氢化钠(0.1g)。将该溶液减压浓缩并将残留物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化得到固体标题化合物(0.1g)。m.p.83-84℃MS(EI)321(M)+1H NMR(CDCl3)8.46(1H,s)；8.43(1H,d)；7.67(2H,dd)；7.55(1H,s)；7.48(1H,dt)；7.31-7.25(1H,m)；7.2-7.1(3H,m)；5.30(1H,s)；3.92(3H,s)；3.75-3.65(1H,m)；2.98-2.75(3H,m)；2.73-2.62(1H,m)；1.95-1.75(4H,m).实施例18(±)-α-(2-(7-羟基)萘氧甲基)-3-吡啶丙醇
按照实施例5所述的方法由2,7-萘二酚(1.0g)，氢化钠(60％在油中的分散液；0.270g)和(±)-3-(2-环氧乙烷基乙基)吡啶(1.0g)在二甲基甲酰胺中的溶液于室温制备得到固体标题化合物(0.390g)。m.p.144-147℃MS(EI)309(M)+1H NMR(DMSO-d6)9.64(1H,s)；8.47(1H,d)；8.42-8.38(1H,m)；7.70-7.60(3H,m),7.35-7.28(1H,m)；7.07(1H,d)；7.00(1H,d)；6.95-6.85(2H,m)；5.09(1H,d)；4.02(2H,d)；3.90-3.78(1H,m)；2.90-2.75(1H,m)；2.75-2.65(1H,m)；1.95-1.83(1H,m)；1.82-1.70(1H,m).实施例19(±)-α-(2-(7-(2-丙烯氧基)萘氧甲基)-3-吡啶丙醇
按照实施例5所述的方法，由2-(2-丙烯氧基)-7-羟基萘[1.27g；J.Org.Chem.(1981)46,4988]，氢化钠(60％在油中的分散液；0.25g)和(±)-3-(2-环氧乙烷基乙基)吡啶(1.0g)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液于室温制备得到油状标题化合物(0.410g)。MS(EI)349(M)+1H NMR(CDCl3)8.53(1H,s)；8.47(1H,d)；7.70-7.60(2H,m)；7.58(1H,d)；7.25-7.20(2H,m)；7.10-6.95(4H,m)；6.20-6.05(1H,m)；5.46(1H,dd)；5.32(1H,dd)；4.70-4.60(2H,m)；4.15-4.02(2H,m)；4.02-3.95(1H,m)；3.0-2.9(1H, m)；2.85-2.75(1H,m)；2.0-1.85(2H,m).实施例20(±)-α-(2-(6-(2-丙炔氧基)萘氧甲基)-3-吡啶丙醇
a)6-(3-丙炔氧基)萘酚将固体2,6-二羟基萘(3.95g)，接着将炔丙基溴[80％(重量)甲苯溶液；1.4ml]加至碳酸钾(1.7g)在丙酮(50ml)中的悬浮液中。将该混合物加热回流3小时，冷却并放置过夜。将该反应物在醚(250ml)和5％盐酸水溶液(50ml)之间分配。分出的醚层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析[用石油醚(b.p.40-60℃)∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱]纯化得到油状的子标题化合物(1.21g)。MS(EI)198(M)+1H NMR(CDCl3)7.65(1H,d)；7.59(1H,d)；7.05-7.25(4H,m)；5.33(1H,s)；4.82(2H,s)；2.50(1H,s).b)(±)-1-2-(6-(2-丙炔氧基)萘氧基)-4-(3-吡啶基)丁-2-醇将(±)-3-(2-环氧乙烷乙基)吡啶
的二甲基甲酰胺(2ml)的溶液加至6-(3-丙炔氧基)萘酚(1.20g)和1,4二氮杂双环[2,2,2]辛烷(1刮勺尖)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。将该混合物于120℃，加热4小时。冷却后，将该反应物加至水(100ml)中并用乙醚(3×100ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶乙醇(98∶2)，接着(97∶3)，然后(95∶5)洗脱纯化得到白色固体(0.442g)。m.p.79-82℃MS(EI)347(M)+1H NMR(DMSO-d6)8.47(1H,d)；8.40(1H,dd)；7.75-7.65(3H,m)；7.35-7.25(3H,m)；7.18-7.10(2H,m)；5.10(1H,d)；4.86(2H,d)；3.96(2H,d)；3.95-3.75(1H,m)；3.59(1H,t)；2.9-2.75(1H,m)；2.75-2.65(1H,m)；1.95-1.85(1H,m)；1.8-1.7(1H,m).实施例21A(2R)-α-(2-(6-(2-丙炔氧基))萘氧甲基)-3-吡啶丙醇
a)(2S)-5-氧-1-(2-氧-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯将苯甲酰甲酸(7.09g)溶于二氯甲基甲醚(30ml)中并将该溶液于55℃加热2小时30分钟。减压除去过量的醚并将残留物溶于甲苯(50ml)中。将固体(-)-焦谷氨酸叔丁酯[7.84g；J.Med.Chem.,(1985)28,1596]加至氢化钠(60％在油中的分散液；2.00g)在甲苯的悬浮液中并于室温搅拌该混合物30分钟。然后将上述所得的酰氯溶液缓慢加入并继续搅拌4小时。随后将含水四氢呋喃(300ml)加至该反应液中。所得有机溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(3×100ml)洗涤，然后用盐水洗。该溶液用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析[用己烷∶丙酮(3∶1)洗脱]纯化并由甲苯∶己烷(1∶5)重结晶得到白色固体(9.37g)。m.p.102℃MS(EI)261(M-56)+1H NMR(CDCl3)8.0(2H,bs)；7.65(1H,bs)；7.50(2H,bs)；4.8-4.7(1H,m)；2.75-2.4(3H,m)；2.3-2.2(1H,m)；1.5-1.6(9H,m).b)(2S)-5-氧-1-(2-氧-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羧酸将三氟乙酸(40ml)加至5-氧-1-(2-氧-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(5.00g)的二氯甲烷(40ml)溶液中并搅拌该溶液2小时。减压除去全部挥发物质，残留物用乙醚∶己烷(1∶1)研磨。过滤收集白色固体并用己烷洗涤得到子标题化合物(4.09g)。m.p.151-152℃MS(EI)261(M-Bu′+H)+1H NMR(CDCl3)7.95(2H,dd)；7.7-7.6(1H,m)；7.6-7.5(2H,m)；4.95-4.9(1H,m)；4.9(1H,bs)；2.8-2.55(3H,m)；2.45-2.35(1H,m).c)5-氧-1-(2-氧-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羧酸1-(2-(6-(2-丙炔氧基)萘氧甲基)-3-(3-吡啶基)丙酯。
将(±)-α-2-(6-(3-丙炔氧基)萘氧甲基)-3-吡啶丙醇(1.37g),(2S)-5-氧-1-(2-氧-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羧酸(2.06g),4-二甲氨基吡啶(0.90g)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5g)的二氯甲烷(40ml)溶液搅拌72小时。减压浓缩反应混合物及残留物经硅胶柱层析[用乙酸乙酯/己烷(3∶1)洗脱]纯化两次。得到两个油状的产物，一个极性较小(0.81g)，另一个极性较大(1.25g)。极性较小产物MS(APCI)591(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.48(1H,s)；8,42(1H,d)；7.9l(1H,d)；7,8-7.65(4H,m)；7.60(2H,t)；7.35-7.28(3H,m)；7.15(2H,qd)；5.42-5.32(1H,m)；5.04(1H,dd)；4.87(2H,d)；4.4-4.3(1H,m)；4.3-4.2(1H,m)；3.59(1H,t)；2.9-2.5(5H,m)；2.2-2.05(3H,m).极性较大产物MS(APCI)591(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.46(1H,s)；8.41(1H,d)；7.8-7.55(6H,m)；7.35-7.28(3H,m)；7.15(2H,td)；5.39(1H,bs)；5.05-5.0(1H,m)；4.87(2H,s)；4.4-4,3(1H,m)；4.3-4.2(1H,m)；3.59(1H,s)；2.85-2.55(5H,m)；2.25-2.05(3H,m).d)(R)-α-2-(6-(2-丙炔氧基)萘氧甲基)-3-吡啶丙醇将5-氧-1-(2-氧-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羧酸1-(2-(6-(3-丙炔氧基)萘氧甲基)-3-(3-吡啶基)丙酯
及碳酸钾(0.56g)在70％甲醇水(15ml)中的溶液于室温搅拌2小时。产生白色沉淀并过滤除去。减压干燥过夜得到白色固体(0.36g)。m.p.120℃MS(APCI)348(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.48(1H,s)；8.39(1H,d)；7,75-7.65(3H,m)；7.35-7.25(3H,m)；7.2-7.1(2H,m)；5.10(1H,d)；4.87(2H,d)；3.97(2H,d)；3.9-3.75(1H,m)；3.59(1H,d)；2.90-2.75(1H,m)；2.75-2.65(1H,m)；2.0-1.83(1H,m)；1.83-1.7(1H,m).实施例21B(S)-α-2-(6-(2-丙炔氧基)萘氧甲基)-3-吡啶丙醇
按照实施例21Ad)所述的方法,通过5-氧-1-(2-氧-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羧酸1-(2-(6-(2-丙炔氧基)萘氧甲基)-3-(3-吡啶基)丙酯
水解制备得到白色固体(0.42g)。m.p.118℃MS(APCI)348(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.48(1H,s)；8.39(1H,d)；7.75-7.65(3H, m)；7.35-7.25(3H,m)；7.2-7.1(2H,m)；5.10(1H,d)；4.87(2H,d)；3.97(2H,d)；3.9-3.75(1H, m)；3.59(1H,d)；2.90-2.75(1H,m)；2.75-2.65(1H,m)；2.0-1.83(1H,m)；1.83-1.7(1H,m).实施例22(±)-α-(2-(6-丙氧基)萘氧甲基)-3-吡啶丙醇
将(±)-α-(2-(6-(2-丙烯氧基)萘氧)甲基)-3-吡啶丙醇(0.17g；实施例14)溶于干燥的乙醇(10ml)中并于1.5大气压下用钯碳(10％,1刮勺尖)作催化剂氢化2小时。通过硅藻土过滤该反应液并用乙醇洗涤所得残留物。减压下浓缩合并的滤液和洗液并将所得残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶乙醇(95∶5)洗脱]纯化得到白色固体(0.071g)。m.p.94-96℃MS(EI)351(M)+1H NMR(DMSO-d6)8.47(1H,s)；8.40(1H,d)；7.75-7.6(3H,m)；7.35-7.29(1H, m)；7.25(2H,s)；7.15-7.08(2H,m)；5.09(1H,d)；4.05-3.9(4H,m)；3.9-3.8(1H,m)；2.9-2.75(1H,m)；2.75-2.65(1H,m)；1.95-1.7(4H,m)；1.03(3H,m).实施例23(±)-1-(4′-羟基联苯-4-基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇
a)1-(4′-羟基联苯-4-基)-5-(3-吡啶基)-3-戊酮按照实施例7b)所述的方法由醋酸钯(Ⅱ)(0.18g)，三-邻-甲苯基膦(0.49g),4′-溴代联苯基-4-醇(2g)和(±)-5-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-醇[1.3g；得自上述实施例7a)]的三乙胺(20ml)和乙腈(60ml)的溶液制备得到黄色油状的子标题酮(0.524g)。MS(EI)331(M)+1H NMR (DMSO-d6)9.5(1H,s)；8.43(1H,d)；8.39(1H,d)；7.61(1H, dt)；7.48-7.43(4H,m)；7.27(1H,q)；7.21(2H,d)；6.83(2H,d)；2.85-2.75(8H,m)b)(±)-1-(4′-羟基联苯-4-基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇按照实施例7c)所述的方法由1-(4′-羟基联苯-4-基)-5-(3-吡啶基)-3-戊酮(0.52g)和硼氢化钠(0.062g)在乙醇(10ml)中制备得到黄色胶状物，经硅胶柱层析[用乙醇∶乙酸乙酯(1∶9)洗脱]纯化得到黄色胶状(放置可固化)的标题化合物(0.39g)。m.p.140-143℃MS(ESI)334(M+H)+1H NMR (DMSO-d6)9.53(1H,s)；8.45(1H,d)；8.36(1H,d)；7.60(1H, d)；7.5-7.4(4H,m)；7.29(1H,q)；7.21(2H,d)；6.82(2H,d)；4.65(1H,d)；3.5-3.38(1H,m)；2.8-2.55(4H,m)；1.78-1.55(4H,m).实施例24(±)-1-(4′-(2-丙烯基)联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇将3-甲基吡啶(19.4ml)的干燥四氢呋喃溶液于-10℃在氮气压下加入二异丙基氨化锂的四氢呋喃溶液中[通过将n-丁基锂(2.5M于己烷中,80ml)加至二异丙基胺(28ml)的干燥四氢呋喃(80ml)溶液中制备]。于-10℃搅拌所得的亮黄色悬浮液1小时，然后将其于-10℃在氮气下，经双端针(double ended needle)转移至(±)3-氯-1,2-环氧丙烷(15.6ml)的四氢呋喃(80ml)的溶液中。加毕后，搅拌该混合物并用一小时时间温热至室温。该反应液通过加入饱和氯化铵溶液(200ml)骤冷。然后在保持温度低于20℃下通过加入盐酸(2M)进行酸化。将该混合物于室温搅拌1小时，然后通过加入固体碳酸氢钠重新碱化。所得产物用乙酸乙酯萃取，用食盐水洗涤合并的萃取液，无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶乙醇(95∶5)洗脱]纯化得到黄色油状的子标题化合物(9.66g)。
MS(EI)185(M)+1H NMR(DMSO-d6)8.43(1H,d)；8.4(1H,dd)；7.63(1H,dd)；7.35-7.27(1H,m)；5.22(1H,d)；3.65-3.5(3H,m)；2.8-2.55(2H,m)；1.85-1.6(2H,m).b)(±)-1-(4′-(2-丙烯基)联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇将4′-(2-丙烯基)联苯-4-醇(1.22g；Biochemistry 1987,26(18),5908)的乙醇(10ml)溶液于室温用氢氧化钠(0.215g)的水(5ml)溶液处理，然后加热回流。将(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(1.0g)的乙醇(5ml)的溶液加入后者中，并将所得混合物加热回流2小时。冷却该反应混合物，然后减压浓缩。该残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶乙醇(95∶5)洗脱]纯化得到固体。用乙醚∶甲醇(9∶1)研磨得到无色固体的标题化合物(0.256g)。m.p.139-141℃MS(EI)375(M)+1H NMR (DMSO-d6)8.45(1H,d)；8.40(1H,dd)；7.66(1H,d)；7.6-7.5(4H,m)；7.35-7.28(1H,m)；7.05-6.95(4H,m)；6.13-6.0(1H,m)；5.41(1H,dd)；5.28(1H,dd)；5.07(1H,d)；4.59(2H,d)；3.90(2H,d)；3.85-3.75(1H,m)；2.85-2.63(2H,m)；1.92-1.65(2H,m).实施例25(±)-1-(联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照实施例24b)所述的方法由4-苯基苯酚(0.916g)，乙醇(10ml)，氢氧化钠(0.215g)，水(5ml)及(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇[1.0g；得自上述实施例24a)]制得黄色油。经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶乙醇(95∶5)洗脱]纯化得到淡黄色胶状物的标题化合物[放置可固化(0.307g)]。m.p.83-86℃MS(EI)319(M)+1H NMR(CDCl3)8.53(1H,d)；8.4(1H,d)；7.58-7.50(5H,m)；7.43(2H,t)；7.32(1H,t)；7.24(1H,dd)；6.96(2H,d)；4.13-4.02(1H,m)；4.05(1H,dd)；3.91(1H,dd)；2.96-2.89(1H,m)；2.96-2.75(1H,bm)；2.84-2.76(1H,m)；1.99-1.86(2H,m).实施例26(2S)-1-(联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)(2S,3E/Z)-4-(3-吡啶基)-1,2-O-亚异丙基丁-3-烯-1,2-二醇将n-丁基锂(2.5M于己烷中；12ml)的溶液于-40℃滴加至搅拌的氯化3-吡啶甲基三苯基鏻的盐酸盐(6.39g,J.Med.Chem.1986,29,1461)的四氢呋喃(50ml)的溶液中。所得混合物于室温搅拌30分钟，然后冷至-70℃。加入2,3-O-(R)-亚异丙基-D-甘油醛(1.82g)[ex Oxford Asymmetry；见Organic Synthesis(1995)72,6]的四氢呋喃(10ml)的溶液。搅拌所得的混合物并使其达到室温3小时。将该混合物倒入盐水(200ml)中并萃取进入乙酸乙酯。合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(用乙醚洗脱)纯化得到油状的子标题化合物(2.24g)。MS(EI)205(M)+1H NMR(CDCl3)主要为Z-非对映体8.53(2H,d)；7.61(1H,dt)；7.29(1H,dd)；6.67(1H,d)；5.85(1H,dd)；4.83(1H,q)；4.16(1H,t)；3.71(1H,t)；1.49(3H,s)；l.39(3H,s).b)(2S)-4-(3-吡啶基)-1,2-O-亚异丙基丁-1,2-二醇将得自部分a)的化合物(2.2g)溶于乙酸乙酯(30ml)中并在3个气压下用钯碳(10％,1刮勺尖)作催化剂进行氢化2小时。经硅藻土过滤反应物并用乙酸乙酯洗涤残留物。减压浓缩合并的滤液和洗液，并将所得的残留物经硅胶柱层析(用乙醚洗脱)纯化得到油状的子标题化合物(2.14g)。
MS(ESI)208(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.48-8.45(2H,m)；7.52(1H,dt)；7.23(1H,dd)；4.10(1H,五重)；4.04(1H,t)；3.55(1H,t)；2.84-2.64(2H,m)；1.94-1.80(2H,m)；1.44(3H,s)；1.36(3H,s).c)(2S)-4-(3-吡啶基)-1,2-丁二醇将得自部分b)的化合物(19.6g)溶于2N盐酸(100ml)中并搅拌40分钟。将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和并减压浓缩。所得残留物用乙酸乙酯研磨并过滤。用乙酸乙酯洗涤该残留物并用无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析[用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)洗脱]纯化得到油状子标题化合物(13.21g)MS(APCI)168(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.44-8.40(2H,m)；7.54(1H,d)；7.22(1H,dd)；3.73-3.67(1H,m)；3.65(1H,dd)；3.48(1H,dd)；2.90-2.70(2H,bm)；2.87-2.68(2H,m)；1.84-1.67(2H,m).d)(2S)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基对-甲苯磺酸酯.
将得自部分c)的化合物(5.00g)溶于吡啶(30ml)中并加入固体对-甲苯磺酰氯(8.60g)。所得混合物于室温搅拌20小时，然后减压浓缩。使该残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液间分配。用无水硫酸镁干燥该有机萃取物，过滤并减压浓缩。所得油溶于二甲基甲酰胺(20ml)和咪唑(3.4g)中，然后加入叔-丁基二甲基氯化硅(5.25g)。将该混合物搅拌20小时，然后倒入水(200ml)中。用乙酸乙酯萃取该混合物并用无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(用乙醚洗脱)纯化得到油状子标题化合物(8.22g)。MS(APCI)436(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.40(1H,d)；8.35(1H,s)；7.73(2H,d)；7.40(1H,d)；7.29(2H,d)；7.16(1H,dd)；3.90-3.83(1H,m)；3.86(2H,s)；2.64-2.48(2H,m)；2.40(3H,s)；1.82-1.65(2H,m)；0.82(9H,s)；0.01(3H,s)；-0.19(3H,s).e)(2S)-4-(3-吡啶基)-1-[(4-苯基)苯氧基)-丁-2-醇将固体4-苯基苯酚(0.43g)加至搅拌的氢化钠(60％,0.096g)的二甲基甲酰胺(5ml)的混悬液中并将所得溶液搅拌30分钟。加入(2S)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基对-甲苯磺酸酯(0.84g)并将该混合物于60℃搅拌2小时。冷却后，将该混合物倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物溶于乙腈(10ml)并加入氢氟酸(40％；1ml)。将该混合物搅拌1小时然后倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取该混合物并将合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到固体标题化合物(0.434g)(由乙酸乙酯∶己烷重结晶)。m.p.104-106℃.MS(APCI)320(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.53(1H,d)；8.4(1H,d)；7.58-7.50(5H,m)；7.43 (2H, t)；7.32(1H,t)；7.24(1H,dd)；6.96(2H,d)；4.13-4.02(1H,m)；4.05(1H,dd)；3.91(1H,dd)；2.96-2.89(1H,m)；2.96-2.75(1H,bm)；2.84-2.76(1H,m)；1.99-1.86(2H,m).实施例27(2R)-1-(联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)2-丁醇
于0℃下，将偶氮二羧酸二乙酯(0.123ml)加至搅拌的(2S)-4-(3-吡啶基)-1-[(4-苯基)苯氧基)-丁-2-醇(0.25g)，三苯基膦(0.262g)和苯甲酸(0.122g)的四氢呋喃(10ml)溶液中，将所得溶液搅拌1小时。减压浓缩该混合物并将该残留物重新溶解于甲醇(20ml)和水(5ml)中。加入固体氢氧化钾(0.112g)并将该反应液搅拌2小时，然后倒至饱和碳酸氢钠水溶液中。该混合物用乙酸乙酯萃取及合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到固体标题化合物(0.22g)(由乙酸乙酯∶己烷重结晶)。m.p.104-106℃MS(APCI)320(M+H)+1H NMR(CDC13)8.53(1H,d)；8.4(1H,d)；7.58-7.50(5H,m)；7.43(2H,t)；7.32(1H,t)；7.24(1H,dd)；6.96(2H,d)；4.13-4.02(1H,m)；4.05(1H,dd)；3.91(1H,dd)；2.96-2.89(1H,m)；2.84-2.76(1H,m)；2.52-2.42(1H,bm)1.99-1.86(2H,m).实施例28(±)-α-(2-(4-(环己基)苯氧基)甲基)-3-吡啶丙醇
按照实施例24b)所述的方法，由4-环己基苯酚(1.76g),(±)-α(氯甲基)-3-吡啶丙醇
和氢氧化钠(0.4g)在乙醇(20ml)和水(5ml)中，加热回流2小时制备得到固体标题化合物(0.80g)。m.p.60-61℃MS(EI)325(M)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H,s)；8.46(1H,d)；7.55(1H,d)；7.24-7.20(1H,m)；7.13-7.11(2H,d)；6.83(2H,d)；3.97-3.94(2H,m)；3.83(1H,t)；2.90-2.86(1H,m)；2.81-2.73(1H,m)；2.50-2.40(2H,m)；1.92-1.63(7H,m)；1.39-1.24(5H,m).实施例29(±)-α-(6-(苄氧基)-2-萘氧基甲基)-3-吡啶丙醇
按照实施例24b)所述的方法，由6-(苄氧基)-2-萘酚[2.2g；Chem.Ber.,(1965)98,1233],(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇[1.89g；得自上述实施例24a)]和氢氧化钠(0.8g)在乙醇(30ml)和水(10ml)中，加热回流6小时制备得到固体标题化合物(0.9g)。m.p.101-103℃MS(FAB)400(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.53(1H,s)；8.47(1H,d)；7.63(2H,d)；7.58(1H, d)；7.48(2H,d)；7.38-7.26(3H,m)；7.26-7.15(3H,m)；7.15-7.09(2H,m)；5.16(2H,s)；4.09-4.07(2H,m)；3.96(1H,dd)；2.94-2.77(2H,m)；2.45(1H,s)；1.98-1.92(2H,m)实施例30α-(6-羟基-2-萘氧基甲基)-3-吡啶丙醇
将固体α-(6-(苄氧基)-2-萘氧基甲基)-3-吡啶丙醇(0.90g；得自上述实施例29)溶于干燥的乙醇(20ml)中并于5个气压下用钯碳(10％,1刮勺尖)作催化剂氢化2小时。反应液经硅藻土过滤及用乙醇洗涤残留物。减压浓缩合并的滤液和洗液，所得残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱]纯化得到白色固体(0.55g)。m.p.165-166℃MS(EI)309(M)+1H NMR(DMSO-d6)9.43(1H,s)；8.48(1H,br)；8.41(1H,br)；7.66(1H,d)；7.63(1H,d)；7.58(1H,d)；7.32(1H,t)；7.18(1H,s)；7.08-7.01(3H,m)；5.07(1H,d)；3.94(2H,d)；3.82(1H,m)；2.86-2.66(2H,m)；1.89-1.86(1H,m)；1.76-1.73(1H,m).实施例31反式-1-{6-(甲氧基甲氧基)-2-萘基}-5-(3-吡啶基)-1-丙烯-3-醇
a)2-溴-6-(2-甲氧基甲氧基)萘将氯甲基甲醚(4.3ml)于25℃加至6-溴-2-萘酚(5.57g)和N,N-二异丙基乙胺(13ml)的干燥二氯甲烷(100ml)的溶液中并将所得溶液搅拌2小时。用盐酸(0.5M)洗涤该混合物，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析[用己烷∶乙醚(9∶1)洗脱]纯化得到粉色固体(6.07g)。m.p.118-120℃MS(EI)266/268(M)+1H NMR(CDCl3)7.92(1H,s)；7.66(1H,d)；7.61(1H,d)；7.51(1H,d),7.26(1H,s)；7.22(1H,s)；5.29(2H,s)；3.52(3H,s).b)反式-1-{6-(甲氧基甲氧基)-2-萘基}-5-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-醇按照实施例7b)所述的方法，由2-溴-6-(2-甲氧基甲氧基)萘(2.67g)，醋酸钯(Ⅱ)(0.224g)，三-邻-甲苯基膦(0.608g)，5-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-醇(1.63g)的乙腈(20ml)和三乙胺(4ml)的溶液，于80℃加热5小时制备。所得残留物按常规方法处理后经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱]纯化得到1-{6-(甲氧基甲氧基)-2-萘基}-5-(3-吡啶基)-3-戊酮(见实施例32)和油状标题化合物(0.51g)。MS(EI)349(M)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H,s)；8.44(1H,d)；7.73-7.66(3H,m)；7.55(2H,d)；7.36(1H,s)；7.20(2H,t)；6.70(1H,d)；6.31(1H,dd)；5.29(2H,s)；4.32(1H,q)；3.52(3H,s)；2.86-2.63(2H,m)；2.16(1H,br)；2.11-1.90(2H,m).实施例321-{6-(甲氧基甲氧基)-2-萘基}-5-(3-吡啶基)-3-戊醇
将1-{6-(甲氧基甲氧基)-2-萘基}-5-(3-吡啶基)-3-戊酮(1.9g；得自上述实施例31)立即溶于甲醇(100ml)中并冷至0℃。加入固体硼氢化钠(0.284g)，然后于25℃搅拌该反应混合物2小时。减压浓缩该混合物，将水加至该残留物中。用乙酸乙酯萃取该混合物水溶液。合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。该残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱]纯化得到油(0.94g)。MS(FAB)352(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.46(1H,s)；8.43(1H,d)；7.69(2H,t)；7.55(1H,s)；7.47(1H,d)；7.36(1H,s)；7.30(1H,d)；7.16(2H,t)；5.29(2H,s)；3.70-3.66(1H,m)；3.52(3H,s)；2.96-2.63(4H,m)；1.92-1.77(4H,m),1.62(1H,br).实施例33(±)-1-(3′-氯代联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)3’-氯代-4-甲氧基联苯将甲苯(18ml)，碳酸钠水液(2M,8.6ml),4-甲氧基-苯硼酸(1.43g)，乙醇(4ml),1-氯-3-碘代苯(1.1ml)和四(三苯基膦)钯(0)(0.30g)的混合物于120℃加热4小时。冷却后，将该反应混合物在水和醚间分配(×3)。合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。该残留物经硅胶柱层析(用二氯甲烷洗脱)纯化得到油状子标题化合物(2.02g)。MS(EI)218/220(M+H)+1H NMR(CDCl3)7.55-7.45(3H,m)；7.45-7.4(1H,m)；7.35-7.25(3H,m)；6.97(1H,d)；3.85(3H,s).b)3′-氯代联苯-4-醇将3′-氯代-4-甲氧基联苯(2.00g)，乙酸(25ml)和浓氢溴酸(25ml)的混合物加热回流6小时。冷却后，将该反应物加至水(200ml)中并用醚(300ml)萃取该溶液。该醚溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(2×150ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将该残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶己烷(1∶1)，然后用二氯甲烷洗脱]纯化得到白色固体的子标题化合物(1.44g)。m.p.98-101℃MS(EI)204/206(M)+1H NMR(CDCl3)7.52(1H,d)；7.45(2H,d)；7.40(1H,d)；7.33(1H,t)；7.28(1H,d)；6.90(2H,dd)；4.83(1H,s).c)(±)-1-(3′-氯代联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照实施例24b)所述的方法，由(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(1.0g),3′-氯代联苯-4-醇(1.4g)，乙醇(30ml)和氢氧化钠水液(1.5M,5ml)制备，经纯化后得到白色固体的标题化合物(0.34g)。m.p.62-64℃MS(APCI)354/356(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.52(1H,d)；8.46(1H,dd)；7.6-7.2(8H,m)；6.96(2H,dd)；4.1-4.0(2H,m),3.95-3.85(1H,m)；3.0-3.85(1H,m)；3.85-3.75(1H,m)；2,46(1H,d)；2.0-1.9(2H,m).实施例34(2R)-1-(3′-氯代联苯基-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸盐
a)(2R,3E/Z)-4-(3-吡啶基)-1,2-O-亚异丙基丁-3-烯-1,2-二醇按照实施例26a)所述的方法由3-吡啶甲基三苯基氯化鏻的盐酸盐(53.9g),2,3-O-(S)-异亚丙基-L-甘油醛(15.2g)[ex Oxford Asymmetry]和n-丁基锂(2.5M于己烷中，100.8ml)的四氢呋喃(550ml)溶液制备得到子标题化合物(21.2g)。MS(EI)205(M)+1H NMR(CDCl3)主要为为Z-非对映体8.53(2H,d)；7.61(1H,dt)；7.29(1H,dd)；6.67(1H,d)；5.85(1H,dd)；4.83(1H,q)；4.16(1H,t)；3.71(1H,t)；1.49(3H,s)；1.39(3H,s).b)(2R)-4-(3-吡啶基)-1,2-O-亚异丙基丁-1,2-二醇按照实施例26b)所述的方法由(2R,3E/Z)-4-(3-吡啶基)-1,2-O-亚异丙基丁-3-烯-1,2-二醇和钯碳(10％,0.5g)在乙酸乙酯(200ml)中制备得到油状子标题化合物(20.5g)。MS(APCI)208(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.48-8.45(2H,m)；7.52(1H,dt)；7.23(1H,dd)；4.10(1H,五重)；4.04(1H,t)；3.55(1H,t)；2.84-2.64(2H,m)；1.94-1.80(2H,m)；1.44(3H,s)；l.36(3H,s).c)(2R)-4-(3-吡啶基)-1,2-丁二醇按照实施例26c)所述的方法，由(2R)-4-(3-吡啶基)-1,2-O-亚异丙基丁-1,2-二醇(20.5g)在2M盐酸(100ml)中制备得到油状子标题化合物(16.4g)。MS(APCI)168(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.44-8.40(2H,m)；7.54(1H,d)；7.22(1H,dd)；3.73-3.67(1H,m)；3.65(1H,dd)；3.48(1H,dd)；2.90-2.70(2H,br)；2.87-2.68(2H,m)；1.84-1.67(2H,m).d)(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基对-甲苯磺酸酯按照实施例26d)所述的方法由(2R)-4-(3-吡啶基)-1,2-丁二醇(5g)和对甲苯磺酰氯(8.60g)在吡啶(30ml)和二氯甲烷(30ml)中制备。所得加成物用咪唑(3.4g)和氯化叔-丁基二甲基硅烷(5.25g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液处理得到油状子标题化合物(8.7g)。MS(APCI)436(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.40(1H,d)；8.35(1H,s)；7.73(2H,d)；7.40(1H,d)；7.29(2H,d)；7.16(1H,dd)；3.90-3.83(1H,m)；3.86(2H,s)；2.64-2.48(2H,m)；2.40(3H,s)；1.82-1.65(2H,m)；0.82(9H,s)；0.01(3H,s)；-0.19(3H,s).e)(2R)-1-(3′-氯代联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸盐按照实施例26e)所述的方法，由(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基对-甲苯磺酸酯(2.175g)，氢化钠(60％,0.24g)和3′-氯代联苯-4-醇(1.22g)在二甲基甲酰胺(20ml)中制备。所得加成物溶于乙腈(20ml)中并加入氢氟酸(40％,5ml)。该粗产物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化。用过量的醚-草酸处理转化成草酸盐，然后由乙腈中重结晶得到固体标题化合物(0.92g)。m.p.136-139℃MS(APCI)354/356((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.48(1H,d)；8.43(1H,d)；7.71-7.57(6H)；7.45(1H,t)；7.43-7.33(1H,m)；7.04(2H,d)；3.93(2H,d)；3.82-3.77(1H,m)；2.82-2.78(1H,m)；2.75-2.69(1H,m)；1.87-1.84(1H,m)；1.76-1.71(1H,m).实施例35(2S)-1-(3′-氯代联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸盐
按照实施例26e)所述的方法由(2S)-2-(叔-丁基-二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基对甲苯磺酸酯
，氢化钠(60％,0.048g)和4-(3-氯代苯基)苯酚(0.204g)在二甲基甲酰胺(5ml)中制备。所得加成物溶于乙腈(10ml)并加入氢氟酸(40％,2ml)。所得粗产物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化。用过量的饱和醚-草酸处理转化成草酸盐，然后由丙-2-醇/醚中重结晶得到固体标题化合物(0.22g)。m.p.135-138℃MS(APCI)354/356((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.48(1H,d)；8.43(1H,d)；7.71-7.57(6H)；7.45(1H,t)；7.43-7.33(1H,m)；7.04(2H,d)；3.93(2H,d)；3.82-3.77(1H,m)；2.82-2.78(1H,m)；2.75-2.69(1H,m)；1.87-1.84(1H,m)；1.76-1.71(1H,m).实施例36(±)-1-(3′-氰基联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸盐
a)3′-氰基-4-甲氧基-联苯按照实施例33a)所述的方法,将甲苯(75ml)，碳酸钠水溶液(2M,38ml),4-甲氧基苯硼酸(5.41g)，乙醇(16ml)，3-溴代苄腈(6.41g)和四(三苯基膦)钯(O)(0.91g)于120℃加热4小时来制备。处理后将残留物经硅胶柱层析[用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)洗脱]纯化得到油状子标题化合物(7.16g)。GCMS(EI)209(M)+1H NMR(CDCl3)7.82(1H,s)；7.76(1H,dt)；7.57(1H,dt)；7.55-7.45(1H,m)；7.50(2H,d)；7.00(2H,dt)；3.87(3H,s).b)3′-氰基联苯-4-醇于-78℃，将三溴化硼(1.0M于二氯甲烷中，38ml)的溶液加至3′氰基-4-甲氧基联苯(4.0g)的二氯甲烷(150ml)溶液中。加毕后，使该溶液温热至室温并搅拌18小时。将该溶液冷至0℃，然后加入冰(100g)。分离有机层并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取水层。合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到膏状固体子标题化合物(3.18g)。m.p.169-170℃GCMS(EI)195(M)+1H NMR(CDCl3)7.81(1H,s)；7.76(1H,dt)；7.62-7.42(4H,m)；6.94(2H,dt)；5.13(1H,bs)c)(±)-1-(3′-氰基联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇于室温用氢氧化钠(0.476g)的水(10ml)溶液处理3′-氰基联苯-4-醇(2.32g)的乙醇(40ml)的溶液，然后于室温下搅拌30分钟。将(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(2.0g)的乙醇(40ml)的溶液加入后者中，并将所得的混合物加热回流3小时。将该反应混合物冷却，然后减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化得到无色油(0.90g)。用过量的饱和醚-草酸处理转化成草酸盐得到白色固体标题化合物(0.40g)。m.p.165-166℃MS(APCI)345((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.50(1H,d)；8.45-8.40(1H,m)；8.10(1H,s)；8.00-7.95(1H,m)；7.80-7.60(5H,m)；7.40-7.35(1H,m)；7.05(2H,d)；3.9-3.90(2H,d)；3.80-3.75(1H,m)；2.8-2.65(2H,m)；1.90-1.60(2H,m).实施例37(2R)-1-(3′-氰基联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)(2S)-2-羟基-4-(3-吡啶基)-1-丁基对-甲苯磺酸酯将对-甲苯磺酰氯(2.88g)加至(2S)-4-(3-吡啶基)-1,2-丁二醇[1.67g，实施例26c)]的吡啶(20ml)和二氯甲烷(10ml)的溶液中。所得混合物于0℃搅拌6小时。浓缩该混合物并将该残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠的水溶液之间分配。用乙酸乙酯萃取该混合物并用无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化得到油状子标题化合物(1.52g)。MS(APCI)322(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.45(1H,d)；8.43(1H,d)；7.77(2H,d)；7.48(1H,dt)；7.35(2H,d)；7.24-7.19(1H,m)；4.02(1H,dd)；3.95(1H,dd)；3.8-3.80(1H,m)；3.00(1H,br)；2.80-2.68(2H,m)；2.45(3H,s)；1.78-1.68(2H,m).b)(2R)-2-苯甲酰氧基-4-(3-吡啶基)-1-丁基对甲苯磺酸酯于0℃将偶氮二羧酸二乙酯(0.61ml)加至(2S)-2-羟基-4-(3-吡啶基)-1-丁基的对-甲苯磺酸酯(1.4g)，三苯基膦(1.31g)和苯甲酸(0.61g)的四氢呋喃(30ml)溶液中，并将所得溶液搅拌1小时。减压浓缩该混合物并将所得残留物经硅胶柱层析(用乙醚洗脱)纯化得到白色固体子标题化合物(1.2g)。m.p.77-78℃MS(APCI)426(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.44(1H,d)；8.41(1H,d)；7.93(2H,d)；7.73(2H,d)；7.57(1H,t)；7.49-7.42(3H,m)；7.23-7.18(3H,m)；5.25-5.21(1H,m)；4.29-4.18(2H,m)；2.73-2.66(2H,m)；2.36(3H,s)；2.20-2.00(2H,m).c)(2R)-4-(3-吡啶基)-2-苯甲酰氧基-1-(3′-氰基联苯-4-基氧)丁烷将固体3′-氰基联苯-4-醇
加至氢化钠(60％,0.049g)在二甲基甲酰胺(5ml)的混悬液中并将所得溶液搅拌30分钟。加入固体(2R)-2-苯甲酰氧基-4-(3-吡啶基)-1-丁基对甲苯磺酸酯(0.43g)，并于60℃搅拌该混合物2小时。冷却该混合物，倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(用乙醚洗脱)纯化得到油状子标题化合物(0.34g)。MS(APCI)449(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H,d)；8.45(1H,d)；8.07-8.02(3H,m)；7.80(1H,t)；7.76(1H,dt)；7.60-7.43(7H,m)；7.26-7.19(1H,m)；7.01(2H,d)；5.53-5.48(1H,m)；4.25-4.18(2H,m)；2.84-2.78(2H,m)；2.29-2.24(2H,m).d)(2R)-1-(3′-氰基联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇将碳酸钾(0.21g)加入(2R)-4-(3-吡啶基)-2-苯甲酰氧基-1-(3′-氰基联苯-4-基氧)丁烷(0.34g)的甲醇(15ml)和水(5ml)的溶液中并将该反应液搅拌2小时。然后将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取该混合物。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得的残留物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化得到油状标题化合物(0.21g)。MS(APCI)345(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.52(1H,d)；8.47(1H,dd)；7.82(1H,dd)；7.76(1H,dt)；7.61-7.50(5H,m)；7.26-7.22(1H,m)；7.01(2H,d)；4.05-3.92(3H,m)；2.94-2.80(2H,m)；2.39(1H,d)；1.98-1.87(2H,m).实施例38(2S)-1-(3′-氰基联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照实施例26e)所述的方法,由(2S)-2-(叔-丁基-二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基对-甲苯磺酸酯
，氢化钠(60％,0.056g)和4-(3-氰基苯基)苯酚(0.273g)在二甲基甲酰胺(5ml)中制备。将该加成物溶于四氢呋喃(10ml)中并加入四丁基氟化铵(0.522g)。该反应物于室温搅拌1小时，然后倒入盐水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得的残留物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化得到固体标题化合物(0.22g)。m.p.74-75℃MS(APCI)345(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.52(1H,d)；8.47(1H,dd)；7.82(1H,dd)；7.76(1H,dt)；7.61-7.50(5H,m)；7.26-7.22(1H,m)；7.01(2H,d)；4.0-3.92(3H,m)；2.94-2.80(2H,m)；2.68(1H,bs)；1.98-1.87(2H,m).实施例39(±)-1-(3′-硝基联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)4-甲氧基-3′-硝基联苯将甲苯(40ml)，碳酸钠水溶液(2M,18ml),4-甲氧基-苯硼酸(2.79g)，乙醇(8ml),1-溴代-3-硝基苯(3.50g)和四(三苯基膦)钯(O)(0.50g)的混合物于120℃加热6小时。冷却后，将该反应混合物在水和醚之间分配。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤溶液并减压浓缩。所得的残留物经硅胶柱层析[用己烷∶甲苯(1∶1)洗脱]纯化得到黄色固体子标题化合物(3.62g)。m.p.81-83℃MS(EI)229(M)+1H NMR(CDCl3)8.41(1H,s)；8.14(1H,dd)；7.86(1H,d)；7.6-7.55(3H,m)；7.02(2H,d)；3.88(3H,s).b)3′-硝基联苯-4-醇将固体4-甲氧基-3′-硝基联苯(1.63g)溶于乙酸(25ml)中，然后加入(小心!)浓氢溴酸(48％,25ml)。将该混合物加热回流2小时然后冷却。将该反应混合物在醚和水之间分配。该有机层用无水硫酸镁干燥，过滤溶液并减压浓缩。所得的残留物经硅胶柱层析[用己烷∶乙醚(9∶1)洗脱]纯化得到黄色油状子标题化合物(1.44g)。MS(EI)215(M)+1H NMR(CDCl3)8.40(1H,s)；8.15(1H,dd)；7.86(1H,d)；7.65-7.5(3H,m)；6.95(2H,d)；5.12(1H,bs).c)(±)-1-(3′-硝基联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇将(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(0.80g)的乙醇(10ml)溶液用30分钟时间加至回流的3′-硝基联苯基-4-醇(1.40g)的乙醇(20ml)和氢氧化钠水溶液(1.4M,5ml)的溶液中。将该溶液再加热回流1小时然后冷至室温。减压浓缩该反应混合物，将该残留物经硅胶柱层析[用氯仿∶乙醇(49∶1至24∶1)洗脱]纯化，用醚研磨后得到黄色固体(0.332g)。m.p.112-114℃MS(FAB)365(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.47(1H,s)；8.45-8.35(2H,m)；8.17-8.10(2H,m)；7.74-7.65(4H,m)；7.32(1H,dd)；7.08(2H,d)；5.11(1H,d)；3.96(2H,d)；3.85-3.75(1H,m)；2.82-2.75(1H,m)；2.75-2.65(1H,m)；1.9-1.8(1H,m)；1.8-1.7(1H,m).实施例40(2R)-1-(3′-硝基联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸盐
a)(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照实施例26e)所述的方法由(2R)-2-(叔-丁基-二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基的对-甲苯磺酸酯(4.35g)，氢化钠(60％,0.48g)和4-溴苯酚(2.08g)在二甲基甲酰胺(30ml)中制备。将该加成物溶于乙腈(20ml)中并加入(小心!)氢氟酸(40％,5ml)。该反应物如实施例34e)处理并将所得的残留物经硅胶柱层析[用丙酮∶己烷(1∶1)洗脱]纯化得到固体子标题化合物(2.65g)。m.p.65-66℃MS(APCI)323(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.53(1H,d)；8.4(1H,d)；7.58(1H,dt)；7.38(2H,d)；7.24(1H,dd)；6.80(2H,d)；4.2-3.94(1H,m)；3.92(1H,dd)；3.82(1H,dd)；2.9-2.84(1H,m)；2.82-2.72(1H,m)；2,46(1H,br)；1.96-1.80(2H,m).b)(2R)-1-(3′-硝基联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸盐按照实施例33a)所述的方法由甲苯(5ml)，碳酸钠水溶液(2M,1ml),(2R-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.31g)，乙醇(1ml),3-硝基苯硼酸(0.24g)和四(三苯基膦)钯(0)(30mg)的混合物于110℃加热4小时制备。所得残留物处理后经硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化得到黄色油状(2R)-1-(3′-(硝基联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.210g)。用过量的饱和醚-草酸处理转化成草酸盐得到吸湿性胶状标题化合物(0.150g)。MS(APCI)365((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.50(1H,d)；8.48-8.4(1H,m)；8.40-8.35(1H,m)；8.15-8.05(2H,m)；7.75-7.70(4H,m)；7.4-7.35(1H,m)；7.1-7.05(2H,d)；3.95(2H,d)；3.80-3.75(1H,m)；2.80-2.70(2H,m)；1.90-1.70(2H,m).实施例41(2S)-1-(3′-硝基联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸盐
a)(2S)-1-(4-溴苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照实施例26e)所述的方法由(2S)-2-(叔-丁基-二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基对-甲苯磺酸酯(4.35g)，氢化钠(60％,0.48g)和4-溴苯酚(2.08g)在二甲基甲酰胺(30ml)中制备。将该加成物溶于乙腈(20ml)并加入(小心!)氢氟酸(40％,5ml)。将该反应物处理后并将所得的残留物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化得到无色固体标题化合物(1.08g)。m.p.63-65℃MS(APCI)322/324(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.53(1H,d)；8.4(1H,d)；7.58(1H,dt)；7.38(2H,d)；7.24(1H,dd)；6.80(2H,d)；4.2-3.94(1H,m)；3.92(1H,dd)；3.82(1H,dd)；2.98-2.84(1H,m)；2.82-2.72(1H,m)；2.46(1H,br)；1.96-1.80(2H,m).b)(2S)-4-(3-吡啶基)-1-[4-(3′-(硝基苯基)苯氧基)-2-丁醇草酸盐按照实施例33a)所述的方法由(2S)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.25g),3-硝基苯硼酸(0.194g)，无水碳酸钠(0.444g)和四(三苯基膦)钯(O)(0.022g)在乙醇(1ml)，水(1ml)和甲苯(5ml)中制备。用过量的饱和醚-草酸处理转化成草酸盐得到吸湿性玻璃状标题化合物(0.21g)。MS(APCI)365((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.50(1H,d)；8.48-8.4(1H,m)；8.40-8.35(1H,m)；8.15-8.05(2H,m)；7.75-7,70(4H,m)；7.4-7.35(1H,m)；7.1-7.05(2H,d)；3.95(2H,d)；3.80-3.75(1H,m)；2.8-2.70(2H,m)；1.90-1.70(2H,m).实施例42(±)-1-(3′-甲氧基联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)4-溴代苯基叔-丁基醚将气体异丁烯通入含有浓硫酸(0.25m1)的4-溴苯酚(27g)的二氯甲烷(200ml)的溶液中。当不再有气体溶解时，移开该混合物并搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)并分层。该有机溶液用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。该残留物经硅胶柱层析[用己烷∶乙醚(19∶1)洗脱]纯化得到油状子标题化合物(23g)。MS(EI)228/230(M)+1H NMR(CDCl3)7.36(2H,dt)；6.86(2H,dt)；1.33(9H,s).b)4-叔-丁氧基苯硼酸于-70℃，将叔-丁基锂的溶液(1.7M在戊烷中，12ml,小心-燃火)滴加至搅拌的4-溴代苯基叔-丁基醚(2.33g)的四氢呋喃(20ml)的溶液中。再经5分钟后，于-70℃将所得的阴离子溶液滴加至三异丙基硼酸酯(6ml)的四氢呋喃(10ml)的溶液中。加毕后，使该反应混合物温热至室温。20分钟后力入饱和氯化铵水液(25ml)和乙醚(25ml)溶液。分层并将水液层用醚(50ml)洗涤。合并的有机萃取物用稀盐酸(5％,25ml)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。过滤该溶液并减压浓缩得到白色固体。经硅胶柱层析(用醚然后用甲醇洗脱)纯化得到白色固体子标题化合物(0.69g)。m.p.204-208℃1H NMR(CDCl3)8.14(2H,d)；7.10(2H,d)；1.43(9H,s).c)3′-甲氧基联苯-4-醇将4-叔-丁氧基苯硼酸(0.50g),3-溴代甲氧基苯(0.44g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.09g)在甲苯(5ml)，乙醇(1.2ml)和碳酸钠水液(2M,2.4ml)的溶液于100℃加热19小时。冷却后，将该反应混合物加至盐水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)中。分离该有机层并用无水硫酸镁干燥。然后过滤该溶液并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析[用己烷∶甲苯(9∶1)洗脱]纯化得到4-叔-丁氧基-3’-甲氧基联苯(0.61g)[MS(EI)256(M)+]。将三氟乙酸(5ml)加至4-叔-丁氧基-3’-甲氧基联苯(0.60g)的二氯甲烷(20ml)溶液中并将所得溶液搅拌1小时。然后减压浓缩该溶液。将该残留物在饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)和乙醚(3×25ml)之间分配。合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。该残留物经硅胶柱层析(用二氯甲烷洗脱)纯化得到固体子标题化合物(0.25g)。m.p.93-95℃MS(EI)200(M)+1H NMR(CDCl3)7.47(2H,dt)；7.33(1H,t)；7.12(1H,d)；7.07(1H,t)；6.92-6.83(3H,m)；4.97(1H,bs)；3.86(3H,s).d)(±)-1-(3’-甲氧基联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照实施例24b)所述的方法，由(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(1.90g),3′-甲氧基联苯-4-醇(2.05g)，乙醇(40ml)和氢氧化钠水溶液(2.1M,5ml)制备。反应毕，减压浓缩并将该残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(用二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱)纯化两次得到油(1.35g)。经用醚己烷研磨后得到白色固体。m.p.62-64℃MS(APCI)350(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.46(1H,d)；8.40(1H,dd)；7.66(1H,d)；7.59(2H,d)；7.32(2H,q)；7.17(1H,d)；7.13(1H,d)；7.00(2H,d)；6.87(1H,dd)；5.09(1H,d)；3.92(2H,d)；3.85-3.75(1H,m)；3.81(3H,s)；2.85-2.75(1H,m)；2.75-2.6(1H,m)；1.95-1.8(1H,m)；1.8-1.65(1H,m).实施例43(±)-1-(3′-氟代联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)(±)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照实施例24b)所述的方法由(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(2.41g),4-溴代苯酚(4.68g)，乙醇(80ml)和氢氧化钠水溶液(1.3M,20ml)制备得到油状子标题化合物(2.25g)。MS(EI)322/4(M)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H,d)；8.45(1H,dd)；7.56(1H,d)；7.38(2H,d)；7.24(1H,dd)；6.77(2H,d)；4.05-3.9(2H,m)；3.9-3.8(1H,m)；3.0-2.85(1H,m)；2.85-2.7(1H,m)；2.0-1.8(2H,m).b)(±)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁烷将咪唑(0.73g)和二甲氨基吡啶(10mg)加至(±)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(2.20g)的二甲基甲酰胺(15ml)的溶液中。当该混合物为均相时，加入固体氯化叔-丁基二甲基硅烷并将该溶液搅拌26小时。加入饱和氯化钠水溶液(200ml)并用乙醚(3×100ml)萃取该混合物。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到油状子标题化合物(2.75g)。MS(EI)380(M-Bu′+H)+1H NMR(CDCl3)8.35(1H,s)；8.32(1H,d)；7.38(1H,d)；7.22(2H,d)；7.08(1H,dd)；6.65(2H,d)；4.0-3.95(1H,m)；3.76-3.65(2H,m)；2.72-2.62(1H,m)；2.60-2.50(1H,m)；1.85-1.65(2H,m)；0.80(9H,s)；0.00(3H,s),-0.03(3H,s).c)(±)-l-(3′-氟代联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)丁烷按照实施例33a)所述的方法，由甲苯(5ml)，碳酸钠水溶液(2M,2.2ml),(±)-3-(4-(4-溴代苯氧基)-3-(叔-丁基-二甲基硅氧基)丁基)吡啶(0.79g)，乙醇(1.3ml),3-氟代苯硼酸(0.25g)和四(三苯基膦)钯(O)(72mg)于120℃加热6小时制备。所得残留物处理后经硅胶柱层析纯化得到油状子标题化合物(0.49g)。MS(FAB)452(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.4-8.25(2H,m)；7.45-7.3(3H,m)；7.3-7.15(1H,m)；7.15-7.0(3H,m)；6.9-6.75(3H,m)；4.05-3.95(1H,m)；3.9-3.7(2H,m)；2.75-2.5(2H,m)；1.9-1.7(2H,m)；0.81(9H,s)；0.02(3H,s)；0.00(3H,s).d)(±)-1-(3′-氟代联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇将氢氟酸(40％,4ml)加至(±)-3-(4-(3′-氟代联苯-4-基氧)-3-(叔-丁基二甲基硅氧基)丁基)吡啶的乙腈(30ml)的溶液中并将该混合物搅拌2天。将该溶液通过小心加入饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)来中和。用乙酸乙酯萃取该混合物，有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(用二氯甲烷，然后用乙酸乙酯洗脱)纯化两次得到白色粉末状标题化合物(0.33g)。m.p.96-98℃MS(FAB)338(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.47(1H,s)；8.40(1H,d)；7.7-7.6(3H,m)；7.5-7.4(3H,m)；7.35-7.3(1H,m)；7.16-7.10(1H,m)；7.02(2H,d)；5.09(1H,d)；3.93(2H,d)；3.82-3.77(1H,m)；2.84-2.75(1H,m)；2.75-2.66(1H,m)；1.9-1.8(1H,m)；1.8-1.7(1H,m).实施例44(2R)-1-(3′-氟代联苯基-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照实施例33a)所述的方法由甲苯(5ml)，乙醇(3ml)，碳酸钠水溶液(2M,1ml),(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.25g)，乙醇(1ml),3-氟代苯硼酸(0.16g)和四(三苯基膦)钯(O)(60mg)于110℃加热4小时制备。所得残留物处理后经硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化，经乙醚∶己烷(1∶1)研磨后得到白色固体标题化合物(0.13g)。m.p.61-62℃MS(APCI)338(M+H)+1H NMR(CDC13)8.50(1H,s)；8.45(1H,d)；7.70-7.65(1H,m)；7.50-7.40(3H,m)；7.35-7.25(2H,m)；7.25-7.20(1H,m)；6.95-6.80(3H,m)；4.00-3.95(2H,m)；3.90-3.85(1H,m)；2.95-2.90(1H,m)；2.85-2.75(1H,m)；2.55(1H,s)；2.00-1.85(2H,m).实施例45(±)-4’-(2-羟基-4-(3-吡啶基)丁氧基)联苯-3-甲酰胺
a)(±)-4-[4-(3-吡啶基)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)丁氧基]苯硼酸将叔-丁基锂的溶液(1.7M，戊烷中，4ml，小心-易燃)于-70℃滴加至搅拌的(±)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁烷(1.50g，实施例43b)的四氢呋喃(6ml)溶液中。再经5分钟后，于-70℃将所得的阴离子溶液滴加至三异丙基硼酸酯(1ml)的四氢呋喃(1ml)的溶液中。加毕后，使该反应混合物温热至室温。10分钟后加入水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)。分离该有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到油。经硅胶柱层析(用二氯甲烷，然后用乙酸乙酯，再用甲醇洗脱)部分纯化，得到油状(可立即应用)的子标题化合物。b)(±)-4’-(2-羟基-4-(3-吡啶基)丁氧基)联苯-3-甲酰胺按照实施例33a)所述的方法，由甲苯(3ml)，碳酸钠水溶液(2M,1.4ml)，乙醇(0.8ml),3-溴代苯甲酰胺(0.5g),(±)-4-[4-(3-吡啶基)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)丁氧基]苯硼酸(1.0g)和四(三苯基膦)钯(O)(70mg)于120℃加热3小时制备。所得残留物处理后经硅胶柱层析(用5％乙醇/二氯甲烷洗脱)纯化得到黄色胶状物，该物质可如实施例34e)用氢氟酸(40％,5ml，小心!)于乙腈(20ml)中脱保护。所得残留物处理后用乙醚研磨得到淡黄色固体标题化合物(0.224g)。m.p.110-113℃MS(EI)362(M)+1H NMR(DMSO-d6)8.47(1H,s)；8.40(1H,d)；8.11(2H,s)；7.83-7.73(2H,m)；7.70-7.62(3H,m)；7.50(1H,t)；7.42(1H,s)；7.32(1H；q)；7.05(2H,dd)；5.09(1H,d)；3.94(2H,d)；3.85-3.75(1H,m)；2.85-2.64(2H,m)；1.93-1.68(2H,m).实施例46(±)-1-(3′,5′-二氯代联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照实施例33a)所述的方法由甲苯(3m1)，碳酸钠水溶液(2M,1.4ml),(±)-3(4-(4-溴代苯氧基)-3-(叔-丁基-二甲基硅氧基)丁基)吡啶(0.67g)，乙醇(0.8ml),3,5-二氯代苯硼酸(0.30g)和四(三苯基膦)钯(0)(73mg)于120℃加热6小时制备。所得残留物在处理后，可如实施例34e)用氢氟酸(40％,4ml)于乙腈(30ml)中脱保护。所得残留物在处理后，经硅胶柱层析(用二氯甲烷，然后用乙醚，再用乙酸乙酯洗脱)纯化，得到油(0.47g)。由乙醚中重结晶得到白色固体标题化合物(0.21g)。m.p.101-102℃MS(APCI)388/390(M)+1H NMR(DMSO-d6)8.46(1H,s)；8.40(1H,d)；7.7-7.6(5H,m)；7.52(1H,s)；7.31(1H,dd)；7.03(2H,d)；5.09(1H,d)；3.94(2H,d)；3.85-3.75(1H,m)；2.85-2.75(1H,m)；2.75-2.65(1H,m)；1.9-1.8(1H,m)；1.8-1.7(1H,m).实施例47(±)-N-苯基-4′-(2-羟基-4-(3-吡啶基)丁氧基)联苯-3-甲酰胺
按照实施例33a)所述的方法，由甲苯(3m1)，碳酸钠水溶液(2M,0.9ml)，乙醇(1.0ml),3-溴-N-苯基苯甲酰胺(0.48g),(±)-4-[4-(3-吡啶基)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)丁氧基]苯硼酸(0.7g)和四(三苯基膦)钯(0)(50mg)于120℃加热5小时制备。所得残留物处理后经硅胶柱层析[用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱]纯化得到无色油，该油于0℃用四丁基氟化铵(0.7ml；1M，四氢呋喃中)在四氢呋喃中处理脱硅烷化。于该温度搅拌5分钟后，加入饱和盐水(5ml)溶液并分离该有机相。用乙酸乙酯(20ml)萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析[用乙醇∶二氯甲烷(1∶19)洗脱]纯化得到无色固体标题化合物(0.09g)。m.p.90-93℃MS(APCI)439(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)10.33(1H,s)；8.47(1H,s)；8.40(1H,d)；8.16(1H,s)；7.90-7.75(4H,m)；7.75-7.65(3H,m)；7.60(1H,t)；7.40-7.29(3H,m)；7.15-7.05(3H,m)；5.10(1H,d)；3.95(2H,d)；3.85-3.75(1H,m)；2.87-2.65(2H,m)；1.93-1.68(2H,m).实施例48(±)-1-(2′,4′-二氯代联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸盐
按照实施例33a)所述的方法，由甲苯(3ml)，碳酸钠水溶液(2M,1.4ml),(±)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.51g)，乙醇(0.8ml),2,4-二氯苯硼酸(0.32g)和四(三苯基膦)钯(O)(75mg)于120℃加热4小时制备。所得残留物处理后经硅胶柱层析[用二氯甲烷，然后乙醚，然后用乙酸乙酯洗脱]纯化得到(±)-l-(2′,4′-二氯代联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.48g)。经反相HPLC纯化的样品通过用草酸饱和醚溶液处理在醚中的所述母体化合物转化成草酸盐。过滤该沉淀的盐得到标题化合物(0.23g)。m.p.118-120℃(分解)MS(APCI)388/390((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.49(1H,s)；8.42(1H,d)；7.75-6.95(2H,m)；7.5-7.3(5H,m)；7.03(2H,d)；3.94(2H,d)；3.85-3.75(1H,m)；2.9-2.65(2H,m)；1.95-1.65(2H,m).实施例49(2R)-1-(4′-氟代联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照实施例33a)所述的方法由甲苯(5ml)，碳酸钠水溶液(2M,1ml),(2R)-1-(4-溴苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.25g)，乙醇(1ml),4-氟代苯硼酸(0.119g)和四(三苯基膦)钯(O)(22mg)于110℃加热4小时制备。所得残留物处理后经硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化，经乙酸乙酯∶己烷(1∶1)重结晶后得到白色固体标题化合物(0.18g)。m.p.124-125℃MS(APCI)338(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.55(1H,d)；8.5-8.45(1H,dd)；7.6-7.55(1H,m)；7.50-7.45(4H,m)；7.25-7.20(1H,m)；7.15-7.10(2H,m)；7.0-6.95(2H,m)；4.05-4.0(2H,m)；3.95-3.85(1H,m)；2.95-2.80(2H,m)；2.45(1H,d)；1.95-1.85(2H,m).实施例50(2R)-1-(3′-氨基联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
将碳酸钠水溶液(2M,1.55ml)加至(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.50g),3-氨基苯硼酸一水化物(0.26g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.045g)在乙醇(1.72ml)和甲苯(6.9ml)的溶液中。将该混合物于氮气下搅拌回流3小时，然后冷至室温。将该反应混合物倒至水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。该残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶甲醇(19∶1)洗脱]纯化，经由异己烷∶乙酸乙酯重结晶得到白色固体标题化合物(0.43g)。m.p.103-104℃MS(APCI)335.1(M+H)+1H NMR (CDCl3)8.52(1H,d)；8.47(1H,dd)；7.56(1H,dt), 7.49(2H,d)；7.27-7.17(2H,m)；7.0-6.9(1H,m)；6.94(2H,d)；6.86(1H,t),6.65(1H,dt)； 4.10-3.97(2H, m)；3.90(1H,dd)；3.73(2H,bs)；2.97-2.87(1H,m)；2.84-2.77(1H,m)；2.50(1H,d)；2.0-1.8(2H,m).实施例51(2R)-1-(3′-氟-4′-丙氧基联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)1-溴-3-氟-4-丙氧基苯将2-氟-4-溴-苯酚(1.91g)加至碳酸钾(1.52g)丙酮(30ml)的混悬液中并将该混合物于室温搅拌30分钟。加入碘丙烷(1.87g)并将该混合物加热回流16小时。该混合物冷却至室温并过滤。所得溶液经减压浓缩得到黄色油状子标题化合物(2.3g)。MS(APCI)233/235(M+H)+1H NMR(CDCl3)7.22(1H,dd)；7.19-7.15(1H,m)；6.83(1H,t)；3.96(2H,t)；1.83(2H,sextet)；1.05(3H,t).b)3-氟-4-丙氧基苯硼酸用5分钟时间，于-70℃，将n-丁基锂溶液(2.5M，己烷中,4.4ml)滴加至搅拌的1-溴-3-氟-4-丙氧基苯(2.3g)的四氢呋喃(10ml)溶液中。该溶液于-70℃搅拌15分钟然后于-78℃用套管转移至三异丙基硼酸酯(4.14g)的四氢呋喃(10ml)溶液中。加毕后立即于室温搅拌该混合物30分钟。加入稀盐酸溶液(2M,30ml)并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取该混合物。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到白色固体子标题化合物(1.19g)。c)(2R)-1-(3′-氟-4′-丙氧基联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照实施例33a)所述的方法由甲苯(5ml)，碳酸钠水溶液(2M,1ml),(2R)-1-(4-溴苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.25g，实施例40a)，乙醇(1ml),3-氟-4-丙氧基苯硼酸(0.23g)和四(三苯基膦)钯(O)(22mg)加热回流4小时制备。所得残留物处理后经硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化，得到白色固体的子标题化合物(0.19g)。m.p. 120-121℃MS(APCI)396(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.55(1H,d)；8.45(1H,d)；7.60-7.55(1H,m)；7.45-7.40(2H,m)7.3-7.20(3H,m)；7.00-6.90(3H,m)；4.05-4.00(4H,m)；3.90-3.85(1H,m)；3.00-2.80(2H,m)；2.50(1H,bs)；2.00-1.85(4H,m)；1.05(3H,t).实施例52(2R)-4-(3-吡啶基)-1-(3′-三氟甲基联苯-4-基氧)-2-丁醇草酸盐
按照实施例33a)所述的方法由甲苯(5ml)，碳酸钠水溶液(2M,1ml),(2R)-1-(4-溴苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.25g)，乙醇(1ml),3-三氟甲基苯硼酸(0.161g)和四(三苯基膦)钯(O)(22mg)加热回流6小时制备。所得残留物处理后经硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化，得到无色油状(2R)-1-(3’-三氟甲基联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.180g)。用过量的饱和醚-草酸处理转化成草酸盐，得到吸湿性胶状的标题化合物(0.150g)。MS(APCI)388((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.50(1H,s)；8.40(1H,d)；8.0-7.90(2H,m)；7.70-7.65(5H,m)；7.40-7.35(1H,m)；7.05(2H,d)；3.95(2H,d)；3.80-3.75(1H,m)；2.9-2.65(2H,m)；1.90-1.70(2H,m).实施例53(2R)-1-(3′-乙酰氨基联苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照实施例33a)所述的方法，由(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.509),3-乙酰氨基苯硼酸(0.38g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.045g)在乙醇(1.7ml)，碳酸钠水溶液(2M,1.55ml)和甲苯(6.9ml)中加热回流1小时制备。所得残留物处理后经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶甲醇(92∶8)洗脱]纯化得到油状标题化合物(0.52g)，其可经乙酸乙酯结晶并经异己烷/乙酸乙酯进行重结晶。m.p.110-113℃MS(APCI)377.2(M+H)+1H NMR(CDCl3/DMSO-d6)9.50(1H,bt)；8.50(1H,d)；8.42(1H,dd)；7,84(1H,t)；7,61(1H,dt)；7.50(2H,d)；7.32(1H,t)；7.27-7.22(2H,m)；6.97(2H, d)；4.59(1H,br)；4.00-3.92(3H,m)；2.98-2.85(1H,m)；2.83-2.75(1H,m)；2.15(3H,s)；1.98-1.82(2H,m).实施例54(R)-α(6-(苄氧基)-2-萘氧基甲基)-3-吡啶丙醇
在氮气压下用异己烷(2×5ml)洗涤氢化钠(60％，在矿物油中的分散液，0.44g)。加入无水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)，然后滴加入2-苄氧基-6-羟基萘(2.76g,Chem.Mater.1993,5,938-942)的无水N,N-二甲基甲酰胺40ml)溶液。于室温搅拌30分钟后，加入(2R)-2-(叔-丁基-二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-(4-甲苯磺酰氧基)丁烷(4.00g)的无水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液。该混合物于60℃搅拌2小时，然后倒入水中并用乙醚萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。该残留物溶于乙腈(60ml)并加入氢氟酸(2ml,37％)。该混合物于室温搅拌2小时。倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙醚萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析[用异己烷∶丙酮(3∶2)洗脱]纯化，经乙酸乙酯/异己烷重结晶得到固体标题化合物(3.44g)。m.p.100-101℃MS(APCI)400.2(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.53(1H,d)；8.47(1H,dd)；7.64(2H,d)；7.58(1H,dt)；7.49(2H,dd)；7.44-7.33(3H,m)；7.24-7.18(3H,m)；7.13(1H,dd)；7.09(1H,d)；5.16(2H,s)；4.10-4.05(2H,m)；3.96(1H,dd)；2.94-2.89(1H,m)；2.86-2.75(1H,m)；2.49(1H,d)；2.05-1.83(2H,m).实施例55(±)-1-(3′-乙酰基联苯-4-基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇
a)3′-乙酰基-4-甲氧基联苯按照实施例33a)所述的方法由3-溴苯乙酮(2.6g),4-甲氧基苯硼酸(2.0g)和四(三苯基膦)钯(O)(0.5g)，在甲苯(18ml)，乙醇(4.8ml)和碳酸钠水溶液(2M,8.4ml)中在氮气下加热回流4小时制备。所得残留物处理后经硅胶柱层析[用乙酸乙酯∶异己烷(1∶9)洗脱]纯化得到结晶固体的子标题化合物(2.62g)。m.p.56-57℃GCMS(ESI)226(M)+1H NMR(DMSO-d6)8.14(1H,t)；7.89(2H,dd)；7.70(2H,dt)；7.59(1H,t)；7.07(2H,dt)；3.81(3H,s)；2.65(3H,s).b)3′-乙酰基联苯-4-醇将3′-乙酰基-4-甲氧基联苯(2.07g)在氢溴酸(48％,25ml)和冰醋酸(25ml)中的溶液在氮气下加热回流1小时。冷却后，将该混合物倒入水中并用乙醚萃取。该有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到粗品黄色/褐色固体。该固体经硅胶柱层析[用乙醚∶己烷(2∶3)洗脱]纯化得到米色/橙色固体子标题化合物(1.47g)。m.p.146-149℃GCMS(ESI)212(M)+1H NMR(DMSO-d6)9.65(1H,s)；8.10(1H,t)；7.88-7.83(2H,m)；7.58-7.54(3H,m)；6.88(2H,dt)；2.64(3H,s).c)3′-乙酰基-4-三氟甲磺酰氧基联苯将固体N-苯基三氟甲磺酰亚胺(2.0g)加至3′-乙酰基联苯-4-酚(1.2g)的二氯甲烷(25ml)混悬液中。将该混合物冷至4℃并加入三乙胺(0.6g)。将所得黄色溶液温热至室温然后搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物并将残留物经硅胶柱层析[用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱]纯化得到黄色油状子标题化合物(1.82g)。GCMS(ESI)344(M)+1H NMR(DMSO-d6)8.23(1H,t)；8.02-7.92(4H,m)；7.69-7.61(3H,m)；2.67(3H,s).d)(±)-5-(3-吡啶基)-1-(三甲基硅烷基)戊-1-炔-3-醇于-78℃，将n-丁基锂的溶液(2.5M，己烷中，30ml)滴加至(三甲基硅烷基)乙炔(11ml)的四氢呋喃(100ml)溶液中。加毕后，搅拌该溶液10分钟，然后加入3-(3-吡啶基-1-丙醛)(10.0g)的四氢呋喃(50ml)溶液。将该反应混合物置于室温并加入饱和氯化铵水溶液。用乙醚萃取该混合物，合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化得到油(13.2g)。MS(EI)233(M)+1H NMR(DMSO-d6)8.43-8.38(2H,m)；7.63(1H,d)；7.31(1H,dd)；5.51(1H,d)；4.17(1H,q)；2.75-2.65(2H,m)；1.9-1.8(2H,m)；0.15(9H,s).e)(±)-5-(3-吡啶基)戊-1-炔-3-醇将固体碳酸钾(1.5g)加至(±)-5-(3-吡啶基)-1-(三甲基硅烷基)戊-1-炔-3-醇(2.9g)的甲醇(50ml)的溶液中并于室温搅拌该混合物24小时。减压除去甲醇并加入水。用二氯甲烷萃取该混合物，该萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化得到油状子标题化合物(1.8g)(其可立即使用)。
MS(EI)161(M+)f)(±)-1-(3′-乙酰基联苯-4-基)-5-(3-吡啶基)戊-1-炔-3-醇在氮气下，于90℃，将3’-乙酰基-4-三氟甲烷磺酰氧基联苯(2.0g),(±)-5-(3-吡啶基)戊-1-炔-3-醇(1.4g)，双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)(0.2g)在N,N-二甲基甲酰胺(8ml)和三乙胺(4.5ml)中于90℃搅拌加热2小时。冷却后，将该反应液倒入水中并用二氯甲烷萃取。该有机溶液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析[用乙醇∶二氯甲烷(3∶97)洗脱]纯化得到淡黄色胶状子标题化合物(1.33g)。MS(APCI)356(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.49(1H,d)；8.42(1H,dd)；8.22(1H,t)；7.96(2H,dd)；7.78(2H,d)；7.71-7.61(2H,m)；7.57-7.35(2H,m)；7.54-7.31(1H,m)；5.67(1H,d)；4.47(1H,q)；2.83-2.77(2H,m)；2.67(3H,s)2.03-1.95(2H,m).g)1-(3′-乙酰基联苯-4-基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇在1.2气压下，用钯碳(10％,0.1g)作催化剂对1-(3′-乙酰基联苯-4-基)-5-(3-吡啶基)戊-1-炔-3-醇(0.7g)的无水乙醇(20ml)的溶液氢化24小时。通过Celite_过滤该反应混合物并用乙醇洗涤该残留物。减压浓缩合并的滤液和洗液。残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脱]纯化得到无色油状标题化合物(0.25g)。MS(APCI)360(M+H)+1H NMR (DMSO-d6)8.44(1H,d)；8.38(1H,dd)；8.17(1H,t)；7.94-7.90(2H,m)；7.65-7.58(4H,m)；7.33-7.27(3H,m)；4.67(1H,d)；3.49-3.41(1H, m)；2.78-2,59(7H,m)；1.74-1.60(4H,m).实施例56(±)-1-(联苯-3-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸盐
a)(±)-1-(3-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照实施例24b)所述的方法，由(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(0.925g),3-溴代苯酚(1.73g)，乙醇(20ml)，氢氧化钠(0.4g)和水(5ml)制备得到油状子标题化合物(0.825g)。MS(EI)322/4(M)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H,d)；8.45(1H,dd)；7.56-7.54(1H,m)；7.25-7.20(1H,m)；7.15-7.05(3H,m)；6.82(1H,dt)；4.0-3.95(2H,m)；3.9-3.8(1H,m)；3.0-2.7(2H,m)；2.57(1H,d)；1.95-1.85(2H,m).b)(±)-1-(联苯-3-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸盐按照实施例33a)所述的方法，由甲苯(5ml)，碳酸钠水溶液(2M,1ml),(±)-1-(3-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.25g)，乙醇(1ml)，苯硼酸(0.14g)和四(三苯基膦)钯(O)(30mg)加热回流4小时制备。所得残留物处理后经硅胶柱层析[用乙酸乙酯洗脱]纯化得到无色油状(±)-1-(联苯-3-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.178g)。用过量的饱和醚-草酸处理转化成草酸盐，得到吸湿性胶状标题化合物(0.10g)。MS(APCI)320((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.50(1H,s)；8.45(1H,d)；7.50(1H,d)；7.65-7.60(2H,m)；7.50-7.45(2H,m)；7.40-7.35(3H,m)；7.25-7.15(2H,m)；6.94(1H,dd)3.95(2H,d)；3.85-2.90(1H,m)2.85-2.65(2H,m)；1.90-1.70(2H,m).实施例57(2R)-1-(3′-氯代联苯-4-基硫基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸盐
a)3′-氯代联苯-4-基N,N-二甲基-O-硫代氨基甲酸酯将氢氧化钾(0.56g)加至搅拌的3’-氯代联苯4-酚(2.04g)的四氢呋喃(75ml)和水(25ml)的溶液中，然后加入N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯(1.85g)。将该混合物于室温搅拌5小时，然后用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脱]纯化得到油状子标题化合物(2.02g)。MS(ESI)291/293(M)+1H NMR(CDCl3)7.60-7.56(3H,m)；7.46(1H,dt)；7.37-7.29(2H,m)；7.15(2H,d)；3.48(3H,s)；3.37(3H,s).b)3′-氯代联苯-4-基N,N-二甲基-S-硫代氨基甲酸酯将3′-氯代联苯-4-基N,N-二甲基-O-硫代氨基甲酸酯(1.96g)的N,N-二甲基苯胺(20m1)的溶液加热回流30小时。冷却后，加入盐酸(2M,10ml)并用乙酸乙酯(3×50m1)萃取该混合物。合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析[用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱]纯化，经乙醚重结晶得到白色晶体子标题化合物(1.39g)。m.p.140-141℃MS(ESI)291/293(M)+1H NMR(CDCl3)7.55(5H,s)；7.5-7.4(1H,m)；7.35-7.25(2H,m)；3.10-3.05(6H,d).c)(2R)-1-(3′-氯代联苯-4-基硫基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇将氢氧化钾水溶液(4M,2ml)加至3′-氯代联苯-4-基N,N-二甲基-S-硫代氨基甲酸酯的乙醇(10ml)的溶液中。将该溶液在氮气下于100℃加热32小时。然后加入(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基对-甲苯磺酸酯(0.98g)的乙醇(20ml)的溶液并继续加热4小时。得到的无色油处理后溶于乙腈(20ml)中。加入氢氟酸(40％,6ml)，所得的溶液于室温搅拌3小时。将该反应混合物倒入氢氧化钠水溶液中(4M,100ml)，然后用乙酸乙酯萃取。该有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析[用乙酸乙酯洗脱]纯化得到油。用过量的饱和醚-草酸处理转化成草酸盐，得到白色固体的标题化合物(0.63g)。m.p.90-91℃MS(APCI)370/372((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.50(1H,s)；8.45(1H,d)；7.70-7.65(1H,m)；7.65-7.60(4H,m)；7.50-7.45(1H,m)；7.40-7.35(3H,m)；7.35-7.30(1H,m)；3.65-3.60(1H,m)3.05(2H,d)；2.75-2.60(2H,m)1.90-1.85(1H,m)；1.75-1.70(1H,m).实施例58(2R)-1-(3′-羟甲基联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)3′-羧基联苯-4-酚将3′-氰基联苯-4-酚[1.65g,实施例36b)]在氢氧化钾水液中的溶液于140℃加热8小时。冷却后，该溶液用浓盐酸酸化，过滤所得沉淀物并用水洗得到白色固体子标题化合物(1.6g)。m.p.＞200℃MS(APCI)215(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)13.05(1H,bs)；9.65(1H,bs)；8.11(1H；t)；7.90-7.80(2H,m)；7.55-7.50(3H,m)；6.90-6.85(2H,m)b)3′-甲氧基羰基联苯-4-酚将固体3′-羧基联苯-4-酚(1.5g)悬浮于甲醇(10ml)和浓硫酸(1ml)中。所得混合物加热回流16小时。冷却后，该混合物通过加入固体碳酸氢钠碱化。过滤所生成的白色固体并用大量水洗得到白色固体的子标题化合物(1.5g)。m.p.135-136℃MS(APCI)229(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.23(1H,t)；7.96(1H,dt)；7.73(1H,dt)；7.55-7.45(3H,m)；6.93(2H,dt)；5.07(1H,s)；3.95(3H,s).c)3′-羟甲基联苯-4-酚将氢化锂铝溶液(1M，乙醚中，2.5ml)加至干燥的四氢呋喃(10ml)中并将该溶液冷至0℃。然后加入3′-甲氧基羰基联苯-4-酚(0.57g)的四氢呋喃(10ml)溶液并将所得的溶液于室温搅拌30分钟。然后通过加入水(0.1ml)，然后加入氢氧化钠水溶液(50％,0.1ml)及再加入水(0.5ml)使该反应物骤冷。该混合物用稀盐酸水液(2M)酸化并用乙酸乙酯萃取。该有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到白色固体子标题化合物(0.48g)。MS(APCI)201(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)7.50-7.40(4H,m)；7.35(1H,t)；7.22(1H,d)；6.84(2H,dt)；5.21(1H,t)；4.54(2H,d).d)(2R)-1-(3′-羟甲基联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照实施例26e)所述的方法由(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基对-甲苯磺酸酯(0.68g)，氢化钠(60％,0.073g)和3′-羟甲基联苯-4-酚(0.39g)在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中制备。所得加成物溶于四氢呋喃(10ml)并加入四丁基氟化铵(0.93g)使其去保护。该反应物于室温搅拌1小时，倒入盐水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化得到白色固体标题化合物(0.2g)。m.p.108℃MS(APCI)350(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H,d)；8.45(1H,dd)；7.60-7.50(4H,m)；7.45-7.40(2H,m)；7.35-7.30(1H,m)；7.25-7.20(1H,m)；7.00-6.95(2H,m)；4.75(2H,s)；4.05-4.00(2H,m)；3.95-3.90(1H,m)；2.95-2.75(2H,m)；2.40(1H,s)；1.95-1.85(2H,m).实施例59(±)-1-(3′-氯代联苯-4-基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇草酸盐
a)3′-氯代-4-三氟甲磺酰氧基联苯将3′-氯代联苯-4-酚(实施例33b,2.04g)溶于干燥吡啶(10ml)中并冷至0℃。然后滴加入三氟甲磺酸酐(1.94ml)并将所得混合物搅拌2小时。将该反应混合物倒至稀盐酸(2M,200ml)中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(用已烷洗脱)纯化得到油状子标题化合物(3.22g)。MS(ESI)336/338(M+H)+1H NMR(CDCl3)7.63(2H,d)；7.53(1H,s)；7.45-7.33(5H,m).b)(±)-1-(3′-氯代联苯-4-基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇草酸盐按照实施例7b)所述的方法，由(±)-5-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-醇(实施例7a,0.66g),3′-氯代-4-三氟甲磺酰氧基联苯(1.34g)，醋酸钯(Ⅱ)(0.09g)，三-邻-甲苯基膦(5ml)和三乙胺(1ml)于80℃反应5小时制备。处理后经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶甲醇(19∶1)洗脱]纯化得到(±)-1-(3′-氯代联苯-4-基)-5-(3-吡啶基)-3-戊酮(0.4g)。将之立即溶于甲醇(10ml)，冷至0℃并加入硼氢化钠(0.043g)。将反应混合物于25℃搅拌2小时并减压浓缩。将水加至该残留物中并用乙酸乙酯萃取该混合物。合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化。用过量的饱和醚-草酸处理转化成草酸盐，得到固体标题化合物(0.094g)。m.p.104-105℃MS(APCI)352/354((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.45(1H,s)；8.40(1H,d)；7.70-54(5H,m)；7.50(1H,t)；7.41(1H,dt)；7.38-7.34(1H,m)；7.30(2H,d)；3.45-2.85(1H,m)；2.83-2.62(2H,m)；2.64-2.58(2H,m)；1.75-1.57(4H,m).实施例60(2R)-1-[6-(环丙基甲氧基)-2-萘氧基]-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)2-环丙基甲氧基-6-羟基萘将2,6-二羟基萘(4.00g)，无水碳酸钾(3.45g)和环丙基甲基溴(2.63m1)在无水N,N-二甲基甲酰胺(15ml)和丙酮(60ml)中的混合物于氮气下搅拌回流16小时。冷至室温后，将该反应物倒入水中并用乙醚萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(用二氯甲烷洗脱)纯化得到固体子标题化合物(1.72g)。MS(EI)214(M)+1H NMR(CDCl3)7.62(1H,d)；7.59(1H,d)；7.16(1H,dd)；7.13-7.04(3H,m)；4.82(1H,s)；3.89(2H,d)；1.38-1.27(1H,m)；0.71-0.64(2H,m)；0.42-0.36(2H,m).b)(2R)-1-[6-(环丙基甲氧基)-2-萘氧基]-4-(3-吡啶基)-2-丁醇将2-环丙基甲氧基-6-羟基萘(0.270g)在无水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液滴加至预先于氮气压下用异己烷(2ml)洗涤的氢化钠(60％，于矿物油中的分散液，0.457g)中。于20℃搅拌20分钟后，加入(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-(4-甲苯磺酰氧基)丁烷(0.46g)于无水N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液并于60℃搅拌90分钟。冷却后，将该反应物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙醚萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。该残留物溶于四氢呋喃(50ml)并用四丁基氟化铵的水合物(0.48g)处理。1小时后，用水稀释该溶液并用乙醚萃取。所得的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶甲醇(24∶1)洗脱]纯化得到固体标题化合物(0.124g)(可经乙酸乙酯/异己烷重结晶)。m.p.107-108℃MS(APCI)364.1(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.53(1H,s)；8.47(1H,d)；7.62(2H,d)；7.58(1H,d)；7.24-7.07(5H,m)；4.09-4.02(2H,m)；3.96(1H,dd)；3.89(2H,d)；2.99-2.77(2H,m)；2.47(1H,br)；2.00-1.83(2H,m)；1.42-1.22(1H,m)；0.71-0.64(2H,m)；0.42-0.36(2H,m).实施例61(±)-(E)-1-(4-(2-苯基乙烯基)苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照实施例24b)所述的方法，由反式-4-羟基-1,2-二苯乙烯(2.6g),(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(2.5g)和氢氧化钠(0.54g)在乙醇(50ml)和水(10ml)中回流2小时制备，得到固体标题化合物(1.84g)。m.p.110-111℃MS(APCI)346(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.47(1H,d)；8.40(1H,dd)；7.66(1H,dt)；7.58-7.51(4H,m)；7.38-7.21(4H,m)；7.20(1H,d)；7.09(1H,d)；6.95(2H,d)；5.07(1H,d)；3,91(2H,d)；3.81-3.76(1H,m)；2.81-2.76(1H,m)；2.73-2.67(1H,m)；1.86-1.83(1H,m)；1.74-1.70(1H,m).实施例62(±)-1-(4-(2-苯基乙基)苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
将(±)-(E)-1-(4-(2-苯基乙烯基)苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.32g，实施例61)的溶液溶于干燥的乙醇(50ml)中并用钯碳(10％,0.1g)作催化剂，于3个气压下氢化24小时。通过Ceilite_过滤该反应混合物并用乙醇洗涤该残留物。合并该滤液和洗液并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱]纯化得到白色固体标题化合物(0.29g)。m.p.95-96℃MS(APCI)348(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.45(1H,d)；8.39(1H,dd)；7.64(1H,dt)；7.33-7.13(6H,m)；7.11(2H,d)；6.81(2H,d)；5.02(1H,d)；3.83(2H,d)；3.76-3.73(1H,m)；2.83-2.66(6H,m)；1.84-1.81(1H,m)；1.70-1.67(1H,m).实施例63(2R)-1-(4′-氰基联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照实施例26e)所述的方法，由(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基对-甲苯磺酸酯(0.281g)，氢化钠(60％在矿物油中的分散液，0.056g)和4′-氰基联苯-4-酚(0.269g)在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中制备。所得加成物溶于四氢呋喃(10ml)并加入四丁基氟化铵(0.522g)。将该反应物于室温搅拌1小时，然后倒入盐水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化得到固体标题化合物(0.081g)。m.p.135-136℃MS(APCI)345(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.52(1H,d)；8.47(1H,dd)；7.69(2H,dd)；7.64-7.51(5H,m)；7.50-7.22(1H,m)；7.01(2H,d)；4.04-3.91(3H,m)；3.05-2.95(1H,br)；2.94-2.80(2H,m)；1.98-1.87(2H,m).实施例64(2R)-1-(3′-乙酰基联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照实施例26e)所述的方法，由3′-乙酰基联苯-4-酚(实施例55b),0.59g),(2R)-4-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-(4-甲苯磺酰氧基)丁烷(1.0g)和氢化钠(60％，在矿物油中的分散液，0.12g)在干燥N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中制备。由该反应所得的粗品产物溶于乙腈(15ml)中并用氢氟酸(40％,5m1)处理。该反应混合物于室温搅拌18小时，然后倒入水(25ml)中。通过加入氢氧化钠溶液(2M)调节pH至9。然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取该混合物，并将合并的萃取物用无水硫酸镁干燥。过滤该溶液并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化得到白色固体标题化合物(0.25g)。m.p.58-60℃MS(APCI)362(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.47(1H,s)；8.41-8.39(1H,d)；8.14(1H,s)；7.90-7.88(2H,dd)；7.69-7.66(2H,d)；7.61-7.56(2H,t)；7.34-7.30(1H,m)；7.07-7.04(2H,d)；5.10-5.08(1H,d)；3.95-3.94(2H,d)；3.84-3.75(1H,m)；2.86-2.65(5H,m)；1.95-1.63(2H,m).实施例65(2R)-1-(3′-氯代-4′-氟代联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸盐
将碳酸钠水溶液(2M,1.25ml)加至(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.4g),3-氯-4-氟代苯硼酸(0.33g)和四(三苯基膦)钯(O)(0.05g)在乙醇(0.8ml)和甲苯(3ml)的溶液中。在氮气压下将该混合物搅拌回流3小时。冷至室温后，用水稀释该反应液并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤该溶液并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶丙酮(3∶1)洗脱]纯化，然后经制备性反相HPLC[用(micro Bondapak)柱并用0.1％三氟乙酸水溶液/甲醇梯度洗脱]纯化。用过量的饱和醚-草酸处理转化成草酸盐，得到固体，该固体用乙醚洗涤并由乙腈中重结晶得到固体标题化合物(0.08g)。m.p.135-136℃MS(APCI)372.1/374.0(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.48(1H,d)；8.42(1H,dd)；7.82(1H,dd)；7.70(1H,dt)；7.66-7.60(3H,m)；7.46(1H,t)；7.34(1H,dd)；7.02(2H,d)；3.93(2H,d)；3.83-3.75(1H,m)；2.8-2.77(1H,m)；2.74-2.64(1H,m)；1.92-1.80(1H,m)；1.78-1.66(1H,m).实施例66(2R)-1-(4′-氯代联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照实施例65所述的方法，由(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.25g),4-氯代苯硼酸(0.180g)和四(三苯基膦)钯(O)(40mg)在甲苯(5ml)，碳酸钠水溶液(2M,1ml)和乙醇(1ml)中加热回流4小时制备。所得残留物处理后，经硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化得到白色固体标题化合物(0.104g)。m.p.117-118℃MS(APCI)354/356(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H,d)；8.45(1H,dd)；7.57(1H,dt)；7.51-7.45(4H,m)；7.40-7.45(2H,m)7.25-7.20(1H,m)；6.97(2H,dt)；4.05-4.00(2H,m)；3.90(1H,dd)；3.0-2.70(2H,m)；2.45(1H,d)；2.0-1.8(2H,m).实施例67(±)-α-(苯硫基甲基)-3-吡啶丙醇
按照实施例1a)所述的方法，由硫代苯酚(0.142g)，氢化钠(0.062g)和3-(2-环氧乙烷乙基)吡啶(0.150g)于室温在二甲基甲酰胺中制备得到油状标题化合物(0.200g)。MS(EI)259(M)+1H NMR(CDCl3)8.5(2H,s)；7.5-7.1(7H,m)；3.7(1H,m)；3.1(1H,dd)；3.0-2.6(4H,m)；1.8(2H,m).实施例68(±)-α-(苯氧基甲基)-3-吡啶丙醇
按照实施例1a)所述的方法由苯酚(0.15g)，氢化钠(0.075g)和3-(2-环氧乙烷乙基)吡啶(0.15g)在二甲基甲酰胺中于100℃反应30分钟制备得到油状标题化合物(0.04g)。MS(EI)243(M)+1H NMR(CDCl3)8.5(2H,m)；7.5(1H,m)；7.3-6.9(6H,m)；4.0(2H,m)；3.85(1H,m)；3.0-2.7(2H,m)；2.6(1H,m)；1.9(2H,m).实施例69(±)-4-(3-吡啶基)-1-(4-(噻唑-2-基)苯氧基)-2-丁醇
a)2-(4-甲氧基苯基)噻唑按照实施例33a)所述的方法由甲苯(28ml)，碳酸钠水溶液(2M,13ml),4-甲氧基苯硼酸(2g)，乙醇(6ml),2-溴噻唑(2.14g)和四(三苯基膦)钯(O)(0.36g)于120℃加热5小时制备。处理后所得残留物经硅胶柱层析[用乙酸乙酯∶己烷(1∶3)洗脱]纯化得到淡黄色固体子标题化合物(1.7g)。1H NMR(CECl3)7.9(2H,d)；7.8(1H,d)；7.25(1H,d)；6.95(2H,d)；3.85(3H,s).b)2-(4-羟基苯基)噻唑按照实施例36b)所述的方法，于-78℃搅拌，由2-(4-甲氧基-苯基噻唑(1.7g)，二氯甲烷(20ml)和三溴化硼(1.0M，二氯甲烷中，17.8ml)制备。处理后，用乙醚研磨该残留物得到淡黄色固体子标题化合物(1.2g)。1H NMR(DMSO-d6)10.0(1H,s)；7.85-7.75(3H,m)；7.63(1H,d)；6.9-6.83(2H,dd).c)(±)-4-(3-吡啶基)-1-(4-(噻唑-2-基)苯氧基)-2-丁醇按照实施例24b)所述的方法，由2-(4-羟基苯基)噻唑(1g)，乙醇(20ml)，氢氧化钠(0.255g)，水(5ml)和(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇[1g，得自实施例24a)]制备，纯化后得白色固体标题化合物(0.42g)。m.p.93-96℃MS(FAB)327(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.45(1H,d)；8.4(1H,dd)；7.9-7.85(3H,m)；7.7-7.63(2H,m)；7.3(1H,q)；7.05(2H,d)；5.12(1H,d)；4.0-3.9(2H,m)；3.85-3.75(1H,m)；2.87-2.63(2H,m)；1.9-1.65(2H,m).实施例70(±)-1-(4-苯甲酰苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照实施例24b)所述的方法，由(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(1.05g)，4-羟基苯乙酮(1.35g)，乙醇(30ml)和氢氧化钠水溶液(1.4M,5ml)制备。处理后，所得残留物经硅胶柱层析[用乙醚，然后用乙酸乙酯洗脱]纯化，得到油状标题化合物(0.42g)。MS(EI)347(M)+1H NMR(DMSO-d6)8.47(1H,d)；8.40(1H,dd)；7.74(2H,d)；7.72-7.63(4H,m)；7.55(2H,t)；7.31(1H,dd)；7.09(2H,d)；5.14(1H,d)；4.05-3.95(2H,m)；3.85-3.75(1H,m)；2.88-2.75(1H,m)；2.75-2.65(1H,m)；1.93-1.68(2H,m).实施例71(±)-4-(3-吡啶基)-1-(4-(3-吡啶基)苯氧基)-2-丁醇
a)3-(4-甲氧基苯基)吡啶按照实施例33a)所述的方法,由甲苯(28ml)，碳酸钠水溶液(2M,13ml),4-甲氧基苯硼酸(2g)，乙醇(6ml),3-溴代吡啶(2.06g)和四(三苯基膦)钯(O)(0.36g)，于120℃加热4小时制备。处理后所得残留物经硅胶柱层析[用乙酸乙酯；己烷(1:)洗脱]纯化得到白色结晶固体子标题化合物(1.9g)。MS(EI)185(M)+1H NMR(CDCl3)8.8(1H,d)；8.55(1H,dd)；7.83(1H,dt)；7.55-7.5(2H,m)；7.35-7.3(1H,m)；7.05-7.0(2H,m)；3.86(3H,s).b)3-(4-羟基苯基)吡啶按照实施例33b)所述的方法，由3-(4-甲氧基苯基)吡啶(2.5g),48％的氢溴酸水液(25m1)和乙酸(25m1)制备，得到淡橙色固体的子标题化合物(1.68g)。MS(EI)171(M)+1H NMR(DMSO-d6)9.7(1H,s)；8.8(1H,d)；8.47(1H,dd)；7.98(1H,dt)；7.6-7.53(2H,m)；7.42(1H,q)；6.9-6.85(2H,m).c)(±)-4-(3-吡啶基)-1-(4-(3-吡啶基)苯氧基)-2-丁醇按照实施例24b)所述的方法，由3-(4-羟基苯基)吡啶(1.68g)，乙醇(30ml)，氢氧化钠(0.393g)，水(10ml)和(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇
制备，得到淡黄色固体标题化合物(0.6g)。m.p.87-89℃MS(EI)320(M)+1H NMR(DMSO-d6)8.85(1H,d)；8.5(1H,d)；8.47(1H,s)；8.4(1H,d)；8.02(1H,dd)；7.65(3H,m)；7.47-7.42(1H,m)；7.35-7.28(1H,m)；7.05(2H,d)；5.1(1H,d)；4.0-3.9(2H,m)；3.35-3.27(1H,m)；2.87-2.65(2H,m)；1.92-1.67(2H,m).实施例72(±)-1-(4-苯甲酰苯基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇
a)(±)-1-(4-苯甲酰苯基)-5-(3-吡啶基)戊-1-炔-3-醇按照实施例55f)所述的方法，由4-溴代苯乙酮(0.93g),(±)-5-(3-吡啶基)戊-1-炔-3-醇
，双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)(0.252g)，碘化铜(Ⅰ)(0.035g)及三乙胺(10ml)于室温搅拌2小时制备。处理后，残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶乙醇(95∶5)洗脱]纯化得到淡黄色油状子标题化合物(0.6g)。MS(ESI)342(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.5(1H,s)；8.43(1H,s)；7.78-7.65(6H,m)；7.63-7.55(4H,m)；7.33(1H,q)；5.75(1H,d)；4.53-4.45(1H,m)；2.83-2.75(2H,m)；2.05-1.95(2H,m).b)(±)-1-(4-苯甲酰苯基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇按照实施例55g)所述的方法，由(±)-1-(4-苯甲酰苯基)-5-(3-吡啶基)戊-1-炔-3-醇(0.6g)在乙醇(10ml)中，在1.5气压下用钯碳(10％,0.05g)作催化剂氢化18小时。残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶乙醇(95∶5)洗脱]纯化得到米色胶状子标题化合物(0.387g)。MS(ESI)346(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.43(1H,s)；8.35(1H,d)；7.75-7.52(8H,m)；7.37(2H,d)；7.28(1H,q)；4.7(1H,d)；3.45-3.38(1H,m)；2.88-2.55(4H,m)；1.8-1.57(4H,m).实施例73(±)-1-(3′-甲氧基联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照实施例33a)所述的方法，由甲苯(8ml)，碳酸钠水溶液(2M,2.47ml),3-甲氧基苯硼酸(0.413g)，乙醇(2ml)，(±)-1-(3-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
和四(三苯基膦)钯(0)(0.071g)于120℃加热4小时制备。处理后所得残留物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化，并经乙醚∶己烷研磨得到白色固体标题化合物(0.27g)。m.p.76-78℃MS(APCI)350(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.45(1H,s)；8.4(1H,d)；7.65(1H,d)；7.4-7.38(3H, m)；7.25-7.15(4H,m)；6.95(2H,dd)；5.08(1H,d)；3.95(2H,d)；3.85-3.75(4H,m)；2.85-2.63(2H,m)；1.91-1.68(2H,m).实施例74(2R)-1-(3′-甲磺酰氨基联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
将甲磺酰氯(0.334ml)加至搅拌的3-氨基硼酸单水合物(0.30g)的乙醇(2ml)溶液中。20分钟后，加入碳酸钠水溶液(2M,2.16ml)和碳酸钠(0.687g)，然后再加入甲磺酰氯(0.167ml)。10分钟后，加入(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.50g)，四(三苯基膦)钯(O)(45mg)，甲苯(8ml)及乙醇(2ml)。该反应混合物于氮气下加热回流4小时。用水(50ml)稀释冷却的反应混合物并用乙醚(3×50ml)，然后用乙酸乙酯(6×50ml)萃取合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶甲醇(93∶7)洗脱]纯化得到泡沫体标题化合物(0.218g)。将其进一步经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶甲醇∶饱和氨水溶液(89∶10∶1)洗脱]纯化得到泡沫体。MS(APCI)411.1(M-H)-1H NMR(CDCl3)8.53(1H,d)；8.47(1H,dd)；7.57(1H,dt)；7.51(2H, d)；7.44-7.36(3H,m)；7.24(1H,dd)；7.16(1H,dt)；6.97(2H,d)；6.67(1H,s)；4.09-3.98(2H,m)；3.91(1H,dd)；3.05(3H,s)；2.99-2.88(1H,m)；2.85-2.75(1H,m)；2.48(1H,br)；2.02-1.80(2H,m).实施例75(2R)-4-(3-吡啶基)-1-(4-(2-噻唑啉-2-基)苯氧基)-2-丁醇二草酸盐
于氮气下用异己烷(2ml)洗涤氢化钠(60％，于矿物油中的分散液，0.032g)。滴加入4-(2-噻唑啉-2基)苯酚(0.123g,ex-Maybridge)的无水二甲基甲酰胺(2ml)溶液。于室温下搅拌30分钟后，加入(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基的对-甲苯磺酸酯(0.25g)的无水二甲基甲酰胺(1ml)溶液。该混合物于60℃搅拌3小时，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。该有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将该残留物溶于乙腈(5ml)并加入氢氟酸(37％,2ml)。该混合物于室温搅拌48小时，倒入饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。该有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶甲醇(19∶1)洗脱]纯化得到油(0.136g)(该油重新溶于乙醚/乙酸乙酯(12ml,5/1)并用草酸的乙醚饱和溶液(2ml)处理。从中倾出液体并用乙酸乙酯研磨所得的蜡状固体，经过滤收集得到粉状固体的标题化合物(0.135g)。m.p.131-132℃MS(APCI)329.0((M-2x草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.49(1H,s)；8.43(1H,d)；7.74-7.68(3H,m)；7.37(1H,dd)；7.01(2H,d)；4.35(2H,t)；3.94(2H,dd)；3.81-3.76(1H,m)；3.41(2H,t)；2.87-2.64(2H,m)；1.86-1.66(2H,m).实施例76(±)-1-(2,6-二甲基联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)2,6-二甲基联苯-4-酚按照实施例33a)所述的方法，由4-溴-3,5-二甲基苯酚(3.0g)，苯硼酸(2.0g)，甲苯(30ml)，乙醇(8ml)，碳酸钠水溶液(2M,14ml)和四(三苯基膦)钯(O)(0.519)加热回流6小时制备。处理后得到的残留物经硅胶柱层析(用二氯甲烷洗脱)纯化得到固体子标题化合物(2.63g)。m.p.122-124℃MS(EI)198(M)+1H NMR(DMSO-d6)7.48-7.28(3H,m)；7.12(2H,dt)；6.59(2H,s)；4.61(1H,s)；1.98(6H,s).b)(±)-1-(2,6-二甲基联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照实施例24b)所述的方法由(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(0.70g),2,6-二甲基联苯-4-酚(0.79g)，乙醇(15ml)和氢氧化钠水溶液(1.9M,2.5ml)制备。处理后所得残留物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化得到固体标题化合物(0.72g)。(m.p.102-104℃MS(APCI)348.3(M+H)+1H NMR(DMSO)8.47(1H,d)；8.41(1H,dd)；7.66(1H,dt)；7.43(2H,t)；7.38-7.30(2H,m)；7.10(2H,d)；6.69(2H,s)；5.05(1H,d)；3.93-3.85(2H,m)；3.85-3.73(1H, m)；2.88-2.63(2H,m)；1.92(6H,s)；1.98-1.85(2H,m).实施例77(±)-1-(4-联苯)-5-(3-吡啶基)戊-1-炔-3-醇
在氮气下，将4-溴代联苯(2.33g),(±)-5-(3-吡啶基)戊-1-炔-3-醇[2.1g，实施例55d)]，双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)(0.7g)，碘化铜(Ⅰ)(0.096)在二乙胺(40ml)中于室温搅拌4小时制备。将该反应物倒入水中并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。该有机溶液用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脱]纯化得到淡黄色固体标题化合物(0.62g)。m.p.110-111℃MS(APCI)314(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.53(1H,d)；8.46(1H,dd)；7.60-7.50(5H,m)；7.50-7.40(4H,m)；7.40-7.3(1H,m)；7.30-7.20(1H,m)；4.63(1H,t)；2.90(2H,t)；2.70(1H,bs)；2.2-2.1(2H,m).实施例78(2S)-1-(3′-氯代联苯-4-基硫)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸盐
按照(2R)-1-(3′-氯代联苯-4-基硫基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(实施例57)所用的方法制备。
将氢氧化钾水溶液(4M,2ml)加至3′-氯代联苯-4-基N,N-二甲基-S-硫代氨基甲酸酯(0.564g)的乙醇(10ml)的溶液中。该溶液在氮气下于100℃加热16小时。然后加入(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基对-甲苯磺酸酯(0.767g)的乙醇(10ml)的溶液并继续加热5小时。将处理后得到的无色油溶于四氢呋喃(20ml)中。加入四丁基氟化铵(0.61g)，所得的溶液于室温搅拌4小时。将该反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。该有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析[用乙酸乙酯洗脱]纯化得到油。用过量的饱和醚-草酸处理转化成草酸盐，得到白色固体的标题化合物(0.135g)。m.p.120-121℃MS(APCI)370/372((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.45(1H,s)；8.42(1H,s)；7.70-7.65(1H,m)；7.65-7.60(4H,m)；7.48(1H,t)；7.43-7.35(3H,m)；7.35-7.30(1H,m)；3.65-3.60(1H,m)3.05(2H,d)；2.75-2.60(2H,m)1.90-1.85(1H,m)；1.75-1.70(1H,m).实施例79N-甲基6-((2R)-2-羟基-4-(3-吡啶基)-1-丁氧基)萘-2-基氧基乙酰胺
a)6-羟基萘-2-基氧基乙酸甲酯按照实施例20a)所述的方法，由2,6-二羟基萘(3.00g)，溴代乙酸甲酯(2.66ml)和碳酸钾(2.59g)在丙酮(30ml)中加热回流18小时来制备。所得粗产物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶乙醚(19∶1)洗脱]纯化得到固体子标题化合物(1.32g)。m.p.132-133℃MS(EI)232(M)+1H NMR(CDCl3)7.62(1H,d)；7.59(1H,d)；7.19(1H,dd)；7.10-7.03(3H,m)；5.01(1H,s)；4.73(2H,s)；3.83(3H,s).b)6-((2R)-2-羟基-4-(3-吡啶基)-1-丁氧基)萘-2-基氧基乙酸甲酯按照实施例26e)所述的方法，由(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基对-甲苯磺酸酯(1.00g),6-羟基-2-萘氧基乙酸甲酯，氢化钠(60％，在矿物油中的分散液，0.11g)在二甲基甲酰胺(15ml)中于75℃加热1小时制备。所得加成物溶于四氢呋喃(10ml)并加入四丁基氟化铵的水合物(1.5g)。搅拌4小时后，将该混合物用水稀释并用乙醚萃取。有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析[用己烷∶丙酮(3∶2，然后1∶1)洗脱]纯化得到固体子标题化合物(0.22g)。MS(APCI)382.3(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.53(1H,s)；8.47(1H,d)；7.66(1H,d)；7.63(1H,d)；7.58(1H,d)；7.25-7.19(2H,m)；7.14(1H,dd)；7.07(2H,dd)；4.73(2H,s)；4.10-4.05(2H,m)；3.96(1H,dd)；3.83(3H,s)3.0-2.75(2H,m)；1.99-1.88(2H,m).c)N-甲基6-((2R)-2-羟基-4-(3-吡啶基)-1-丁氧基)萘-2-基氧基乙酰胺将6-((2R)-2-羟基-4-(3-吡啶基)-1-丁氧基)萘-2-基氧基乙酸甲酯(0.215g)的甲醇(10ml)溶液用甲胺气饱和。16小时后通过过滤收集结晶产物并减压干燥得到固体标题化合物(0.10g)。m.p.164-165℃MS(APCI)381(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.47(1H,s)；8.40(1H,d)；8.08(1H,br)；7.74(1H,d)；7.70(1H,d)；7.67(1H,d)；7.31(1H,dd)；7.28-7.06(2H,m)；7.22(1H,dd)；7.14(1H,dd)；5.08(1H,d)；4.53(2H,s)；3.97(2H,d)；3.88-3.78(1H,m)；2.90-2.63(2H,m)；2.67(3H,d)；1.97-1.82(1H,m)；1.81-1.70(1H,m).实施例80(2R)-1-(3′-羧基联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
将(2R)-1-(3′-氰基联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.6g)和氢化钠(0.696g)在乙醇(8ml)和水(2m1)中的搅拌的溶液加热回流10小时。浓缩该混合物并将残留物溶于水并中和。过滤出沉淀并真空干燥得到白色固体标题化合物(0.616g)。m.p.165-168℃MS(APCI)364(M+H)+1H NMR(DMSO)8.46(1H,d)；8.40(1H,dt)；8.12(1H,t)；7.88-7.80(2H,m)；7.68-7.63(3H,m)；7.54(1H,t)；7.49-7.29(1H,m)；7.04(2H,d)；5.1(1H,br)；3.94(2H,d)；3.82-3.78(1H,m)；3.33(1H,br)；2.82-2.68(2H,m)；1.88-1.73(2H,m).实施例81(±)-1-(3-吡啶基)-5-(4-联苯)-3-戊醇
将(±)-1-(4-联苯)-乙炔基-3-吡啶丙醇(0.20g，实施例77)溶于乙醇(20ml)，并加入10％钯碳(20mg)在乙醇(1ml)中的浆状物。将该混合物在1.5气压下于室温氢化16小时。该产物经Kieselguhr过滤，浓缩该滤液并用己烷∶乙醚(1∶1)研磨残留物得到白色固体标题化合物(0.192g)。m.p.108-109℃MS(APCI)318(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H,d)；8.45(1H,dd)；7.60-7.50(5H,m)；7.45-7.35(2H,m)；7.30-7.25(2H,m)；7.25-7.15(2H,m)；3.75-3.65(1H,m)；2.90-2.65(4H,m)；1.90-1.75(4H,m)；1.5(1H,d).实施例82(2R)-1-(3′-(甲氧基羰基)联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸盐
将浓硫酸(2.5ml)加至(2R)-1-(3′-羧基-联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.5g)在甲醇(50m1)的溶液中。将该混合物加热回流10小时。将该混合物冷至室温并通过加入碳酸氢钠水溶液调至碱性。该混合物用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶甲醇(19∶1)洗脱]纯化得到油，用醚-草酸(过量)处理转化成草酸盐，得到标题化合物(0.482g)。m.p.102-103℃MS(APCI)378((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.49(1H,d)；8.42(1H,dd)；8.13(1H,s);7.90(2H,d)；7.71(1H,d)；7.65-7.55(3H,m)；7.35(1H,q)；7.05(2H,d)；3.95(2H,d)；3.90(3H,s)；3.85-3.75(1H,m)；2.90-2.65(2H,m)；1.95-1.65(2H,m).实施例83(2R)-4-(3-吡啶基)-1-(6-(3,3,3-三氟丙氧基)萘-2-基氧基)-2-丁醇
a)2-羟基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)萘将氢氧化钾(1.16g)于氮气下加至搅拌的2,6-二羟基萘(3.00g)在水(90ml)中的悬浮液中。30分钟后，加入3-溴代-1,1,1-三氟丙烷(3.64g)。再经5小时候后，加入3-碘代-1,1,1-三氟丙烷(1.00g)。将该混合物于60℃搅拌16小时，然后冷至20℃，通过加入盐酸(2M)酸化并用乙酸乙酯萃取。该有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(用二氯甲烷洗脱)纯化得到固体子标题化合物(0.333g)。m.p.120-121℃MS(APCI)255.3(M-H)-1H NMR(CDCl3)7.64(1H,d)；7.60(1H,d)；7.14-7.05(4H,m)；4.84(1H,s)；4.29(2H,t)；2.76-2.60(2H,d).b)(2R)-4-(3-吡啶基)-1-(6-(3,3,3-三氟丙氧基)萘-2-基氧基)-2-丁醇按照实施例26e)所述的方法，由2-羟基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)萘(0.212g),(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基对-甲苯磺酸酯(0.30g)和氢化钠(60％,33mg)在二甲基甲酰胺(3ml)中于60℃加热2小时制备。所得加成物溶于四氢呋喃(10ml)并加入四丁基氟化铵的水合物(0.30g)。2小时后，将该混合物用水稀释并用乙醚萃取。有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析[用己烷∶丙酮(3∶2洗脱]纯化得到标题化合物(0.18g)，将其用乙酸乙酯∶己烷重结晶。m.p.120-121℃MS(APCI)406.2(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.54(1H,s)；8.47(1H.d)；7.67-7.62(2H,m)；7.58(1H,d)；7.23(1H,dd)；7.16-7.10(4H,m)；4.29(2H,t)；4.17-4.06(2H,m)；3.97(1H,dd)；3.00-2.60(4H,m)；2.48(1H,br)；2.03-1.85(2H,m).实施例84(2R)-1-(4-(2-苯基)乙炔基)苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
将碘化铜(Ⅰ)(0.03g)加至(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(1.05g，实施例40a)，苯基乙炔(0.33g)和双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)(0.23g)在三乙胺(10ml)的混合物中，在氮气下将该反应混合物加热至90℃并搅拌4小时。使该混合物冷至室温然后倒至水(150ml)中。用乙酸乙酯萃取该产物，用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩该溶液并将残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶甲醇(19∶1)洗脱]纯化得到白色固体标题化合物(0.040g)。m.p.67-68℃MS(APCI)344(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.46(1H,d)；8.40(1H,dd)；7.65(1H,d)；7.58-7.35(7H,m)；7.32-7.28(1H,m)；6.98(2H,d)；5.07(1H,d)；3.93(2H,d)；3.81-3.72(1H,m)；2.84-2.63(2H,m)；1.90-1.70(2H,m).实施例85(±)-(1E)-1-(4-联苯)-5-(3-吡啶基)戊-1-烯-3-醇
在氮气下，将氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝(65％，在甲苯中，0.822ml)的溶液加至干燥的四氢呋喃(5ml)中并冷至0℃。然后加入(±)-1-(4-联苯)-5-(3-吡啶基)戊-1-炔-3-醇(0.27g)的四氢呋喃(5ml)溶液。加毕后，将该混合物于室温搅拌4小时。然后在搅拌下加入盐酸溶液(2M,5ml)，并通过加入碳酸氢钠水溶液碱化该混合物。然后用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化得到白色固体标题化合物(0.113g)。m.p.126-127℃MS(APCI)316(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.55(1H,d)；8.45(1H,dd)；7.65-7.55(5H,m)；7.45(4H,t)；7.40-7.35(1H,m)；7.25-7.20(1H,m)；6.65(1H,d,J=19Hz)；6.30(1H,dd,J=19Hz)；4.40-4.30(1H,m)；2.85-2.75(2H,m)；2.05-1.90(2H,m)；1.95(1H,d).实施例86(3S)-1-(3′-氯代联苯-4-基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇草酸盐
a)(2R)-1-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇将固体氯化叔-丁基二甲基硅烷(1.39g)加至搅拌的(2R)-4-(3-吡啶基)丁烷-1,2-二醇(1.40g，实施例34c)，三乙胺(1.5ml)和4-二甲基氨基吡啶(0.041g)的二氯甲烷(30ml)溶液中。所得溶液于室温搅拌20小时，然后减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化得到油状子标题化合物(1.97g)。MS(APCI)382.6(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.48(1H,s)；8.43(1H,d)；7.53(1H,dt)；7.20(1H,dd)；3.66-3.62(2H,m)；3.46-3.43(1H,t)；2.87-2.82(1H,m)；2.73-2.68(1H,m)；2.49(1H,d)；1.76-1.69(2H,m)；0.9(9H,s)；0.07(6H,s).b)(2R)-2-(苯甲酰氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁醇将固体1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.01g)加至搅拌的(2R)-1-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(1.97g)，苯甲酸(1.28g)和4-二甲基氨基吡啶(0.85g)的二氯甲烷(50ml)溶液中并将所得溶液于室温搅拌20小时。然后减压浓缩该溶液并将残留物溶于乙腈(30ml)中。加入氢氟酸水溶液(40％,3ml)并将该混合物搅拌30分钟，然后倒至饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)中。该混合物用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化得到固体子标题化合物(1.8g)。MS(APCI)272.3(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.46(1H,s)；8.44(1H,d)；8.05(2H,d)；7.6(1H,t)；7.53-7.45(3H,m)；7.21-7.18(1H,m)；5.22-5.18(1H,m)；3.86-3.83(2H,m)；2.79-2.73(2H,m)；2.16-2.05(3H,m)；c)(3R,1E/Z)-1-(4-溴代苯基)-5-(3-吡啶基)-戊-1-烯-3-基苯甲酸酯于-65℃，将草酰氯(0.18ml)加至二甲基亚砜(0.21ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中并将所得混合物搅拌15分钟。然后加入(2R)-2-(苯甲酰氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁醇(0.5g)的二氯甲烷(2ml)溶液并将所得混合物搅拌30分钟。加入三乙胺(1.4ml)并用1小时将该反应物缓慢温热至0℃。用乙醚(30ml)稀释该反应物并过滤，减压浓缩。该残留物溶于四氢呋喃(2ml)，然后于-65℃加至(4-溴代苯基)三苯基膦[由4-溴代苄基三苯基溴化鏻(1.02g)，二异丙基胺(0.31ml)和n-丁基锂(2.5M，己烷中，0.8ml)直接生成]的四氢呋喃(10ml)的悬浮液中。用4小时，将该反应物缓慢温热至室温。然后将该混合物倒至水(100ml)中并用乙醚(3×30m1)萃取，合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析[用乙醚∶异己烷(1∶1)，然后用乙醚洗脱]纯化得到黄色油状异构体混合物的子标题化合物(0.41g)。MS(APCI)422,424(M+H)+1H NMR(CDCl3，主要为Z异构体)8.45(1H,s)；8.43(1H,d)；8.04(2H,d)；7.56-7.54(1H,m)；7.48-7.39(5H,m)；7.18-7.14(3H,m)；6.56(1H,d)；5.98-5.89(1H,m)；5.77(1H,dd)；2.70(2H,t)；2.27-2.2(1H,m)；2.06-1.96(1H,m).d)(3S)-1-(4-溴代苯基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇将(3R,1E/Z)-1-(4-溴代苯基)-5-(3-吡啶基)戊-1-烯-3-基苯甲酸酯(0.78g)和钯碳(5％,0.05g)在乙醇(20ml)和乙酸(2ml)中的悬浮液于5个大气压下氢化24小时。然后将该混合物过滤并减压浓缩。将残留物溶于甲醇(16ml)并加入水(4ml)和固化氢氧化钠(0.4g)。然后将该混合物搅拌3小时并减压浓缩。加入水并用乙酸乙酯萃取该混合物。合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化得到油状子标题化合物(0.21g)。MS(APCI)320,322(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.46(1H,s)；8.44(1H,d)；7.48(1H,dt)；7.4(2H,d)；7.22-7.19(1H,m)；7.05(2H,d)；3.66-3.6(1H,m)；2.80-2.65(4H,m)；1.81-1.75(4H,m)；1.49(1H,bs).e)(3S)-1-(3′-氯代联苯-4-基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇草酸盐按照实施例33a)所述的方法由甲苯(5ml)，水(1ml),(3S)-1-(4-溴代苯基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇(0.09g)，碳酸钠(0.172g),3-氯代苯硼酸(0.05g)，乙醇(1ml)和四(三苯基膦)钯(O)(9mg)于100℃加热45分钟制备。处理后，所得残留物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化得到油，该油用醚-草酸(过量)处理转化成草酸盐，得到固体标题化合物(0.057g)。m.p.103-104℃MS(APCI)352/354((M-草酸)+H)+1H NMR (DMSO-d6)8.45(1H,s)；8.40(1H,d)；7.70-7.54(5H,m)；7.50(1H,t)；7.41(1H,dt)；7.38-7.34(1H,m)；7.30(2H,d)；3.45-2.85(1H,m)；2.83-2.62(2H,m)；2.64-2.58(2H,m)；1.75-1.57(4H,m).实施例87(±)-1-(4-(苯基甲氧基)苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照实施例24b)所述的方法，由4-(苄氧基)苯酚(1.00g),(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(0.50g)和氢氧化钠(0.23g)在乙醇(20ml)和水(5ml)中加热回流45分钟制备。处理后所得残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶乙醇(19∶1)洗脱]，然后再用另一根新的硅胶层析柱(用乙酸乙酯洗脱)纯化，得到固体标题化合物(0.58g)。由乙酸乙酯∶己烷重结晶得到无色结晶。m.p.79-82℃MS(APCI)350.1(M+H)+1H NMR(DMSO-d6);8.39(1H,dd);7.64(1H,dt);7.45-7.27(6H,m);6.95-6.82(4H,m);5.03(2H,s);4.99(1H,d);3.85-2.67(3H,m);2.85-2.60(2H,m);2.90-2.75(1H,m);2.75-2.60(1H,m).实施例88(±)-1-(3,4-二甲氧基)苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照实施例24b)所述的方法，由3,4二甲氧基苯酚(0.77g),(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(1.0g)和氢氧化钠(0.2g)在乙醇(45ml)和水(5ml)中加热回流1小时制备。处理后所得残留物经硅胶柱层析[用己烷∶丙酮(2∶1)洗脱]纯化，得到无色油状标题化合物(0.10g)。MS(APCI)304(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.44(1H,d)；8.39(1H,dd)；7.64(1H,dt)；7.32-7.27(1H,m)；6.81(1H,d)；6.54(1H,d)；6.40(1H,dd)；4.98(1H,d)；3.82-3.68(9H, m)；2.85-2.60(2H,n)；1.90-1.62(2H,m).实施例89(±)-1-(3-乙酰基联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)(±)-1-(2-乙酰基-4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照实施例24b)所述的方法，由2-羟基-5-溴代苯乙酮(1.1g)，乙醇(25ml)，氢氧化钠(0.2g)，水(5ml)和(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(0.48g；实施例24a)制备得到黄色油。经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶乙醇(95∶5)洗脱]纯化，得到淡色油状子标题化合物(0.13g)。MS(APCI)366(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.47(1H,d)；8.43(1H,dd)；7.78(1H,d),7.57-7.51(2H,m)；7.51-7.23(1H,m)；6.84(1H,d)；4.10-3.94(4H,m)；2.95-2.75(2H,m)；2.57(3H,s)；1.95-1.80(2H,m).b)(±)-1-(3-乙酰基联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照实施例33a)所述的方法，由甲苯(7.5ml),(±)-1-(2-乙酰基-4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.134g)，苯硼酸(0.07g)，碳酸钠水溶液(2M,1ml)，乙醇(2.5ml)和四(三苯基膦)钯(O)(0.02g)加热回流3小时制备。处理后所得残留物经硅胶柱层析[用乙醇∶二氯甲烷(5∶95)洗脱]纯化得到油状标题化合物(0.070g)。MS(APCI)362(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H,d)；8.45(1H,dd)；7.91(1H,d)；7.66(1H, dd)；7.58-7.50(3H,m)；7.50-7.40(2H,m)；7.40-7.25(1H,m)；7.25-7.20(1H,m)；7.02(1H,d)；4.20-3.95(3H,m)；3.55(1H,bs)；3.0-2.7(2H,m)；2.64(3H,s)；2.0-1.8(2H,m).实施例90(2R)-1-(2′-氟代联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照实施例33a)所述的方法，由甲苯(5m1),(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-5-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.250g)，碳酸钠水溶液(2M,1ml),2-氟代苯硼酸(Journal of Orgainic Chemistry 1995,60,3020)(0.216g)，乙醇(1ml)和四(三苯基膦)钯(O)(0.060g)于100℃加热4小时制备。处理后所得残留物经硅胶柱层析[用己烷∶丙酮(3∶2)洗脱]纯化得到无色油状标题化合物(0.100g)。MS(APCI)338(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.53(1H,d)；8.47(1H,dd)；7.60-7.55(1H,m)；7.49(2H,t)；7.41(1H,dt)；7.30-7.25(1H,m)；7.30-7.10(3H,m)；6.98(2H,dd)；4.10-4.00(2H,m)；3.90(1H,dd)；3.00-2.90(1H,m)；2.85-2.75(1H,m)；2.41(1H,d)；2.10-1.80(2H,m).实施例91(2R)-1-(2′,4′,6′-三甲基联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照实施例33a)所述的方法，由甲苯(5ml),(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-5-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.25g)，碳酸钠水溶液(2M,1ml),2,4,6-苯硼酸(0.267g),乙醇(1ml)和四(三苯基膦)钯(O)(0.060g)于100℃加热8小时制备。处理后所得残留物经硅胶柱层析[用己烷∶丙酮(3∶2)洗脱]纯化得到无色油状标题化合物(0.150g)。MS(APCI)362(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.53(1H,d)；8.47(1H,dd)；7.60-7.55(1H,m)；7.25-7.20(1H,m)；7.05(2H,d)；6.96(2H,d)；6.93(2H,s)；4.10-4.00(2H,m)；3.95(1H,dd)；3.00-2.90(1H,m)；2.85-2.75(1H,m)；2.45(1H,d)；2.32(3H,s)；2.00(6H,s)；1.95-1.85(2H,m).实施例92(±)-1-(联苯-2-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照实施例24b)所述的方法由(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(1.0g；实施例24a),2-苯基苯酚(0.92g)，乙醇(45ml)和氢氧化钠水溶液(1.0M,5ml)加热回流1小时制备。处理后残留物经硅胶柱层析[用己烷∶丙酮(2∶1)洗脱]纯化，得到无色油状标题化合物(0.60g)。MS(APCI)320(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.38(2H,dd)；7.53-7.50(3H,m)；7.40-7.26(6H,m)；7.10(1H,d)；7.00(1H,t)；4.94(1H,d)；3.99-3.94(1H,m)；3.89-3.86(1H,m)；3.72-3.62(1H,m)；2.75-2.60(2H,m)；2.85-2.55(2H,m).实施例93(2R)-1-(3′-苄氧基)联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)3-(苄氧基)溴代苯将碳酸钾(1.4g)加至3-溴代苯酚(2g)的丙酮(20ml)溶液中并于氮气下，室温搅拌该混合物。加入溴化苄并于室温继续搅拌18小时，然后回流1小时。冷却该反应混合物然后减压浓缩。接着将其残留物在水和二氯甲烷之间分配。然后将该有机溶液用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(用己烷洗脱)纯化得到白色结晶固体子标题化合物(2.6g)。m.p.61-63℃GCMS(ESI)263/264(M)+1H NMR(DMSO-d6)7.46-7.32(5H,m)；7.28-7.23(2H,m)；7.13(1H,dt)；7.03(1H,dq)；5.13(2H,s).b)3-(苄氧基)苯硼酸按照实施例51b)所述的方法，由3-(苄氧基)-溴代苯(2.16g，实施例93a)，n-丁基锂(2.5M，己烷中，3.6ml)和三异丙基硼酸酯(3.4g)在四氢呋喃(2×10ml)中制备。处理后所得残留物经硅胶柱层析[用乙酸乙酯∶己烷∶乙酸(20∶79.5∶0.5)，然后甲醇洗脱]纯化得到白色固体的子标题化合物(1.04g)。该固体可不经分析直接应用。c)(2R)-1-(3′-苄氧基)联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照实施例33a)所述的方法，由(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.97g，实施例40a)，3-(苄氧基)-苯硼酸(1.0g，实施例93b)，四(三苯基膦)钯(O)(0.09g)，甲苯(7.5ml)，乙醇(2ml)和碳酸钠水溶液(2M,3.5ml)于120℃加热2小时30分钟制备。处理后所得残留物经硅胶柱层析[用甲醇∶二氯甲烷(5∶95)洗脱]纯化得到白色固体标题化合物(1.07g)。m.p.83-84℃MS(APCI)426(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.46(1H,d)；8.40(1H,dd)；7.65(1H,dt)；7.59(2H,dd)；7.49-7.47(2H,m)；7.40(2H,dd)；7.35-7.30(3H,m)；7.22(1H,t)；7.18(1H,d)；7.01(2H,d)；6.95(1H,dd)；5.18(2H,s)；5.07(1H,d)；3.93(2H,d)；3.83-3.72(1H,m)；2.85-2.62(2H,m)；1.85-1.68(2H,m).实施例94(3R)-1-(3′-氯代联苯-4-基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇草酸盐
按照实施例27所述的方法，由(3S)-1-(3′-氯代联苯-4-基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇(0.137g，实施例86)，苯甲酸(0.061g)，三苯基膦(0.131g)和偶氮二羧酸二乙酯(0.061ml)制备。减压浓缩该混合物并将残留物溶于甲醇(8ml)和水(2ml)中。加入固体氢氧化钠(0.2g)并搅拌该反应物2小时，然后倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取该混合物，合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到油，该油用醚-草酸(过量)处理转化成草酸盐，得到固体标题化合物(0.033g)。m.p.104-105℃MS(APCI)352/354((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.45(1H,s)；8.40(1H,d)；7.70-54(5H,m)；7.50(1H,t)；7.41(1H,dt)；7.38-7.34(1H,m)；7.30(2H,d)；3.45-2.85(1H,m)；2.83-2.62(2H,m)；2.64-2.58(2H,m)；1.75-1.57(4H,m).实施例95(±)-1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸盐
a)3-环戊氧基-4-甲氧基苯酚将固体间-氯代过苯甲酸[50-55％(重量)，4.1g]一次性加至冷却(冰浴)的3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛(2.09g)的二氯甲烷(25ml)溶液中。在氮气下，于室温搅拌该反应物4小时。加入硫代硫酸钠水溶液(10％,25ml)并搅拌该混合物20分钟。小心加入饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)以使溶液成碱性(pH=9)。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析[用石油醚(b.p.40-60℃)∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱]纯化得到白色固体子标题化合物(1.70g)。MS(EI)208(M)+1H NMR(DMSO-d6)8.49(1H,s)；6.96(1H,d)；6.83(1H,d)；6.71(1H,dd)；4.79-4.74(1H,m)；3.74(3H,s)；1.91-1.73(2H,m)；1.73-1.56(6H,m).b)(±)-1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸盐按照实施例24b)所述的方法，由3-环戊氧基-4-甲氧基苯酚(0.835g)，乙醇(10ml)，氢氧化钠水溶液(2M,2.5ml)和(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(0.760g；实施例24a)制备得到黄色油状标题化合物。该油经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶乙醇洗脱]纯化，进一步经制备性正相HPLC在DynamaxTM硅胶柱上[用二氯甲烷∶乙醇(19∶1)洗脱]纯化。然后将该纯化物用过量的草酸-乙醚处理转化成草酸盐，得到白色固体标题化合物(0.197g)。m.p.68-71℃MS(APCI)358((M-草酸)+H)+1H NMR(CDCl3)8.47(1H,bs)；8.41(1H,d)；7.69(1H,dt)；7.34(1H, dd)；6.82(1H,d)；6.49(1H,d)；6.40(1H,dd)；4.77-4.73(1H,m)；3.80-3.71(3H,m)；3.66(3H,s)；2.80-2.65(2H,m)；1.89-1.56(10H,m)实施例96(2R)-1-(3-氯代联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸盐
将固体3-氯代联苯-4-醇(0.206g,ex SALOR)加至氢化钠(60％于矿物油中的分散液，0.045g)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中。室温搅拌15分钟后加入(2S)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基对-甲苯磺酸酯(0.435g,实施例26d)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，并于60℃搅拌该反应物3小时。冷却后，将该反应物倒至水中并用乙酸乙酯萃取。减压浓缩合并的有机萃取物，然后溶于四氢呋喃(25ml)中。加入固体四丁基氟化铵(0.30g)并将该混合物搅拌过夜。然后减压浓缩该反应混合物并将所得残留物经硅胶柱层析(用二氯甲烷，然后用乙酸乙酯洗脱)纯化得到胶状物(0.13g)。然后将该纯化物用过量的草酸-乙醚液处理转化成草酸盐，得到白色固体标题化合物(0.060g)。MS(APCI)354((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.49(1H,s)；8.42(1H,d)；7.75-7.55(5H,m)； 7.50-7.40(2H,m)；7.38-7.30(2H,m)；7.23(1H,d)；4.10-3.98(2H,m)；3.85-2.78(1H,m)；2.90-2.65(2H,m)；2.0-1.7(2H,m).实施例97(±)-1-(联苯-4-基氧基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇
a)(±)-6-(3-吡啶基)己-1-烯-4-醇在氮气下于0℃，将溴化烯丙基镁(1M，乙醚中，17.75ml)溶液加至搅拌的3-(3-吡啶基)-1-丙醛(2.00g)的无水四氢呋喃(50ml)的溶液中。30分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取该混合物。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶丙酮(3∶1)洗脱]纯化得到油状子标题化合物(1.385g)。MS(APCI)178.3(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.48(1H,d)；8.44(1H,dd)；7.53(1H,d)；7.21(1H,dd)；5.90-5.74(1H,m)；5.18-5.13(2H,m)；3.72-3.63(1H,m)；2.89-2.63(2H,m)；2.39-2.29(1H,m)；2.25-2.14(1H,m)；1.82-1.74(2H,m).b)(±)-5-(3-吡啶基)-1,3-戊二醇于0℃，将臭氧空气混合物通入(±)-6-(3-吡啶基)-己-1-烯-4-醇(1.38g)的甲醇(70ml)溶液中2小时。该溶液用氮气洗涤1小时然后分次加入硼氢化钠(2g)。于室温搅拌该混合物20小时，然后减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析[用甲醇∶二氯甲烷(1∶19)洗脱]纯化并将所需组分减压浓缩。将乙酸乙酯(25ml)和酒石酸钾水溶液(1M,25ml)加至该残留物中并迅速搅拌该混合物2小时。分层并用乙酸乙酯(10×25ml)萃取水层。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到油状子标题化合物(1.20g)。MS(APCI)182.2(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.42(1H,d)；8.38(1H,dd)；7.61(1H,d)；7.29(1H,dd)；4.47(1H,d)；4.32(1H,t)；3.60-3.43(3H,m)；2.78-2.56(2H,m)；1.70-1.45(4H,m).c)(±)-3-羟基-5-(3-吡啶基)-1-戊基对-甲苯磺酸酯在氮气下，于-30℃，将固体对-甲苯磺酰氯(1.26g)加至(±)-5-(3-吡啶基)-1,3-戊二醇(1.20g)和三乙胺(1.11ml)的无水二氯甲烷(20ml)的溶液中。用1小时将该溶液温热至室温并继续搅拌24小时。加入甲醇(1ml)并减压浓缩该溶液。所得残留物经硅胶柱层析[用己烷∶丙酮(3∶2)洗脱]纯化得到油状子标题化合物(1.05g)。MS(APCI)336.1(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.40-8.37(2H,m)；7.77(2H,d)；7.58(1H,d)；7.48(2H,d)；7.29(1H,dd)；4.72(1H,d)；4.15-4.07(2H,m)；3.50-3.40(1H,m)；3.71-3.62(1H,m)；2.58-2.50(1H,m)；2.42(3H,s)；1.78-1.69(1H,m)；1.63-1.53(3H,m).d)(±)-1-(联苯-4-基氧基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇在氮气下，用己烷(1ml)洗涤氢化钠(60％于矿物油中的分散液,0.045g)。然后加入4-羟基联苯(0.190g)的无水二甲基甲酰胺(3ml)中溶液并搅拌该混合物10分钟。加入(±)-3-羟基-5-(3-吡啶基)-1-戊基对-甲苯磺酸酯(0.25g)的无水二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液并于60℃搅拌该混合物30分钟，然后加入水(30ml)中。加入饱和氯化钠水溶液(30ml)并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取该混合物。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析[用丙酮∶己烷(2∶3)洗脱]纯化得到固体标题化合物(0.210g)，其经乙酸乙酯∶己烷重结晶。m.p.85.5-87.5℃MS(APCI)334.2(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.46(1H,s)；8.39(1H,d)；7.65-7.58(5H,m)；7.43(2H,t)；7.32-7.29(2H,m)；7.01(2H,d)；4.75(1H,d)；4.17-4.08(2H,m)；3.72-3.63(1H,m)；2.80-2.72(1H,m)；2.70-2.61(1H,m)；1.97-1.86(1H,m)；1.81-1.62(3H,m).实施例98(2R)-1-(3′-(甲氨基磺酰基)联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸盐
a)(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)丁烷在氮气下，用己烷(2ml)洗涤氢化钠(60％于矿物油中的分散液，0.138g)。加入无水二甲基甲酰胺(1ml)，接着加入4-溴代苯酚(0.596g)的无水二甲基甲酰胺(7ml)溶液并搅拌该混合物10分钟。然后加入(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)4-(3-吡啶基)-1-丁基对-甲苯磺酸酯(1.00g，实施例34d)的无水二甲基甲酰胺(2ml)的溶液并于60℃搅拌该混合物30分钟，然后加入水(50ml)中。加入饱和氯化钠水溶液(50ml)并用乙醚(2×100ml)萃取该混合物。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析[用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)洗脱]纯化得到油状子标题化合物(0.987g)。MS (APCI)436.2/438.2(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.47(1H,d)；8.45(1H,dd)；7.51(1H,dt)；7.37(2H,d)；7.20(1H,dd)；6.76(2H,d)；4.15-4.04(1H,m)；3.90-3.79(2H,m)；2.84-2.62(2H,m)；2.00-1.79(2H,m)；0.92(9H,s)；0.13(3H,s)；0.09(3H,s).b)甲基3-溴代苯磺酰胺将3-溴代苯磺酰氯(0.03g)加至甲胺的甲醇(50ml)饱和溶液中。10分钟后，减压浓缩该溶液。将水(20ml)加至该残留物中，过滤所得固体，并真空干燥得到子标题化合物(0.32g)。1H NMR(DMSO-d6)7.95-7.84(2H,m)；7.79(1H,m)；7.65(1H,br)；2.43(3H,s).c)(2R)-1-(3′-(甲氨基磺酰基)联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸盐在氮气下，于-78℃,将n-丁基锂(2.5M，己烷中，0.50ml)的溶液加至搅拌的(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)丁烷(0.50g，实施例98a)的无水四氢呋喃(5ml)的溶液中。15分钟后，在氮气下，于-78℃将该反应混合物滴加至三异丙基硼酸酯(0.53ml)的无水四氢呋喃(5ml)的溶液中。将该混合物温热至室温并搅拌30分钟。加入盐酸(2M,10ml)并将该混合物搅拌10分钟，然后减压浓缩。将甲基3-溴代苯磺酰胺(0.32g)的乙醇(3ml)溶液，四(三苯基膦)钯(O)(60mg)，碳酸钠水溶液(2M,3ml)和甲苯(12ml)加至该残留胶状物中。然后于氮气下，将该混合物加热回流6小时，然后加入水(50ml)中。该混合物用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将该残留物溶于四氢呋喃(5ml)中，并加入四丁基氟化铵的水合物(0.50g)。搅拌该混合物2小时，然后加入水(30ml)。该混合物用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化得到油(0.297g)。该油用过量的草酸-乙醚处理转化成草酸盐，并由乙酸乙酯重结晶。所得的吸湿性固体溶于甲醇并减压蒸发溶剂，得到泡沫状标题化合物(0.178g)。MS(APCI)413.1((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.49(1H,s)；8.42(1H,d)；7.96(1H,s)；7.90(1H,d)；7.73-7.62(5H,m)；7.49(1H,q)；7.34(1H,dd)；7.08(2H,d)；3.95(2H,d)；3.83-3.78(1H,m)；2.87-2.78(1H,m)；2.76-2.65(1H,m)；2.44(3H,d)；1.93-1.82(1H,m)；1.79-1.70(1H,m).实施例99(2R)-1-(3′-羟基联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
将固体(2R)-1-(3′-(苄氧基)联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.88g，实施例93c)溶于干燥的乙醇(150ml)中并在3个气压下用钯碳催化剂(10％,0.09g)氢化24小时。通过Celite_过滤该反应混合物并用乙醇洗涤该残留物。减压浓缩合并的滤液和洗液并将所得的残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱]纯化得到白色固体标题化合物(0.52g)。m.p.169℃MS(APCI)336(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.46(1H,d)；8.40(1H,dd)；7.66(1H,d)；7.51(2H,d)；7.31(1H,dd)；7.21(1H,t)；7.00(3H,dd)；6.96(1H,s)；6.70(1H,dd)；5.07(1H,d)；3.92(2H,d)；3.85-3.72(1H,m)；2.81-2.77(1H,m)；2.72-2.68(1H,m)；1.87-1.84(1H,m)；1.74-1.71(1H,m).实施例100(2R)-1-(2-氯代联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)2-氯代联苯-4-酚按照实施例33a)所述的方法，由4-溴-3-氯代苯酚(3.0g)，苯硼酸(2.0g)，四(三苯基膦)钯(O)(0.43g)，甲苯(30ml)，乙醇(10ml)和碳酸钠水溶液(2M,14ml)于120℃加热30分钟制备。处理后所得残留物经硅胶柱层析[用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)洗脱]纯化得到不纯的子标题化合物(2.94g)，不经进一步纯化即刻用于下一步反应。MS(APCI)(-65％纯度)203.1(M-H)-b)(2R)-1-(2-氯代联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照实施例26e)所述的方法，由(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基对-甲苯磺酸酯(0.8g)，氢化钠(60％于矿物油中的分散液，0.10g),2-氯代联苯-4-酚(0.50g)在二甲基甲酰胺(15ml)中制备。所得加成物溶于四氢呋喃(10ml)中并加入四丁基氟化铵(1.0g)。将该反应物于室温下搅拌5小时，然后倒入盐水中并用乙醚萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经反相HPLC纯化得到无色胶状标题化合物(0.073g)。MS(APCI)354(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.45(1H,d)；8.0(1H,dd)；7.65(1H,dt)；7.5-7.36(5H,m)；7.36-7.3(2H,m)；7.15(1H,d)；7.00(1H,dd)；5.08(1H,d)；4.0-3.95(2H,m)；3.85-3.75(1H,m)；2.87-2.62(2H,m)；1.93-1.65(2H,m).实施例101(2R)-1-(3-氟代联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)3-氟-4-甲氧基联苯按照实施例33a)所述的方法，由4-溴-2-氟代苯甲醚(1.0g)，苯硼酸(0.6g)，四(三苯基膦)钯(O)(0.12g)，甲苯(15ml)，乙醇(3ml)和碳酸钠水溶液(2M,5ml)于120℃加热2小时制备。处理后所得残留物经硅胶柱层析[用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)洗脱]纯化得到白色固体子标题化合物(0.99g)。m.p.86-87℃MS(EI)202(M)+1H NMR(DMSO-d6)7.65(2H,dd)；7.55(1H,dd)；7.5-7.4(3H,m)；7.33(1H,t)；7.25(1H,t)；3.88(3H,s).b)3-氟代联苯-4-酚按照实施例36b)所述的方法，由3-氟-甲氧基联苯(0.99g)，三溴化硼(1.0M，二氯甲烷中，9.8ml)和二氯甲烷(15ml)制备。处理后所得残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶乙醇(19∶1)洗脱]纯化得到淡黄色固体子标题化合物(0.52g)。m.p.107-109℃MS(EI)188(M)+1H NMR(DMSO-d6)9.97(1H,s)；7.62(2H,d)；7.5-7.39(3H,m)；7.35-7.27(2H,m)；7.02(1H,t).c)(2R)-1-(3-氟代联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照实施例26e)所述的方法，由(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基对-甲苯磺酸酯(1.0g)，氢化钠(60％于矿物油中的分散液，0.115g)和3-氟代联苯-4-酚(0.52g)在二甲基甲酰胺(15ml)中制备。所得加成物溶于四氢呋喃(10ml)并加入四丁基氟化铵(1.08g)。将该反应物于室温搅拌3小时，然后倒入盐水中并用乙醚萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶乙醇(19∶1)洗脱]纯化得到白色固体标题化合物(0.25g)。m.p.124-125℃MS(APCI)338(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.46(1H,d)；8.4(1H,dd)；7.65(3H,d)；7.55(1H,dd)；7.45(3H,t)；7.39-7.2(3H,m)；5.1(1H,d)；4.0(2H,d)；3.9-3.75(1H,m)；2.9-2.6(2H,m)；1.95-1.65(2H,m).实施例102(2R)-1-(3′-(乙酰氧基)联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
将(2R)-1-(3′-羟基联苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.34g，实施例99)溶于二氯甲烷(10ml)并用冰和水冷至0℃。加入三乙胺(0.14ml)和乙酸酐(0.09ml)并将该反应混合物于室温搅拌18小时。将该反应混合物倒至水中并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析[用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脱]纯化得到油状标题化合物(0.20g)。MS(APCI)378(M+O)+1H NMR(DMSO-d6)8.46(1H,d)；8.40(1H,dd)；7.66(1H,dd)；7.60(2H,d)；7.48(2H,quintet)；7.37(1H,t)；7.31(1H,dd)；7.07(1H,t)；7.03(2H,d)；5.07(1H,d)；3.93(2H,d)；3.85-3.72(1H,m)；2.90-2.62(2H,m)；2.29(3H,s)；1.93-1.66(2H,m).实施例103(±)-(E)-1-(4-(2-苯基乙烯基)苯氧基)-5-(3-吡啶基)-2-戊醇
按照实施例96d)所述的方法，由氢化钠(60％于矿物油中的分散液，0.045g)，反式-4-羟基-1,2-二苯乙烯(0.219g)和(±)-3-羟基-5-(3-吡啶基)-1-戊基对甲苯磺酸酯(0.250g)在无水二甲基甲酰胺(5ml)中制备。所得粗产物经硅胶柱层析[用甲醇∶二氯甲烷(1∶19)洗脱]纯化得到标题化合物(0.167g)，该固体由乙酸乙酯∶己烷中重结晶。m.p.110-111℃MS(APCI)360.2(M+O)+1H NMR(DMSO-d6)8.45(1H,d)；8.39(1H,dd)；7.63(1H,dt)；7.57-7.51 (4H,m)；7.51(2H,t)；7.32-7.21(2H,m)；7.14(2H,ABq)；6.93(2H,d)；4.73(1H,d)；4.17-4.03(2H,m)；3.71-2.59(1H,m)；2.80-2.59(2H,m)；1.96-1.83(1H,m)；1.92-1.60(3H,m).实施例104(±)-1-(4-(双环[2,2,2]辛-1-基-甲氧基)苯氧基)4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸盐
a)(±)-1-(4-羟基苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照实施例99所述的方法，由(±)-1-(4-苄氧基苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.170g)和10％钯碳(0.060g)在乙醇(12ml)中制备得到油状子标题化合物(0.119g)。MS(APCI)260.2(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.91(1H,s)；8.45(1H,s)；8.39(1H,d)；7.64(1H,d)；7.30(1H,dd)；6.73(2H,d)；6.65(2H,d)；4.97(1H,d)；3.80-3.64(3H,m)；2.82-3.74(1H,m)；2.69-2.61(1H,m)；1.84-1.77(1H,m)；1.72-1.65(1H,m).b)双环[2,2,2]辛-1-基-甲基对-甲苯磺酸酯在氮气下，将固体对甲苯磺酰氯(0.449g)加至双环[2,2,2]辛-1-基-甲醇(300mg)和三乙胺(0.45ml)的无水乙腈(6ml)溶液中。于室温搅拌该混合物16小时，然后加热回流18小时，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙醚萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析[用乙醚∶己烷(1∶9)洗脱]纯化并进一步经制备性正相HPLC在DynamaxTM硅胶柱上(用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱)纯化得到油状子标题化合物(0.180g)。1H NMR(CDCl3)7.77(2H,d)；7.33(2H,d)；3.59(2H,s)；2.45(3H,s)；2.58-1.50(7H,m)；1.35-1.30(6H,m).c)(±)-1-(4-(双环[2,2,2]辛-1-基-甲氧基)苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸盐将无水碳酸钾(0.100g)加至双环[2,2,2]辛-1-基甲基对甲苯磺酸酯(0.180g)和(±)-1-(4-羟基苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.115g)的无水二甲基甲酰胺(3ml)溶液中。在氮气下将该混合物加热回流并搅拌6小时，然后冷至室温，接着倒至水(20ml)中。用饱和氯化钠水溶液(20ml)稀释该混合物并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析[用丙酮∶己烷(2∶3)洗脱]纯化得到油。该油用过量的草酸-乙醚处理得到固体标题化合物(0.167g)，该固体由乙酸乙酯重结晶。m.p.156-157℃MS(APCI)382(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.47(1H,s)；8.4l(1H,d)；7.68(1H,d)；7.34(1H,dd)；6.81(4H,ABq)；3.80-3.70(3H,m)；3.46(2H,s)；2.84-2.61(2H,m)；1.90-1.78(1H,m)；1.76-1.63(1H,m)；1.57-1.52(7H,m)；1.51-1.42(6H,m).实施例105(±)-(E)-1-(2-甲氧基-4-(2-苯基乙烯基)苯氧基)-5-(3-吡啶基)-2-戊醇
按照实施例96d)所述的方法，由氢化钠(60％于矿物油中的分散液,55mg)，反式-4-羟基-3-甲氧基-1,2-二苯乙烯(0.314g)和(±)-3-羟基-5-(3-吡啶基)-1-戊基对甲苯磺酸酯(310mg)在无水二甲基甲酰胺(6ml)中制备。所得粗产物经硅胶柱层析[用甲醇∶二氯甲烷(1∶19)洗脱]纯化得到固体状标题化合物(0.197g)，该固体由乙酸乙酯∶己烷中重结晶。m.p.110.5-111℃MS(APCI)390.1(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.45(1H,s)；8.39(1H,d)；7.64(1H,d)；7.56(2H,d)；7.36(2H,t)；7.28(1H,dd)；7.7.26-7.21(2H,m)；7.15(2H,ABq)；7.09(1H,d)；6.95(1H,d)；4.70(1H,d)；4.15-4.02(2H,m)；3.80(3H,s)；3.72-3.60(1H,m)；2.81-2.59(2H,m)；1.96-1.83(1H,m)；1.82-1.60(3H,m).实施例106(2R)-4-(3-吡啶基)-1-(3-三氟甲基联苯-4-基氧基)-2-丁醇
(a)(2R)-1-(4-溴代-2-三氟甲基苯氧基)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)丁烷按照实施例26e)所述的方法，由(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基对-甲苯磺酸酯(1.5g)，氢化钠(60％于矿物油中的分散液，0.220g)及不纯的4-溴-2-三氟甲基苯酚(1.0g,66％纯度，EP-A-0 648729)在二甲基甲酰胺(15ml)中制备。处理后所得加成物经硅胶柱层析[用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱]纯化得到淡黄色油状子标题化合物的不纯样品(1.02g,-67％纯度)。
MS(APCI)506(M+H)+(b)(2R)-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-(3-三氟甲基联苯-4-基氧基)丁烷按照实施例33a)所述的方法，由(2R)-1-(4-溴-2-三氟甲基苯氧基)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)丁烷(1.0g,-67％纯度)，苯硼酸(0.18g)，四(三苯基膦)钯(O)(0.035g)，甲苯(10ml)，乙醇(2ml)和碳酸钠水溶液(2M,1.45ml)于120℃加热1小时制备。处理后所得残留物经硅胶柱层析[用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)洗脱]纯化得到浅棕色油状子标题化合物的不纯样品(0.80g,～67％纯度)。
MS(APCI)502(M+H)+(c)(2R)-4-(3-吡啶基)-1-(3-三氟甲基联苯-4-基氧基)-2-丁醇将(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-(3-三氟甲基联苯-4-基氧基)丁烷(0.80g,～67％纯度)溶于四氢呋喃(10ml)中并加入四丁基氟化铵(0.84g)。将反应物于室温下搅拌1小时并倒入盐水中及用乙醚萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经反相HPLC纯化得到白色固体标题化合物(0.13g)。m.p.82.5-83.5℃MS(APCI)388(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.45(1H,s)；8.40(1H,d)；7.9(1H,dd)；7.82(1H,d)；7.7-7.6(3H,m)；7.45(2H,t)；7.4-7.25(3H,m)；5.07(1H,d)；4.2-4.0(2H,m)；3.9-3.75(1H,m)；2.9-2.6(2H,m)；2.0-1.68(2H,m).实施例107(2R)-1-[6-(环丙基甲氧基)-1-氟-2-萘氧基]-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)6-环丙基甲氧基-1-氟-2-羟基萘将1-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓三氟甲磺酸盐(0.35g)加至2-环丙基甲氧基-6-羟基萘(0.22g，实施例60a)的二氯甲烷溶液中。在室温下3天后，将该混合物直接经硅胶柱层析(用二氯甲烷洗脱)纯化得到固体子标题化合物(0.12g)。MS(APCI)231.2(M-H)-1H NMR(DMSO-d6)9.72(1H,br)；7.78(1H,d)；7.46(1H,d)；7.24 (1H,s)；7.21-7.16(2H,m)；3.89(2H,d)；1.36-1.22(1H,m)；0.62-0.58(2H,m)；0.38-0.33(2H,m).b)(2R)-1-[6-(环丙基甲氧基)-1-氟-2-萘氧基]-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照实施例26e)所述的方法，由(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基对-甲苯磺酸酯(0.215g)，氢化钠(60％于矿物油中的分散液，0.02g)和6-环丙基甲氧基-1-氟-2-羟基萘(0.115g)在二甲基甲酰胺(3ml)中制备。所得加成物溶于四氢呋喃(5ml)并加入四丁基氟化铵(0.25g)。将该反应物于室温搅拌2小时然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。该有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析[用丙酮∶己烷(2∶3)洗脱]纯化得到固体标题化合物(0.077g)。m.p.84-85℃MS(APCI)382.1(M+O)+1H NMR(DMSO-d6)8.45(1H,d)；8.39(1H,dd)；7.84(1H,d)；7.64(1H,dt)；7.58(1H,d)；7.44(1H,t)；7.32-7.28(2H,m)；7.23(1H,dd)；5.08(1H,d)；4.12-4.02(2H,m)；3.91(2H,d)；3.84-3.77(1H,m)；2.97-2.62(2H,m)；1.96-1.83(1H,m)；1.80-1.68(1H,m)；1.36-1.24(1H,m)；0.63-0.57(2H,m)；0.39-0.35(2H,m).实施例108在前述试验中，对实施例1-107的化合物进行了检验，并发现在所有情况下抑制组胺释放的浓度低于10-4(IC50)。
权利要求
1．式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的衍生物
其中X表示(CH2)nO,(CH2)nS或C2亚烷基；n表示1或2；Ar1代表茚基，四氢萘基，萘基或苯基，其中后两个基团可由选自氯，氟，OR1,O(CH2)mCONR20R21,C(O)R2,C1-6烷基(任选由一个或多个氟原子取代)，吡啶基，噻嗪基，苯基或C7-9烷基苯基的一个或多个取代基取代，其中后两个所述取代基任选由选自卤素，硝基，OR3,C1-6烷基(任选由一个或多个氟原子取代)，COR4,C(O)OR5,C(O)N(R6)R7,CN,CH2OR14,CH2NR15R16,N(R8)R9,N(R10)SO2R11,N(R12)C(O)R13,OC(O)R19和SO2NR17R18的一个或多个取代基取代；m表示1-3的整数；R1,R2和R3分别代表H,C1-10烷基(任选由一个或多个氟原子取代)，C7- 9烷基苯基或苯基，其中后一个基团任选由羟基取代；及R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R20和R21分别代表H,C1-6烷基(任选由一个或多个氟原子取代)或苯基；其中任一所示的烷基中可插入一个或多个氧原子；其条件是，当X表示CH2CH2时，Ar1不能表示苯基或具有一个或多个OR1取代基的苯基，其中R1表示C1-10烷基。
2．权力要求1定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物，其中X代表CH2O,CH2S或C2亚烷基和Ar1代表-萘基，其可由一个或多个选自氯，氟，OR1,O(CH2)mCONR20R21和C1-6烷基(任选由一个或多个氟原子取代)的取代基取代；或联苯基，其可在与X相邻的环上由一个或多个选自氯，氟，OR1,O(CH2)mCONR20R21和C1-6烷基(任选由一个或多个氟原子取代)的取代基取代；及在远离X的环上可由一个或多个选自卤素，硝基，OR3,C1-6烷基(任选由一个或多个氟原子取代)，COR4,C(O)OR5,C(O)N(R6)R7,CN,CH2OR14,CH2NR15R16,N(R8)R9,N(R10)SO2R11,N(R12)C(O)R13,OC(O)R19和SO2NR17R18的取代基取代。
3．权力要求1或权力要求2定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物作为药物的用途。
4．包括权力要求1或权力要求2定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物，并与药学上可接受的辅助剂，稀释剂或载体混合的药用制剂。
5．权力要求1或权力要求2定义的式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的衍生物作为制备治疗可逆引起阻塞性气管病或皮肤，鼻部和眼部过敏疾病的药物中的活性成分的用途。
6．权力要求5的用途，其中所述疾病为哮喘。
7．治疗可逆引起阻塞性气管病的方法，它包括给予患此疾病或对之敏感的患者治疗有效量的权力要求1或权力要求2定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物。
8．权力要求7的方法，其中所述疾病为哮喘。
9．权力要求1或权力要求2定义的式Ⅰ化合物的制备方法，它包括(a)相应的式Ⅱ化合物的原
其中，Xa代表(CH2)nS,(CH2)nO或C2亚烷基和Ar1的定义如权力要求1；(b)通过3-(3-吡啶基)-1-丙醛与式Ⅲ化合物反应制备式Ⅰ化合物，其中X代表CH2S,CH=CH或C≡C，所述式Ⅲ化合物如下MZAr1Ⅲ其中，M表示Li,Na,K或MgHal，其中Hal表示C1,Br或I,Z表示CH2S,CH=CH或C≡C，及Ar1的定义如权力要求1；(c)通过3-(2-环氧乙烷乙基)吡啶与式Ⅳ化合物或与式Ⅶ化合物反应来制备式Ⅰ化合物，所述式Ⅳ化合物和式Ⅶ化合物如下MYAr1ⅣHYAr1Ⅶ其中，Y表示O,S或CH2,M如前述所定义和Ar1的定义如权力要求1；(d)通过式Ⅴ化合物与式Ⅳ化合物反应制备式Ⅰ化合物，其中X表示CH2S,CH2O或(CH2)2，所述式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物如下
其中，M的定义如前，
其中，Y的定义如前及Ar1的定义如权力要求1；(e)通过α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇与式Ⅳ化合物或与式Ⅶ化合物反应制备式Ⅰ化合物，其中X表示CH2S,CH2O或(CH2)2，所述式Ⅳ化合物和式Ⅶ化合物如下MYAr1ⅣHYAr1Ⅶ其中，Y和M的定义如前及Ar1的定义如权力要求1；(f)通过(如前所定义的)式Ⅳ或式Ⅶ化合物与适当保护及活化的4-(3-吡啶基)-1,2-丁二醇衍生物反应制备式Ⅰ化合物，其中X表示CH2O或CH2S；(g)通过式Ⅷ化合物与式XX芳基卤反应制备式Ⅰ化合物，其中X的定义如权力要求1及Ar1表示-Ar3-Ar4基团，其中，Ar3表示任选由一个或多个选自氯，氟，OR1,O(CH2)mCONR20R21,C(O)R2和C1-6烷基(任选由一个或多个氟原子取代)的亚萘基或亚苯基及Ar4表示吡啶基，噻嗪基或苯基，其中后一基团任选由一个或多个选自卤素，硝基，OR3,C1-6烷基(任选由一个或多个氟原子取代)，COR4,C(O)OR5,C(O)N(R6)R7,CN,CH2OR14,CH2NR15R16,N(R8)R9,N(R10)SO2R11,N(R12)C(O)R13,OC(O)R19,SO2NR17R18的取代基所取代，所述式Ⅷ化合物和式ⅩⅩ化合物如下
其中，Ⅹ和Ar3的定义如前，Ar4Hal ⅩⅩ其中，Hal代表三氟甲磺酸酯，Cl,Br或Ⅰ及Ar4的定义如前；(h)通过式Ⅹ化合物与5-(3-吡啶基)戊-1-炔-3-醇反应制备式Ⅰ化合物，其中，X为C≡C，所述式Ⅹ化合物如下QAr1Ⅹ其中，Q表示Br,I或三氟甲磺酸酯及Ar1的定义如权力要求1；(i)通过式Ⅺ化合物与式ⅩⅪ芳基硼酸反应制备式Ⅰ化合物，其中，Ⅹ的定义如权力要求1，及Ar1表示-Ar3-Ar4基团，其中Ar3和Ar4的定义如前，所述式Ⅺ化合物与式ⅩⅪ芳基硼酸如下
其中,Hal表示Cl,Br,I或三氟甲磺酸酯及Ⅹ和Ar3的定义如前，Ar4B(OH)2ⅩⅪ其中，Ar4的定义如前；(j)用适当的还原剂还原式Ⅻ化合物
其中，W代表CH=CH或C≡C及Ⅹ和Ar1的定义如权力要求1；(K)通过式ⅩⅢ的鏻盐与合适保护的2-羟基-4-(3-吡啶基)丁醛的衍生物反应，或式ⅩⅫ化合物与合适保护的2-羟基-4-(3-吡啶基)丁醛的衍生物反应制备式Ⅰ化合物，其中，Ⅹ代表CH=CH,所述式ⅩⅢ化合物如下
其中，R为芳基，X-为氯，溴或碘及Ar1的定义如权力要求1，所述式ⅩⅫ化合物如下
其中，R代表C1-6烷基或芳基及Ar1的定义如权力要求1；(l)通过定义如前的式Ⅶ化合物与任选保护及适当活化的5-(3-吡啶基)-1,3-戊二醇的衍生物之间的反应制备式Ⅰ化合物，其中，X为(CH2)2O或(CH2)2S；(m)通过其中，X为C≡C的相应的式Ⅰ化合物的还原反应制备式Ⅰ化合物，其中，X为CH2CH2；(n)通过其中X为CH=CH的相应的式Ⅰ化合物的还原反应制备式Ⅰ化合物，其中，X为CH2CH2；(o)通过其中X为C≡C的相应的式Ⅰ化合物的还原反应制备式Ⅰ化合物，其中，X为反式-CH=CH；(p)通过其中X为C≡C的相应的式Ⅰ化合物的还原反应制备式Ⅰ化合物，其中，X为顺式-CH=CH；(q)通过定义如前的式Ⅸ化合物与5-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-醇反应制备式Ⅰ化合物，其中，X为CH=CH；(r)通过定义如前的式Ⅺ化合物和式ⅩⅩⅤ化合物之间的反应制备式Ⅰ化合物，其中，X的定义如权力要求1，及Ar1表示-Ar3-Ar6基团，其中,Ar3的定义如前，及Ar6表示任选由一个或多个选自卤素，硝基，OR3,C1-6烷基(任选由一个或多个氟原子取代)，COR4,C(O)OR5,C(O)N(R6)R7,CN,CH2OR14,CH2NR15R16,N(R8)R9,N(R10)SO2R11,N(R12)C(O)R13,OC(O)R19的取代基取代的C7-9烷基苯基，所述式ⅩⅩⅤ化合物如下UAr6ⅩⅩⅤ其中，U代表C2-3链烯基及Ar6的定义如前；(s)式ⅩⅩⅥ化合物的还原
其中，X及Ar1的定义如权力要求1,W的定义如前；(t)通过官能团转换，由相应的包括可转变成卤素，OR1,O(CH2)mCONR20R21,C(O)R2，烷基，氟代烷基，硝基，OR3,C(O)R4,C(O)OR5,C(O)N(R6)R7,CN,CH2OR14,CH2NR15R16,N(R8)R9,N(R10)SO2R11,N(R12)C(O)R13,OC(O)R19或SO2NR17R18的基团的式Ⅰ化合物制备式Ⅰ化合物，其中，Ar1代表任选由选自氯，氟，OR1,O(CH2)mCONR20R21,C(O)R2,C1-6烷基(任选由一个或多个氟原子取代)的一个或多个取代基，或由苯基或C7-9烷基苯基取代的萘基或苯基，其中后两个取代基任选由选自卤素，硝基，OR3,C1-6烷基(任选由一个或多个氟原子取代)，C(O)R4,C(O)OR5,C(O)N(R6)R7,CN,CH2OR14,CH2NR15R16,N(R8)R9,N(R10)SO2R11,N(R12)C(O)R13,OC(O)R19和SO2NR17R18的一个或多个取代基取代。其中所表示的任何官能团可以在反应发生前被保护及脱保护得到式Ⅰ化合物。
10．式Ⅱ化合物或式ⅩⅣ化合物
其中，Xa代表(CH2)nS,(CH2)nO或C2亚烷基及Ar1和X的定义如权力要求1。
11．式Ⅻ化合物
其中，W代表CH=CH或C≡C及X和Ar1的定义如权力要求1。
12．权力要求1定义的相应的式Ⅰ化合物，其中Ar1代表任选取代的萘基或苯基，还包括选自氨基，O(CH2)mCO(O)R22和CH(OH)R2的取代基或Ar1代表由包括苯基或C7-9烷基苯基的至少一个基团取代的萘基或苯基，还包括选自CH(OH)R4和CH2Hal的取代基，其中R22代表C1-6烷基，Hal代表卤素及m,R2和R4的定义如权力要求1，条件是R4不代表氢。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物,其中X表示(CH
文档编号C07D213/30GK1208403SQ9619983
公开日1999年2月17日 申请日期1996年12月4日 优先权日1995年12月6日
发明者D·彻施雷, D·克拉丁波, D·哈德恩, M·斯托克斯 申请人:英国阿斯特拉药品有限公司