专利名称：喹啉－4－酰胺衍生物,它们的制备以及它们作为神经激肽3(nk－3)和神经激肽2(nk－2 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及新化合物，尤其是新的喹啉衍生物，涉及这类化合物的制备方法，涉及含这类化合物的药用组合物以及涉及这类化合物在医学上的应用。
哺乳动物多肽神经激肽B(NKB)属于速激肽(TK)多肽家族，该家族还包括P物质(SP)和神经激肽A(NKA)。药理和分子生物证据表明了存在TK受体三个亚型(NK1、NK2和NK3)和NKB优先结合到NK3受体，不过它还以较低的亲和力识别其它两个受体(Maggi等，1993，J.Auton.Pharmacol.，13，23-93)。
已知选择性的多肽的NK3受体拮抗剂(Drapeau，1990 Regul.Pept.，31,125-135)，以及发现以多肽的NK3受体激动剂提示NKB，通过活化NK3受体，在呼吸道，皮肤，脊髓和nigro-纹状体通道的神经输入端的调节中有关键作用。(Myers and Undem，1993，J.Physiol，470，665-679；Counture等，1993，Regul.Peptides，46，426-429；Mccarson and Krause，1994，J.Neurosci.，14(2)，712-720；Arenas等，1991，J.Neurosci.，11，2332-8)。然而，已知的拮抗剂的多肽样的本质从代谢观点看使它们作为实用的治疗药物很可能太不稳定。
现在我们公开了一类新型非肽NK-3拮抗剂，这些拮抗剂从代谢观点看比已知的多肽的NK-3受体拮抗剂稳定得多，因此具有潜在的治疗价值。这些化合物还具有NK-2拮抗剂活性，因此认为对于预防和治疗以速激肽受体，特别是NK-3和NK-2受体过分兴奋为特征的广泛多样的临床病症具有潜在用途。
这些病症包括呼吸疾病，例如慢性阻塞肺病(COPD)，哮喘，呼吸道反应性过强，咳嗽；炎症疾病如肠炎疾病，牛皮癣，纤维织炎，骨关节炎，类风湿病关节炎和炎性疼痛；神经原(性)炎症或外周神经病，过敏反应如湿疹和鼻炎；眼病如眼炎，结膜炎、春季结膜炎等等；皮肤病，皮肤病和痒病，如皮肤疹块和突发的接触性皮炎，特异性皮炎，荨麻疹以及其它湿疹样皮炎；不期望的免疫反应如移植组织的排斥和与免疫增强或抑制有关的疾病如全身红斑狼疮；胃肠病(GI)和与胃肠道疾病如与内脏的神经元控制有关的疾病如溃疡性结肠炎，节段性回肠炎和尿失禁；肾病和膀胱功能病，(如上下文提到的“原发病”)。
这些化合物中的一些还显示CNS活性，因此被认为对于中枢神经系统疾病的治疗特别有用，这类疾病如焦虑、抑郁、精神病和精神分裂症；神经变性疾病如与爱滋病相关的痴呆，阿尔茨海默型老年痴呆，阿尔茨海默病，唐氏综合症，亨延顿舞蹈病，帕金森病，运动障碍以及惊厥(如癫痫)；脱(神经)髓鞘病如多发性硬化和肌弛缓外侧硬化以及其它神经病理学疾病如糖尿病的神经病，爱滋病相关的神经病，化疗诱导的神经病和神经痛；其它疾病如酒精中毒；与紧张有关的躯体病；反射交感神经营养不良如肩/手综合症；精神抑郁症；吃障碍(如食物摄入疾病)；纤维组织形成和胶原疾病如硬皮病和嗜曙红细胞增多片吸虫病；由血管舒张和血管痉挛疾病引起的血流障碍如绞痛，偏头痛和Reynaud病以及疼痛或受伤害，例如，由于或与任何前面提到的疾病有关，特别是偏头痛中疼痛的传递(如上下文提到的“继发疾病”)。
通式(I)的化合物还被认为作为诊断工具评价神经激肽-3受体活性(正常的，活性过高或活性过低)影响病人的综合症的程度是有用的。
根据本发明的通式(I)的化合物，或它们的溶剂化物，或它们的盐
其中，Ar为随意取代的芳基或C5-7环烷二烯基，或随意取代的单环或骈环芳香杂环基；R为C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，随意取代的苯基或苯基C1-6烷基，随意取代的含有至多4个选自O和N杂原子的5元杂芳环，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基烷基，二C1-6烷基氨基烷基，C1-6酰基氨基烷基，C1-6烷氧烷基，C1-6烷基羰基，羧基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷氧羰基C1-6烷基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二C1-6烷基氨基羰基，卤代C1-6烷基；或R为基团-(CH2)p-，其中p为2或3，该基团与Ar的碳原子形成环；R1代表氢或至多4个选自下列基团组成的随意取代基C1-6烷基，C1-6烯基，芳基，C1-6烷氧基，羟基，卤素，硝基，氰基，羧基，酰胺基，磺酰胺基，C1-6烷氧羰基，三氟甲基，酰氧基，邻苯二甲酰亚胺基，氨基或单和二-C1-6烷基氨基；R2代表氢，C1-6烷基，羟基，卤素，氰基，氨基，单-或二-C1-6烷基氨基，烷基磺酰氨基，单-或二-C1-6烷酰基氨基，其中任意烷基被氨基或被单-或二-烷基氨基随意取代，或R2为基团-X-(CH2)n-Y，其中X为一根键或-O-，并且n为1至5范围内的整数，条件是X为-O-时，n只为2至5的整数且Y代表基团NY1Y2，其中Y1和Y2独立选自氢，C1-6烷基，C1-6烯基，芳基或芳基-C1-6烷基或Y为羟基，卤素或随意取代的N-键合的单环或骈环，杂环基；R3为支链或直链C1-6烷基，C3-7环烷基，C4-7环烷基烷基，随意取代的芳基，或随意取代的单环或骈合的芳香杂环基；和R4代表氢或C1-6烷基。
合适的话，Ar代表随意取代的苯基，优选未取代的苯基。
若R代表C1-6烷基羰基时，例子是乙酰基。
若R代表C1-6烷氧羰基时，例子是甲氧羰基。
合适的R代表C1-6烷基，如乙基。
优选R为乙基。
合适的R1代表氢或C1-6烷基，如甲基。
优选的R1为氢。
若R2代表卤素，合适的是氟。
若R2代表单-或二-C1-6链酰氨基，有利的链酰基为在端基碳原子上被氨基合适地取代的N-己酰基。
若Y为随意取代的N-键合的单环或骈合杂环基时，任何单环或骈合环为合适的饱和的或不饱和的并由5-或6-元环原子组成，所述环原子随意含另外1个或2个选自O或N的杂原子。
若Y为N-键合的单环或骈合的杂环基，1个或2个环原子被1个或2个氧代基或1个或2个羟基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷基，芳基或单环或骈合环芳香杂环基，或在邻近环原子上形成碳环的取代基取代；所述芳基或芳香杂环基被1个或2个C1-6烷基、烷氧基、羟基、卤素或卤代烷基随意取代。
优选Y代表N-键合的单环或骈合的杂环基，任何单环或骈合环是饱和的或不饱和的和由5-或6-个环原子组成，所述环原子随意包括1个或2个额外选自O或N的杂原子，并且其中1个或2个环原子随意被1个或2个氧代基团或1个或2个羟基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷基，芳基或单环或骈合的芳香杂环基，或位于邻近环原子形成一个碳环的取代基取代；所述的芳基或芳香杂环基为随意被1个或2个C1-6烷基，烷氧基，羟基，卤素或卤代烷基取代。
若Y代表上述提到的在1个或2个环原子上具有OH或氧代取代基的杂环基时，所述原子优选位于与N原子键合邻近的位置。
包含额外杂原子的合适的N-键合单环6-元饱和杂环基为吗啉子基或哌嗪基，例如随意取代的4-苯基哌嗪基。
合适的N-键合的骈合杂环基包含5-或6-元饱和或不饱和骈合到苯环上的杂环基。
含有6-元饱和的骈合到苯环上的杂环基的合适的N-键合骈合环杂环基为2-(1，2，3，4-四氢)异喹啉基。
含有5-元饱和的骈合到苯环上的杂环基的合适的N-键合的骈合环杂环基为2-异二氢吲哚基。
含有6-元不饱和的骈合到苯环上的杂环基并在1个饱和环原子上具有1个氧代取代基的合适的N-键合骈合环杂环基为1，4-二氢-3(2H)-异喹啉酮-2-基基团或3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮-2-基基团。
含有6-元不饱和的骈合到苯环上的杂环的并在2个饱和环碳原子上具有1个氧代取代基的合适的N-键合的骈合环杂环基为高邻苯二甲酰亚胺基团。
若R2代表基团-(CH2)n-Y，Y的例子包括氨基或单-或二-C1-6烷基氨基。在基团-(CH2)n-Y中进一步的Y的例子是吗啉子基或4-苯基哌嗪基团或N-甲基-N-苄基氨基基团。
对于基团-X-(CH2)n-Y优选值为通式(a)的基团
其中T代表C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，芳基或芳香杂环基团，或者X为O且n为2或3，或者X为一根键且n为1、2或3。
合适的X为O。合适的X为一根键。
若T代表C1-6烷基时，优选为甲基。
若T代表芳基时，合适的是随意取代的苯基，优选苯基被1个或多个取代基取代，如至多被3个，如烷氧基，特别是甲氧基取代，特别是在相对于连接哌嗪基的连接点的2位上取代。
若T代表芳香杂环基团，合适的基团是具有2个氮原子的6元芳香杂环基，合适的是嘧啶基，优选2-嘧啶基。
基团-X-(CH2)n-Y进一步优选值为通式(b)的基团
其中X为氧或一根键，n为1、2或3，T1和T2各自独立代表羟基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷基，芳基或单环或骈合环芳香杂环基，或T1和T2和它们连接的碳原子形成碳环，所述芳基或芳香杂环基为随意被1个或2个C1-6烷基，烷氧基，羟基，卤素，卤代烷基取代；或T1或T2中的1个为氧代基，另1个为选自上述提到的合适的基团。
优选T1和T2一起与和它们连接的碳原子形成碳环，尤其是环己基环。
若R2代表基团-(CH2)n-Y，合适的n为整数1或2，例如1。
基团-(CH2)n-Y的例子包括氨基甲基和甲基氨基甲基，进一步的例子是吗啉子基甲基。
若R2代表基团-O-(CH2)n-Y，Y的例子包括OH，-2-异二氢吲哚基，高邻苯二甲酰亚胺，-2-(1，2，3，4-四氢)异喹啉基，1，4-二氢-3(2H)-异喹啉酮-2-基，尤其是3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮-2-基。基团O-(CH2)n-Y中Y的进一步例子是邻苯二甲酰亚胺；3-羟基-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮-2-基；1-(2H)-异喹啉酮-2-基(有利的基团)；琥珀酰亚胺；马来酰亚胺；2，2-二甲基-4-氧代-3-咪唑烷基；4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基(有利的基团)；4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基(有利的基团)；4-苯基哌嗪-1-基(有利的基团)；4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基(有利的基团)；2-苯基-4-氧代-3-咪唑烷基和2，2-二甲基-5-苯基-4-氧代-3-咪唑烷基。
若R2代表基团-O-(CH2)n-Y时，n为合适的整数2或3。
优选R2代表基团-X-(CH2)n-Y。
一方面X为一根键。
合适的X代表O。若R4为C1-6烷基，例子为甲基。
通式(I)的优选的化合物如下，其中Ar为苯基，R为乙基，R1为氢，R2为基团-X-(CH2)n-Y，其中X优选为O或一根键，n为1、2或3，且Y为如上定义的通式(a)或(b)基团；特别应该提到的是实施例18、30、33和40的化合物。
通式(I)的化合物可具有至少1个不对称中心，例如在通式(I)的化合物中用星号(*)标记的碳原子-因此可存在1个以上的立体异构体形式，本发明提供所有这些立体异构体形式和它们的混合物，包括外消旋物。本发明特别包括一些化合物，其中通式(I)中带星号的碳原子具有的立体化学如通式(Ia)中显示的
其中Ar、R、R1、R2、R3和R4如涉及的通式(I)中定义的。
通式(I)的化合物或它们的盐或溶剂化物优选药用可以接受的或实质上纯的形式。药用可以接受的形式特别指具有药用可以接受的纯度水平，除正常的药用添加剂，如稀释剂和载体，不包括在正常剂量水平上认为有毒性的物质。
实质上纯的形式通常会含通式(I)的化合物或它们的盐或溶剂化物至少50％(除正常药用添加剂)，优选75％，更优选90％，进一步优选95％。
一种优选的药用可以接受的形式是结晶形式，药物组合物中包括这种形式。在盐和溶剂化物的情况中，添加的离子部分和溶剂部分也必须是无毒性的。
合适的盐是药用可以接受的盐。
合适的药用可以接受的盐包括与常规的药用酸形成的酸加合盐，例如马来酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，乙酸，富马酸，水杨酸，柠檬酸，乳酸，扁桃酸，酒石酸，琥珀酸，苯甲酸，山梨酸和甲磺酸。
合适的药用可以接受的盐包括通式(I)的化合物的酸性残基的盐例如羧基或酚羟基的盐。
合适的酸性残基的盐包括金属盐，例如铝盐，碱金属盐，如锂盐，钠盐或钾盐，碱土金属盐如钙盐或镁盐和铵盐或取代的铵盐，例如与低级烷基胺如三乙胺，羟基烷基胺如2-羟基乙胺，双-(2-羟乙基)-胺或三-(2-羟乙基)-胺，环烷基胺如二环己基胺形成的盐，或与普鲁卡因二苄基哌啶，N-苄基-β-苯乙胺，脱氢枞胺，N，N′-双脱氢枞胺，葡糖胺，N-甲基葡糖胺形成的盐或与吡啶类型的碱，如吡啶，可力丁，喹宁或喹啉形成的盐。
合适的溶剂化物是药用可以接受的溶剂化物。
合适的药用可以接受的溶剂化物包括水合物。
当单独使用或形成其它基团的一部分(如“烷氧基”)时，术语“烷基”(只要不做相反的定义)包括含1至12个碳原子，合适的是1至6个碳原子的直链或支链烷基，例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基。
术语“碳环”指环烷基和芳环。
术语“环烷基”包括具有3至12个碳原子，合适的是4至6个环碳原子的基团。
术语“芳基”包括苯基和萘基，优选苯基，除非指定相反意思，随意含有至多5个，优选有至多3个选自下述取代基卤素，烷基，苯基，烷氧基，卤代烷基，羟基烷基，羟基，氨基，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷基羰氧基，或烷基羰基。
术语“芳香杂环”包括包含有从5至12、合适的是5或6个环原子的芳香杂环、并且在该或在每个环中含有至多4个选自S、O或N的杂原子的基团。
除非指定相反，对于任何杂环基合适的取代基包括至多4个选自烷基，烷氧基，芳基和卤素的取代基，或在邻近碳原子上的任何两个取代基一起与它们相连的碳原子可形成芳基，优选形成苯环，并且其中所述的两个取代基代表的芳基的碳原子它们本身可能被取代或未被取代。
这里使用的术语“卤素”指氟，氯，溴和碘，优选氟或氯。
若这里使用的术语“酰基”包括酸的残基，特别是羧酸的残基，如烷羰基或芳羰基。
本发明还提供通式(I)的化合物，或它们的盐和/或它们的溶剂化物的制备方法，该方法包括通式(III)的化合物
其中R′，R4′和Ar是如通式(I)定义的R，R4和Ar，或分别可转变为R，R4和Ar的基团或原子，与通式(II)的化合物或它们的活泼衍生物反应
其中R1′，R2′和R3′分别是如涉及通式(I)定义的R1、R2和R3或可转变为R1、R2和R3的基团，形成通式(Ib)的化合物
其中Ar′、R′、R1′、R2′、R3′和R4′如上定义，此后随意进行1步或多步下列任意的步骤(i)如果需要，分别转变Ar′、R′、R1′、R2′、R3′和R4′中的任何1个为Ar、R、R1、R2、R3和R4，得到通式(I)的化合物；(ii)转变通式(I)的1个化合物为通式(I)的另1个化合物；和(iii)制备通式(I)的化合物的盐和/或它们的溶剂化物。
合适的可转变为另一个基团的基团包括所述基团的保护形式。
合适的Ar′、R′或R3′每个分别代表Ar、R、R1或R3或它们的保护形式。
合适的R2′代表除了通过常规方法可变为R2的保护形式的基团。
合适地，R4′代表氢，使得其中需要的R4为烷基的通式(I)的化合物可从相应的其中R4为氢的化合物常规制备。
优选通式(II)的化合物作为活泼衍生物存在。
合适的通式(II)的化合物的活泼衍生物是暂时的通式(II)的化合物或衍生物的活化形式，其中通式(II)的化合物的羧基被不同的基团或原子替换，例如被酰卤，优选酰氯，或酰叠氮或羧酸酐。
其它合适的活泼衍生物包括在通式(II)化合物的羧基部分和氯甲酸烷基酯之间形成的混合酸酐；活性酯，例如氰基甲基酯，硫代苯酯，对硝基苯酯，对硝基硫代苯酯，2，4，6-三氯苯酯，五氯苯酯，五氟苯酯，N-羟基邻苯二甲酰亚氨基酯，N-羟基哌啶酯，N-羟基琥珀酰亚胺酯，N-羟基苯并三唑酯，另外，通式(II)化合物的羧基可用碳化二亚胺或N，N′-羰二咪唑活化。
通式(II)的化合物或它们的活泼衍生物与通式(III)化合物之间的反应在对于特别选择的化合物适当的常规条件下进行。通常，当通式(II)的化合物作为活泼衍生物存在时，使用制备活泼衍生物相同的溶剂和条件进行反应，优选活泼衍生物在形成通式(Ib)化合物之前原地制备，此后制备通式(I)的化合物或它们的盐和/或它们的溶剂化物。
例如，通式(II)的化合物活泼衍生物和通式(III)的化合物之间的反应可以如下进行(a)先制备酰氯，然后所述的酰氯与通式(III)的化合物偶联，在无机或有机碱的存在下，在合适的非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺(DMF)中，温度在-70℃至50℃范围内(优选范围-10℃至20℃)；或(b)通式(II)的化合物与通式(III)与通式(III)的化合物反应，在合适的缩合剂存在下，例如N，N′-羰基二咪唑(CDI)或碳二亚胺如二环己基碳二亚胺(DCC)或N-二甲基氨基丙基-N′-乙基碳二亚胺，优选在N-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，增加收率至最大并避免消旋过程(见Synthesis，453，1972)，在非质子溶剂中，例如乙腈(MeCN)和四氢呋喃(THF)的混合物，例如MeCN∶THF的体积比从1∶9至7∶3的混合物，温度范围从-70℃至50℃(优选范围从-10℃至25℃)。
优选的反应如下面反应路线1说明的进行反应路线I
其中Ar′、R′、R1′、R2′、R3′和R4′如上定义。通过合适的取代基的互变，通式(Ib)的化合物可适宜地转变为通式(I)的化合物，或通式(I)的化合物中的1个转变为通式(I)的另一个化合物。因此，通式(I)和(Ib)的某些化合物在形成本发明的其它化合物中是有用的中间体。
相应地本发明的进一步方面提供制备通式(I)的化合物，或它们的盐和/或它们的溶剂化物的方法，该方法包括分别转变上述定义的通式(Ib)的化合物(其中Ar′、R′、R1′、R2′、R3′和R4′中至少1个不为Ar、R，R1、R2、R3和R4)，从而提供通式(I)的化合物；并且此后如果需要，进行1步或多步下列任意步骤(i)转变通式(I)的化合物为通式(I)的另一个化合物；和(ii)制备通式(I)的化合物的盐和或它们的溶剂化物。
合适的通式(Ib)的化合物中的Ar′、R′、R1′和R3′分别为Ar、R、R1或R3，或它们为它们的保护形式，R2′为可通过1步或多步转变为R2的基团或原子，并且R4′为氢，之后如果需要转变为C1-6烷基。
有利的R2′代表OH，CH3，或氨基。
R2′也可代表基团-X-(CH2)n-Y′，其中X和n如通式(I)的化合物中定义的，Y′为可转变为另一个基团Y的基团Y，例如Y′代表NH2。
任何基团Ar′、R′，R1′或R3′转变为Ar、R，R1或R3，它们如上面说明的通常是Ar、R，R1或R3的保护形式，可用适当的常规条件例如适当的脱保护条件来进行。
用适当的常规试剂和条件可进行任何基团R2′转变为R2(包括在上面提到的基团-X-(CH2)n-Y′中转变任何基团Y′为另一基团Y)例如，在反应路线2a和2b中描述的，若R2′为OH，通式(Ib)的化合物可转变为通式(I)的化合物。
反应路线2a
其中Ar′、R′、R1′、R2′和R3′如上定义，L1为离去基团或原子，如卤原子，例如溴，L2和L3各自独立为离去基或原子，优选相同的离去基或原子，例如卤原子如溴，q为整数1或2，r为零或整数1，x为2至5范围内的整数，y为1至4范围内的整数，Y1a和Y2a与和它们的相连的氮原子一起代表N-键合的单环或骈合环的杂环基，任何单环或骈合环是饱和的或不饱和的，并且由5-或6-个环原子组成，所述环原子随意含有1个或2个选自O或N的另外杂原子，其中1个或2个环原子随意被1个或2个氧代基团取代或随意被1个或2个羟基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷基，芳基或单环或骈合的芳香杂环基取代，所述芳基或芳香杂环基为随意被1个或2个C1-6烷基，烷氧基，羟基，卤素，卤代烷基取代。
在反应路线2a中，如说明的，HNY1aY2a的例子是1，2，3，4-四氢异喹啉。
反应路线2a和2b中的反应说明，若R2′为OH时，通式(Ib)的化合物可以转变为R2为-O-(CH2)n-Y′的化合物，其中n为通式(I)的化合物中的定义，Y′为通式(I)中定义的Y或为通过与通式(IV)的化合物反应而向其转变的基团L1-(CH2)n-Y′ (IV)其中n和Y′如上定义和说明的，L1为离去基团或原子，例如卤原子，如溴和氯。
所用的特殊的反应条件取决于如下因素，如所需转变的特殊性和通式(IV)化合物的性质，但通常使用合适的常规条件，例如如在反应路线2a中说明的，R2′为OH时，可与2-溴烷基邻苯二甲酰亚胺和碳酸钾(K2CO3)在沸腾的THF中反应变为2-氨基烷氧基，得到邻苯二甲酰亚胺的衍生物，它接着在醇介质中与水合肼反应水解。
在DMF中，在80℃，伯胺(即若R2′为O(CH2)nNH2时，其中n如上定义)与邻二溴烷基苯反应可转变为环叔胺，用三乙胺吸收形成的溴化氢。伯氨基烷氧喹啉在高邻苯二甲酰亚胺烷氧基喹啉中还可被转变，通过在甲苯中与高邻苯二甲酸酐回流，用Dean-Starck装置共沸形成的水或用4分子筛。在高邻苯二甲酰甲胺基的3位羰基可在甲醇中于室温下用硼氢化钠(NaBH4)还原为羟基，随后，该羟基与甲磺酰氯和TEA反应可被消除，形成的双键用氢气还原，在乙酸和三氟乙酸(AcOH/TFA)的混合物中用钯碳催化剂(5％Pd/C)。
喹啉环3位的羟基还可用溴烷基酯烷基化，例如与溴乙酸乙酯和K2CO3在THF中于室温下反应；得到的酯基部分可用选择性的金属硼氢化物还原为醇，例如用NaBH4在沸腾的叔丁醇/甲醇中(Bull.Chem.Soc.Japan，1984，57，1948或Synth.Commun.，1982，12，463)。然后羟基部分在标准Swern条件下，与草酰氯/DMSO在-60℃和二氯甲烷中氧化为相应的醛(Tetrahedron，1978，34，1651)。在甲醇中于室温下，这样形成的醛与环仲胺，如1，2，3，4-四氢异喹啉NaCNBH3的还原氨化作用得到相应的1，2，3，4-四氢异喹啉基烷氧基衍生物(J.Am.Chem.Soc.，1971，93，2897)。
在反应路线2b中说明了其中R2′为OH的通式(Ib)的化合物可与其中Y为如通式(I)的Y的定义的N-键合的单环或骈合的杂环基的通式(IV)的化合物反应，分别得到其中Y为所述的N-键合的单环或骈合的杂环基的通式(I)的化合物。在反应式2b中，例如杂环基HNY1aY2a为N-键合的哌嗪。在非质子溶剂如四氢呋喃中用常规烷基化条件进行反应，优选在碱的存在下，例如碳酸钾，通常升高温度，合适地在溶剂的回流温度下进行。
若R2′为CH3，化合物(Ib)可如反应式3中描述的转变为通式(I)的另一个化合物。
反应路线3
其中Ar′、R′、R1′、R2′和R3′如上定义，且其中Y1a和Y2a如反应路线2a或2b中定义的。
尤其是，若R2′为CH3，通过反应中间体溴甲基衍生物(用N-溴琥珀酰亚胺在二氯甲烷中在催化量的过氧化苯甲酰的存在下制备的)与适当的胺反应，如生成3-吗啉子基甲基衍生物，它可转变为(单烷基)或(二烷基)氨基甲基喹啉衍生物。
若R2′为NH2时，用适当的常规方法，化合物(Ib)可转变为通式(I)的另一个化合物。
尤其是，若R2′为NH2时，通过与ω-氯乙酰氯反应，随后取代氯原子或在DMF中回流与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，随后在醇介质中与水合肼反应进行水解，或在20℃至100℃的温度下，甲醇作为溶剂与适当的单-或二-烷基胺反应，它可转变为(单烷基)或(二烷基)氨基酰氨基。
进一步的特殊方面，提供制备通式(I)化合物的方法，其中Ar为苯基，R为C1-6烷基，R4为氢或C1-6烷基，并且R2代表基团-(CH2)n-NHY3，其中Y3为基团-CR(Ar)(R4)，其中Ar和R如上述最近的定义，n如通式(I)中定义的，该方法包括(a)通式(II)化合物的卤化，其中R1′和R3′如上定义，R2′为-(CH2)n-1-CH3；此后(b)卤化的产物与通式(V)化合物反应
其中Ar′、R′和R4′如上述最近的定义或其保护形式。
通式(II)的化合物优选为活化形式，如上描述，尤其作为叔丁基酯。
进行该卤化反应，可采用常规卤化试剂，例如用N-溴琥珀酰亚胺进行溴化反应，通常在如四氯化碳的惰性溶剂中，采用的温度应能以方便的速度形成所需产物，合适地在升高温度下，如在溶剂的回流温度。
所述卤化产物与通式(V)化合物之间的反应合适的是在质子溶剂中进行，通常在链烷醇溶剂如乙醇中，温度范围从0℃至50℃。
若R4′代表氢时，用适当的常规方法，例如反应式4中说明的方法，进行R4′转变为C1-6烷基的反应反应路线4
其中Ar′、R′、R1′、R2′、R3′和R4′如上定义。
合适的1个通式(I)化合物转变为另一个通式(I)化合物包括其中1个基团R、R1、R2、R3或R4分别转变为另一个基团R、R1、R2、R3或R4的转变，用常规的方法通过合适的基团Ar′、R′、R1′、R2′、R3′和R4′可方便地进行所述的转变，例如这里的反应式中描述的那些方法。
通式(I)化合物转变为通式(I)的另一个化合物的例子包括那些其中R2转变为R2的另一种形式。因此，若R2为基团-O-(CH2)n-NH2时，其中n为通式(I)中定义的，合适的转变为R2另一个形式的情况在反应路线5中说明。
反应路线5
其中Ar′、R′、R1′、R2′和R3′如通式(II)和(III)的化合物中定义的。
通式(I)的化合物，其中R2为基团-O-(CH2)n-NH2(“伯胺”)，与FMOC保护的甘氨酰氯或合适的它的取代衍生物反应，得到具有N-键合的4-氧代咪唑烷基的化合物，或它的取代衍生物，该反应可方便地在惰性溶剂如二氯甲烷中，在任何温度下进行，得到形成的需要产物的常例比例，通常降低到环境温度，例如范围在0℃到环境温度，初步得到氨基乙酰氨基乙氧基中间体或合适的它的取代的衍生物。取决于所需环的性质，通过与合适的醛或酮反应得到该中间体关环产物。因此，当需要的环是2，2-二甲基取代的环时，则用丙酮，通常在正丁醇溶剂中回流，或当需要2-苯基取代的环时，用苯甲醛，在回流的甲醇中进行。
另外，当伯胺中间体与琥珀酸酐反应时，在如甲苯的芳香烃溶剂中进行，通常升温，例如在溶剂的回流温度下进行，得到的3-羧基丙酰基中间体可以通过与四氢萘加热环合得到琥珀酰胺基。
其中Y为1，4-二氢-3(2H)-异喹啉酮-2-基基团的化合物或它的衍生物从伯胺中间体通过与合适的异苯并二氢吡喃-4-酮反应制备，用链烷醇溶剂，如乙醇，合适的用无水乙醇，升高温度，如在溶剂的回流温度，得到2-(2-羟甲基)苯基乙酰基中间体，该中间体进行环化，即先活化，如用氯化亚砜氯化羟甲基，随后与碱如氢化钠在四氢呋喃中反应实现环化，优选环化在催化量的1，3-二甲基-2-咪唑烷酮存在下进行。
如前所述，通式(I)的化合物可存在不止一种立体异构体形式并且本发明的方法可产生消旋物以及对映体纯的形式。因此，通式(I)化合物纯的对映体通过上面定义的通式(II)的化合物与合适的通式(IIIa)或(IIIc)对映纯伯胺进行反应得到
其中R′、R4′和Ar′如上定义，得到通式(I′a)或(I′c)的化合物
其中Ar′、R′、R1′、R2′、R3′和R4′如上定义。
通式(I′a)或(I′c)的化合物可随后通过前面提到的转化方法转变为通式(Ia)或(Ic)的化合物
其中Ar、R、R1、R2、R3和R4如上定义。
在上面提到的通式(Ia)、(Ic)、(I′a)、(I′c)、(III′a)和(III′c)中，R4合适地是代表氢。
分离光学异构体的另一个方法，例如通式(I)的那些其中R4不为氢化合物，用常规的组分分离方法，特别是分级析晶方法。因此，得到通式(I)的化合物的纯对映体是通过非对映体盐形式的分级析晶法，盐的生成是通过通式(I)的消旋化合物与旋光活性强酸拆分试剂，如樟脑磺酸，在合适的醇溶剂，如乙醇或甲醇中，或在酮溶剂，如丙酮中反应。盐形成过程应在温度在20℃和80℃之间，优选在50℃进行。
在其它碱性官能团，如伯胺，仲胺或叔胺存在于分子中的情况下，广泛的光学活性酸拆分试剂都可使用，包括酒石酸，O，O ′-二-对甲苯酰酒石酸和扁桃酸。
通式(II)的化合物，其中R2为CH3，OH，或NH2以及这些化合物的保护形式，或是已知的化合物，或是根据用于制备已知化合物的方法来制备，例如3-甲基-2-苯基-4-喹啉羧酸(R2为CH3，CAS＝〔43071-45-0〕)根据在Synthesis(1993)，第993页中描述的方法制备；3-羟基-2-苯基-4-喹啉羧酸(R2为OH，CAS＝〔485-89-2〕)根据在U.S.专利2,776,290(1957)中描述的方法制备，和3-氨基-2-苯基-4-喹啉羧酸(R2为NH2，CAS＝〔36735-26-9〕)根据在CA(化学文摘)7761769u(c.f.Khim.Geterotsikl.Soedin.(1972)，4，525-6)中描述的方法制备。
通式(III)和(V)的化合物为商业可以买到的化合物(特别是当R1＝烷基时)或它们可用已知的方法从已知化合物制备。例如通式(III)的化合物，其中R1为烷氧羰基，R4′为氢，Ar′如通式(I)化合物中定义的，在Liebigs Ann.der Chemie，523，199，1936中描述。
通式(IV)的化合物为已知化合物，或它们用类似于那些用于制备已知化合物的方法，例如那些在USP 4386091(Mead Johnson)和USP4487773(Mead Johnson)中公开的方法制备。
在上面提到的任何反应中，在基本分子中任何反应性基团可根据常规化学实践保护。
在上面提到的任何反应中，合适的保护基是那些技术人员习惯用的。因此，合适的羟基保护基的例子包括苄基或三烷基甲硅烷基。
生成和除去这些保护基的方法是那些适合于被保护的分子的常规方法。因此例如苄氧基被制备可用合适的化合物与苄基卤化物，例如溴苄反应制备，此后，如果需要，用催化氢化或温和的醚切除试剂如三甲基甲硅烷基碘化物或三溴化硼可方便地除去苄基。
如上述说明的，通式(I)的化合物具有有用的药用性，因此本发明还提供通式(I)的化合物，或药用可接受的它们的盐或它们的溶剂化物，用作为活性治疗物质。
本发明进一步提供含有通式(I)的化合物或药用可以接受的它们的盐或溶剂化物，以及药用可以接受的载体的药用组合物。
本发明还提供通式(I)的化合物或药用可以接受的它们的盐或溶剂化物在制备用于治疗一级和二级病情的药物方面的应用。
这种药物，以及本发明的组合物可通过本发明的化合物与合适的载体混合制备。这种药物以常规方式可含有稀释剂，粘合剂，填充剂，崩解剂，香味剂，着色剂，润滑剂或防腐剂。
这些常规的赋形剂，例如可以象在制备治疗该病情的已知药物组合物的制备中那样使用。
优选本发明的药用组合物是以单位剂量形式和以在医疗或兽医疗领域适合的形式。例如这些制剂作为包装形式，并在其上写上或打印治疗病情的药的应用说明。
本发明的化合物合适的剂量范围取决于所用的化合物和病人的情况，特别还将取决于相对吸收能力和给药次数以及给药途径。
本发明的化合物或组合物可根据任何给药途径加工，并且优选以单位剂量形式或以病人自己以单一剂量服用的形式。有利的制剂是适合于口服，直肠的，表皮的，非肠道的，静脉内的或肌内的给药。制剂可设计为活性成分的缓慢释放。
例如，制剂可以片剂，胶囊，药袋，小药水瓶，粉末，颗粒，锭剂，可重新组合的粉末的形式或液体制剂，例如溶液或悬浮液的形式或栓剂的形式。
制剂，例如那些适合于口服给药的制剂，可含常规赋形剂，例如，粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，明胶，山梨糖醇，黄蓍胶，或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨糖醇或甘氨酸；片剂润滑剂，如硬脂酸镁；崩解剂，如淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉乙醇酸钠或徵晶纤维素；或药用可以接受的凝固剂例如十二烷基硫酸钠。
用掺合，填充，压片等常规法可得到固体制剂。反复混合的操作可用于将活性组分分布到那些所用的大量填充料组分中。若制剂是以片剂，粉剂或锭剂的形式，则可以使用合适的用于形成固体药物组合物的任何载体，如硬脂酸镁，淀粉，葡萄糖，乳糖，蔗糖，玉米粉和白垩。根据已知的方法，片剂可按正常的药品操作包衣，特别是肠包衣，制剂还可以可吸收的胶囊的形式，如含有化合物的明胶，如果需要，可用载体或其它赋形剂。
作为液体的用于口服给药的制剂可以例如乳化剂，糖浆或酏剂的形式，或可以用于与水或其它合适的赋形剂在使用之前重新混合的干燥产物存在。这些液体制剂可含常规添加剂，如悬浮剂，如山梨糖醇，糖浆，甲基纤维素，明胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸凝胶铝，氢化的食用脂肪；乳化剂如卵磷脂，脱水山梨糖醇单酸酯，或阿拉伯胶；水溶液或非水溶液赋形剂，包括食用油，如杏仁油，分馏的椰子油，油酯，如甘油酯，或丙二醇，或乙醇，甘油，水或生理盐水；防腐剂，如甲基或丙基对羟基苯甲酸酯或山梨酸酯；以及如果期望，可含常规的香味剂或着色剂。
本发明的化合物还可通过非口服途径给药。根据常规药物方法可配成制剂，例如直肠给药的栓剂。它们还可配制成以水溶液或非水溶液的注射形式。药用可以接受的液体悬浮液或乳化液，如无菌的无热原质的水或非肠道可接受的油或液体混合物的形式，该液体可含制茵剂，抗氧化剂或其它防腐剂，缓冲液或使溶液与血等渗的溶液，增稠剂，悬浮剂或其它的药用可以接受的添加剂。这些形式会以单位剂量形式存在，例如安瓿或可随意使用的注射装置，或多剂量形式，如可取出合适剂量的瓶子或固体形式或可用于制备可注射的制剂的浓度。
本发明的化合物还可通过吸入法给药，通过鼻子或口腔途径。这种给药可以含有本发明的化合物和合适的载体，随意悬浮在如烃推进剂的喷雾制剂进行。
优选喷雾制剂含有与表面活性剂，溶剂或分散剂混合的化合物微小粒子，以防止悬浮粒子的沉积。优选化合物的粒子大小从大约2至10微米。
本发明化合物的进一步给药方式包括利用皮肤贴片的制剂的经皮输送。优选的制剂包括分散在粘附在皮肤上的压力敏感的胶粘剂中的本发明的化合物，因此允许该化合物通过皮肤从胶粘剂扩散释放给病人。为了经皮吸收的恒定速率，可使用技术人员已知的压力敏感胶粘剂，如天然橡胶或聚硅氧烷。
如上提到的，化合物的有效剂量取决于所用的特殊的化合物，病人的情况以及给药的次数和途径。单位剂量一般含有20至1000mg，优选会含有30至500mg，尤其是50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg。制剂每天给药一次或多次，例如每天2、3或4次，正常情况下70kg成年人全天剂量范围在100至3000mg。或者单位剂量含活性成分2至20mg，并多次给药，如果期望，可按前述每天剂量给药。
当根据本发明给药时，预期本发明的化合物没有不可接受的毒性作用。
本发明还提供哺乳动物，尤其是人的原发病和继发病的治疗和/或预防的方法，包括给需要这种治疗和/或预防的哺乳动物有效量的通式(I)的化合物或它们的药用可以接受的盐或溶剂化物。
本发明化合物的活性，作为NK3的配基，是通过它们的抑制幅射标记NK3配基的结合的能力来测定。[125I]-[Me-Phe7]-NKB或[3H]-Senktide，对于豚鼠和人的NK3受体(Renzetti等，1991，Neuropeptide，18，104-114；Buell等，1992，FEBS，299(1)，90-95；Chung等，1994，Biochem.Biophys.Res.Commun.，198(3)，967-972)。
利用结合能力的测试允许在平衡状态下测定使[125I]-[Me-Phe7]-NKB和[3H]-Senktide结合到NK3受体上的专一性减少50％所需要的各别化合物的浓度。
对于每个被测试化合物，结合能力的测试提供重复两次或三次完成的2至5个单独实验的IC50平均值。本发明最有潜力的化合物表明IC50值的范围在0.1-1000nM。本发明化合物的NK3拮抗活性通过它们抑制Senktide诱导的豚鼠回肠收缩的能力来测定(Maggi等，1990，Br.J.Pharmacol.，101，996-1000)和抑制分离的兔虹膜扩约肌条收缩的能力的测定(Hall等，1991，Eur.J.Pharmacol.，199，9-14)以及抑制人NK3受体介导的Ca2++迁移的能力的测定(Mochizuki等，1994，J.Biol.Chem.，269，9651-9658)。对于每个被测化合物，豚鼠和兔在体外的功能测试提供了3至8次单独实验的KB平均值，其中KB为在Senktide浓度-响应曲线上所需要的各别化合物产生2倍向右边移动的浓度。人受体功能测试允许减少激动剂NKB诱导的Ca2++迁移的50％(IC50值)所需要的各别化合物的浓度测定。在这一测试中本发明的化合物表现为拮抗剂。
用啮齿动物疾病模型可以估计在治疗病情时本发明的化合物治疗潜力。
如上述说明的，通式(I)的化合物还被视为有用的诊断工具。因此，本发明包括通式(I)的化合物作为诊断工具估计神经激肽-3受体活性对病人病症所起作用的程度(正常的，超活性的，低活性的)。这种应用包括通式(I)的化合物作为所述活性拮抗剂的应用，例如，包括，但不限制于，速激肽激动剂诱导的肌醇磷三酯转变或从病人那里得到的细胞样品的电生理活性。这种活性在通式(I)的化合物存在或不存在下进行的比较将揭示NK-3受体在组织中激动剂作用的介导作用中起作用的程度。
下面的描述说明中间体的制备，而实施例说明本发明化合物的制备。实施例的化合物总结在下面的表1至3。描述13-吗啉子基甲基-2-苯基喹啉-4-羧酸盐酸盐5.60g(21.27mmol)3-甲基-2-苯基喹啉-4-羧酸(CAS〔43071-45-0〕)溶解在100ml CH2Cl2中，加入7.60g(42.50mmol)N-溴琥珀酰亚胺和0.52g(2.00mmol)二苯甲酰过氧化物，并悬浮回流24小时。
冷却后，反应混合物在真空中蒸发至干，溶解在100ml THF中，并加至50ml(573.92mmol)吗啉中。然后，在室温下搅拌过夜，真空中蒸发至干，用梯度闪式柱层析，在230-400目硅胶上用含0.5％NH4OH(28％)的95∶5 CH2Cl2/MeOH的混合物作为开始的洗脱液，用含2％NH4OH(28％)的80∶20 CH2Cl2/MeOH的混合物作为最后的洗脱液纯化。得到的产物溶解在丙酮中，用HCl/EtO酸化，减压过滤收集这样形成的沉淀，得到0.85g标题化合物，为白色固体。C21H20N2O3·HClM.P.＝173-175℃M.W.＝384.87I.R.(液体石蜡)3700-3100；2750-2000；1710；1630cm-1。描述2(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-酰胺2.49g(9.4mmol)3-羟基-2-苯基喹啉-4-羧酸(CAS〔485-89-2〕)悬浮在150ml THF/CH3CN 7/3的混合物中；加入溶解在20ml CH2Cl2中的1.40g(10.3mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT)和1.27g(9.4mmol)(S)-α-乙基苄胺，反应混合物在室温下搅拌30分钟，滴加溶解在20m1 CH2Cl2中的2.13g(10.3mmol)的二环己基碳二亚胺(DCC)，反应在室温中停留过夜，用20ml H2O淬火，真空中蒸发至干，并溶解在乙酸乙酯中。过滤掉沉淀的二环己基脲，有机层用水，20％柠檬酸，饱和的碳酸氢钠水溶液。饱和的氯化钠水溶液洗涤。分离出有机层，用Na2SO4干燥，真空中蒸发至干；残留物在60-240目硅胶柱层析，梯度地用己烷/乙酸乙酯9∶1混合物为开始的洗脱液，用己烷/乙酸乙酯7∶3混合物为最终的洗脱液。粗产品用异丙醇重结晶得1.75g标题化合物，为白色固体。C25H22N2O2M.P.＝168-168.4℃M.W.＝382.47[α]D20＝-28.5(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值C，78.51；H，5.80；N，7.33；实测值C，78.49；H，5.84；N，7.26.I.R.(KBr)3370；1625；1525cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.80(s，1H)；9.11(d，1H)；8.00-7.94(m，3H)；7.61-7.42(m，8H)；7.38(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.06(dt，1H)；1.82(ddq，2H)；0.97(t，3H).MS(EI；TSQ 700；源200 C；70 V；200 uA)382(M+)；264；247；219。描述3(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(乙氧羰基甲氧基)-2-苯基喹啉-4-酰胺氮气氛下，2.0g(5.2mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-酰胺(描述2的化合物)溶解在20ml THF中，加入2.0g(14.5mmol)K2CO3，0.87ml(7.8mmol)溴代乙酸乙酯和催化量的KI，混合物在室温搅拌2小时30分钟。
过滤掉无机盐后，溶液在真空中蒸发至干，溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤；分出有机层，用Na2SO4干燥，真空蒸发至干得3.3g黄色油状物。
该油状物在230-400目硅胶闪式柱层析纯化，用含0.5％NH4OH(28％)的己烷/乙酸乙酯7∶3洗脱。得到的粗固体用异丙醚/异丙醇研磨，过滤，洗涤并干燥，得2.1g标题化合物，为白色固体。C29H28N2O4M.P.＝102-105℃M.W.＝468.56[α]D20＝-42.5(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值C，74.34；H，6.02；N，5.98；实测值C，74.44；H，6.01；N，6.00I.R.(KBr)3320-3140；3100-3020；2980-2920；1758；1630；1550 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.28(d，1H)；8.08(d，1H)；8.05-7.98(m，2H)；7.80-7.71(m，1H)7.60(d，2H)；7.55-7.48(m，3H)；7.43(d，2H)；7.35(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.06(dt，1H)；4.26(ABq，2H)；4.04(q，2H)；1.86-1.67(m，2H)；1.12(t，3H)；0.96(t，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)468(M+)；439；334；306；278。描述4(S)-N-(α-乙基苄基)-2-苯基-3-(2-邻苯二甲酰亚胺乙氧基)喹啉-4-酰胺1.90g(5.0mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-酰胺(描述2的产品)溶解在20ml THF中。3.80g(14.9mmol)N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺溶解在15ml THF中，加入2.00g(14.5mmol)K2CO3和0.25gKI，该悬浮液在室温搅拌2.5小时，然后再回流2小时。
再加1.90g(7.4mmol)N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺和催化量的KI，反应回流3.5小时，再加入0.50g(2.0mmol)N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺和催化量的KI，反应回流5小时。
过滤掉无机盐，反应混合物在真空中蒸发至干，溶解在CH2Cl2中，用水洗涤；分离出有机层，用Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干。残留物在230-400目硅胶上用闪式柱层析纯化，开始用含0.5％NH4OH(28％)的己烷/乙酸乙酯8∶2的混合物洗脱，然后用含0.5％NH4OH(28％)的己烷/乙酸乙酯3∶2的混合物洗脱。得到的粗产物固体(2.60g)用异丙醇研磨，过滤，洗涤，干燥得2.5g标题化合物。C35H29N3O4M.P.＝172-175℃M.W.＝555.64[α]D20＝-16.3(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3280；3060；2960；1780；1715；1660；1530 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.27(d，1H)；8.03(d，1H)；7.92-7.84(m，4H)；7.78-7.69(m，3H)；7.60-7.53(m，2H)；7.46-7.38(m，4H)；7.27(dd，1H)；7.1 3-7.04(m，3H)；4.96(dt，1H)；3.92-3.78(m，2H)；3.72-3.55(m，2H)；1.78(dq，2H)；0.93(t，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)555(M+)，526，421，174。描述5(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-酰胺2.2g(3.9mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-2-苯基-3-(2-邻苯二甲酰亚胺乙氧基)喹啉-4-酰胺(描述4的化合物)溶解在150ml 96％EtOH中；溶液加热至回流；加入0.38ml(7.8mmol)水合肼，反应混合物回流4小时。
反应混合物回流时每12小时再加入0.4ml(8.2mmol)，0.2ml(4.1mmol)、0.2ml(4.1mmol)0.4ml(8.2mmol)，6.4ml(8.2mmol)的水合肼，然后在真空中蒸发至干，加入20ml水；用冰浴冷却，加入10ml浓HCl。
反应混合物回流1小时，然后过滤掉邻苯二甲酰肼，得到的水溶性过滤液用EtOAc洗涤，用2N NaOH碱化，用EtOAc萃取。有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中蒸发至干。残留物用闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，用含有1.2％NH4OH(28％)的EtOAc/MeOH 96∶4的混合物洗涤，得1.2g标题化合物。C27H27N3O2M.P.＝62-66℃M.W.＝425.54I.R.(KBr)3360；3250；30603020；2960；2920；2870；1640；1540 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.45(d，1H)；8.09(d，1H)；8.00(dd，1H)；7.94(s br，3H)；7.76(ddd，1H)；7.65-7.5 1(m，4H)；7.48-7.40(m，3H)；7.31(dd，1H)；5.09(dt，1 H)；3.83(t，2H)；2.72(m，2H)；1.93-1.80(m，2H)；0.99(t，3H).MS(FAB POS；硫甘油基质；FAB气体；8kV；源50)426(MH+)。描述6(S)-N-(α-乙基苄基)-3-甲酰基甲氧基-2-苯基喹啉-4-酰胺在氮气中，0.64ml(7.4mmol)的草酰氯溶解在5ml干燥CH2Cl2中。该溶液在-55℃冷却，滴加0.53ml(7.4mmol)的DMSO溶解在1.5ml的干燥CH2Cl2溶液，温度保持在-55℃，该溶液维持搅拌7分钟，然后滴加溶解在50ml干燥CH2Cl2中的2.1g(4.9mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-羟乙氧基)-2-苯基喹啉-4-酰胺溶液(实施例2的化合物)，温度维持在-55℃和-50℃之间。30分钟后滴加4.6ml(33.0mmol)的TEA，允许温度升至室温。加入10ml水，分出有机相，用水，20％柠檬酸，饱和的NaHCO3水溶液，饱和的NaCl水溶液洗涤，NaHCO3水溶液，饱和的NaCl水溶液洗涤，Na2SO4干燥，过滤，在真空中蒸发至干。
残留物用梯度闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，开始用含0.5％NH4OH(28％)的己烷/EtOAc 70∶30洗脱，最后用含0.5％NH4OH(28％)的EtOAc洗脱。粗产品用异丙醚研磨，得0.53g标题化合物，不进一步纯化可使用。C27H24N2O3M.W.＝424.50。实施例1(S)-N-(α-乙基苄基)-3-吗啉子基甲基-2-苯基喹啉-4-酰胺在氮气下，0.8g(2.1mmol)3-吗啉子基甲基-2-苯基喹啉-4-羧酸盐酸盐(描述1的化合物)溶解在25ml THF/CH3CN 8∶2的混合物中；冷却至-10℃后，加入0.31g(2.3mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT)，0.21ml(2.9mmol)TEA和0.34g(2.5mmol)(S)-α-乙基苄胺。在温度范围-10至-5℃反应混合物搅拌5分钟，然后加入0.47g(2.3mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)。
允许温度升至室温，维持反应搅拌6小时，并保持过夜，然后在真空中蒸发至干，溶解在CH2Cl2中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机相在真空中蒸发至干，溶解在1N HCl中，用异丙醚洗涤，用饱和NaHCO3水溶液碱化，用CH2Cl2萃取。溶剂在真空中蒸发至干，残留物用60-240目硅胶层析，先用含1％NH4OH(28％)的己烷/EtOAc 7∶3的混合物洗脱，然后用含1％NH4OH(28％)的己烷/EtOAc 3∶2的混合物洗脱。
粗产品溶解在丙酮中，溶液用HCl/Et2O酸化；减压过滤得到固体，用温甲苯研磨得0.43g标题化合物，为灰黄色固体。C30H31N3O2·HClM.P.＝173-176℃M.W.＝502.06[α]D20＝+11.0(c＝0.5，MeOH)I.R.(Nujol)3600-3300；3150；2750-2020；1655；1630；1545 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.42(d br，1H)；8.09(d，1H)；7.85(ddd，1H)；7.79(dbr，1H)；7.66-7.11(m，11H)；5.04(dt，1H)；4.05(s br，2H)；3.46(t，4H)；2.50-2.30(m，4H)；2.10-1.84(m，2H)；0.99(t，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)465(M+)；380；330；261；217。实施例2(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-羟乙氧基)-2-苯基喹啉-4-酰胺在氮气下，0.65g(1.4mmol)的(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(乙氧羰基甲氧基)-2-苯基喹啉-4-酰胺(描述3的化合物)溶解在50ml叔丁醇中；加入55mg(1.4mmol)的NaBH4，混合物加热至回流。滴加7ml甲醇，反应回流3小时，然后用5ml饱和的NH4Cl淬火，在真空中蒸发至干，用CH2Cl2溶解，用饱和NaCl水溶液洗涤。萃取的有机相用Na2SO4干燥，过滤，在真空中蒸发至干得0.75g粗产品，该粗产品经梯度闪式柱层析，在230-400目硅胶上纯化，先用含0.5％NH4OH(28％)的己烷/EtOAc混合物洗脱，最后用含0.5％NH4OH(28％)的己烷/EtOAc混合物洗脱。得到的纯化的产品用温异丙醇研磨，得0.28g标题化合物，为白色固体。C27H26N2O3M.P.＝129-130℃M.W.＝426.52[α]D20＝-41.2(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值 C，76.03；H，6.14；N，6.57；实测值C，76.02；H，6.17；N，6.58.I.R.(KBr)3240；3060；2980-2920；1625；1550 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.07-7.90(m，3H)；7.76-7.67(m，1H)；7.60-7.49(m，5H)；7.45(d，2H)；7.39(dd，2H)；7.29(dd，1H)；5.08(dt，1H)；4.57(t，1H)；3.69(m，2H)；3.34(dt，2H)；1.82(m，2H)；0.99(t，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)∶426(M+)；397；292；264。实施例3(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-7-甲基-2-苯基喹啉-4-酰胺在氮气下，0.5g(1.8mmol)3-羟基-7-甲基-2-苯基喹啉-4-羧酸溶解在35ml干燥THF中，加入20ml CH3CN，0.25g(1.8mmol)(S)-α-乙基苄胺和0.45g(3.4mmol)HOBT；该溶液冷至0℃，滴加溶解在12ml干燥CH2Cl2的0.41g(2.0mmol)DCC，该混合物在0℃搅拌1小时，在室温下搅拌2小时。在40℃搅拌2小时；冷却后，过滤掉沉淀二环己基脲，滤液在真空中蒸发至干，残留物溶解在CH2Cl2中，用20％柠檬酸，饱和NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤；有机相用Na2SO4干燥，过滤，在真空中蒸发至干，粗产物用闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，用含0.5％NH4OH(28％)的CH2Cl2洗脱，产品用制备HPLC进一步纯化，得30mg标题化合物，为白色固体。C26H24N2O2M.P.＝111-114℃M.W.＝396.48I.R.(KBr)3310；3100-3020；2980-2820；1625；1578；1555；1540 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.60(s br，1H)；9.02(s br，1H)；7.96(d br，2H)；7.76(s br，1H)；7.54-7.24(m，10H)；5.05(dt，1H)；2.47(s，3H)；1.80(m，2H)；0.95(t，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)396(M+)；367；278；261；233。实施例4(S)-N-(α-乙基苄基)-3-氟-2-苯基喹啉-4-酰胺在氮气下，0.54g(4.0mmol)(S)-α-乙基苄胺和0.7ml(5.0mmol)TEA溶解在10ml干燥CH2Cl2中，滴加溶解在20ml干燥CH2Cl2/DMF混合物中的1.14g(4.0mmol)3-氟-2-苯基喹啉-4-羰酰氯(在室温下相应的羧酸与草酰氯反应得到)，反应混合物在室温下维持过夜。
反应混合物在真空中蒸发至干，残留物溶解在EtOAc中，用水，5％柠檬酸，饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，在真空中蒸发至干。残留物的油状物用梯度闪式柱层析在230-400目硅胶柱上纯化，先用己烷洗脱，最后用己烷/EtOAc9∶1混合物洗脱，得0.5g标题化合物。C25H21FN2OM.P.＝67-68℃M.W.＝384.46[α]D20＝-22.8(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3250；3060；2960；2930；1640；1600；1550 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.50(d，1H)；8.17(d，1H)；8.01(m，2H)；7.81(dd，1H)；7.76-7.66(m，2H)；7.64-7.56(m，3H)；7.46-7.35(m，4H)；7.29(dd，1H)；5.10(dt，1H)；1.88-1.74(m，2H)；0.99(t，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)384(M+)；355；250；222。实施例5(S)-N-(α-乙基苄基)-3-〔2-(2-异二氢氮(杂)茚基)乙氧〕-2-苯基喹啉-4-酰胺二盐酸盐1.5g(3.5mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧)-2-苯基喹啉-4-酰胺(描述5的化合物)和1.0g(3.9mmol)α，α′-二溴-邻二甲苯溶解在150ml DMF中；加入1.1ml(7.8mmol)TEA和催化量的KI，混合物加热至80℃3小时。反应混合物在真空中蒸发至干，溶解在10％HCl中，用己烷洗涤。然后用20％NaOH碱化，用CH2Cl2萃取；有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空中蒸发至干，残留物用闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，用含0.5％NH4OH(28％)的己烷/EtOAc 7∶3的混合物洗脱；产品用制备HPLC进一步纯化，溶解在EtOAc中，溶液用HCl/Et2O酸化，得100mg标题化合物，为灰色固体。C35H33N3O2·2HClM.P.＝95℃ dec.M.W.＝600.59I.R.(KBr)3700-3100；3080-3020；2980-2820；2740-2020；1650；1550 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ11.38(s br，1H)；9.49(d，1H)；8.10(d，1H)；7.95(m，2H)；7.78(ddd，1H)；7.67-7.55(m，5H)；7.48-7.22(m，9H)；5.06(dt，1H)；4.50-3.50(m，2H)；4.30-4.12(m，2H)；4.12-3.97(m，2H)；3.28(m，2H)；1.98-1.72(m，2H)；0.94(t，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)527(M+)；525；383；249。实施例6(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-高邻苯二甲酰亚胺乙氧)-2-苯基喹啉-4-酰胺0 95g(2.2mmol)描述5的化合物和0.47g(2.9mmol)高邻苯二甲酸酐溶解在20ml甲苯中，加入一些研磨碎的分子筛，溶液回流，磁力搅拌下用Dean-Stark装置蒸馏掉形成的水。
然后反应回流13小时，冷却后，过滤掉分子筛，在真空中蒸发至干。残留物溶解在CH2Cl2中，用水，20％柠檬酸，饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，有机相用Na2SO4干燥，过滤，在真空中蒸发至干。粗产品用梯度闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，先用含0.5％NH4OH(28％)的己烷/EtOAc 70∶30的混合物洗脱，最后用含0.5％NH4OH(28％)的己烷/EtOAc 50∶50的混合物洗脱，粗产品用温异丙醚/异丙醇研磨得0.55g标题化合物，为白色固体。C36H31N3O4M.P.＝159-161℃.M.W.＝569.67[α]D20＝-29.7(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值C，75.90；H，5.48；N，7.38；实测值C，75.73；H，5.45；N，7.36.I.R.(KBr)3360；3100-3020；2980-2820；1715；1668；1610；1510 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.25(d，1H)；8.05(d，1H)；8.00(d，1H)；7.79(m，2H)；7.71(m，2H)；7.58-7.35(m，8H)；7.27-7.23(m，4H)；4.98(dt，1H)；4.09-3.79(m，6H)；1.79(m，2H)；0.93(t，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；10 V；200 uA)569(M+)；382；187。实施例7(S)-N-(α-乙基苄基)-2-苯基-〔2-(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙氧〕喹啉-4-酰胺盐酸盐在氮气下，0.5g(1.2mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-甲酰基甲氧基-2-苯基喹啉-4-酰胺(描述6的化合物)和0.3ml(2.4mmol)1，2，3，4-四氢异喹啉溶解在10ml CH3CN；加入一些磨碎的分子筛，溶液在室温维持搅拌30分钟，然后在30分钟内加入0.2g(3.2mmol)NaCNBH3，反应混合物在室温下维持过夜，然后用15％NaOH淬火，搅拌下维持20分钟，在真空中蒸发至干。残留物溶解在10％HCl中，用Et2O洗涤，用15％NaOH碱化，用Et2O萃取。有机相用水溶液，Na2SO4干燥，过滤，真空中蒸发至干，残留物用闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，用含0.5％NH4OH(28％)己烷/EtOAc 7∶5的混合物洗脱，得140mg产品，溶解在甲醇中，用HCl/Et2O酸化，溶剂在真空蒸发至干，残留物用温异丙醚/异丙醇研磨，得120mg标题化合物。C36H35N3O2·HClM.P.＝120-130℃分解。M.W.＝578.16[α]D20＝-14.8(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3700-3100；3080-3000；2980-2820；2800-2020；1670-1640；1550 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ10.89(s br，1H)；9.60(d，1H)；8.09(d，1H)；7.95(m，2H)；7.78(ddd，1H)；7.65-7.52(m，5H)；7.44-7.22(m，8H)；7.08(d br，1H)；4.30-4.00(m，4H)；3.50-2.90(m，6H)；1.80(m，2H)；0.90(m，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)541(M+)；383；247；159；146；132。描述7(R，S)-N-〔α-(1-羟乙基)苄基〕-3-羟基-2-苯基喹啉-4-酰胺如描述2中描述的从0.98g(3.7mmol)3-羟基-2-苯基喹啉-4-羧酸(CAS〔485-89-2〕)，1.5g(3.9mmol)1-氨基-1-苯基-2-丙醇(非对映异构体混合物)(Viscontini，M，1961；Helvetica Chimica Acta，71，631)0.95g(7.1mmol)HOBT、0.51ml(4.6mmol) N-甲基吗啉和0.84g(4.1mmol) DCC在50mlTHF/CH3CN 2∶1混合物中制备。
反应混合物的后处理以描述2中描述的相同方式进行。残留的油状物用闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，用含0.5％NH4OH(28％)的EtOAc/MeOH混合物洗脱，得粗产品，该粗产品用异丙醇研磨，得690mg标题化合物。C25H22N2O3M.W.＝398.46I.R.(KBr)3410；3320；3100-3000；1635；1580 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.70(s br，1H)；9.15(s br，1H)；7.99(d，1H)；7.98(dd，2H)；7.67(m，1H)；7.59-7.42(m，7H)；7.35(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.16(dd，1H)；4.99(s br，1H)；4.02(dq，1H)；1.10(d，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)398(M+)；354；248；106。描述8(S)-N-(α-乙基苄基)-3-〔2-(2′-羟甲基苯基乙酰基)氨基乙氧基〕-2-苯基喹啉-4-酰胺0.7g(4.7mmol)异苯并二氢吡喃-4-酮溶解在25ml无水乙醇中；加入2.0g(4.7mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-酰胺(描述5的化合物)，反应回流12小时。补加0.3g(2.0mmol)异苯并二氢吡喃-4-酮，反应混合物回流5小时；补加0.5g(3.4mmol)异苯并二氢吡喃-4-酮，反应回流10小时。冷却后，在真空中蒸发至干，残留物用梯度闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化；开始用含0.5％NH4OH(28％)的己烷/EtOAc 50∶50的混合物洗脱，最后用含0.5％NH4OH(28％)的己烷/EtOAc 20∶80的混合物洗脱。这样得到的粗产品用异丙醚/异丙醇研磨，得1.8g标题化合物。C36H35N3O4M.P.＝160-163℃M.W.＝573.69[α]D20＝-31.5(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值C，75.36；H，6.15；N，7.32；实测值C，75.09；H，6.14；N，7.34.I.R.(KBr)3600-3100；3100-3000；1641；1558 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.08(d，1H)；7.98(m，2H)；7.89(t br，1H)；7.73(ddd，1H)；7.59(m，2H)；7.57-7.48(m，3H)；7.45(m，2H)；7.41-7.33(m，3H)；7.28(dd，1H)；7.19(dd，1H)；7.15(dd，1H)；7.09(dd，1H)；5.09(t，1H)；5.08(dt，1H)；4.48(d，1H)；3.70-3.59(m，2H)；3.37(s，2H)；3.12-2.92(m，2H)；1.90-1.75(m，2H)；0.99(t，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)555；438；411；382；247；218；192；174；119。描述9(S)-N-(α-乙基苄基)-3-〔2-(3-羧丙酰基)氨基乙氧〕-2-苯基喹啉-4-酰胺2.0g(4.7mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-酰胺(描述5的化合物)和0.6g(6.2mmol)琥珀酸酐溶解在50ml甲苯中，加入一些磨碎的分子筛，反应混合物在Dean-Stark装置中回流4小时。反应混合物在真空中蒸发至干，溶解在100ml CH2Cl2中，用饱和NaCl水溶液，20％柠檬酸和饱和NaCl水溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干，得2.3g粗产品，用闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，开始用CH2Cl2/MeOH 9∶1的混合物洗脱，然后用CH2Cl2/MeOH 8∶2的混合物洗脱，得到的粗固体用异丙醚/异丙醇研磨，过滤，洗涤，干燥，得1.4g标题化合物。C31H31N3O5M.P.＝118-122℃M.W.＝525.60[α]D20＝-32.1(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3600-3120；3100-3000；1740-1700；1680-1600 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ11.98(s br，1H)；9.28(d，1H)；8.07(d，1H)；7.99(dd，2H)；7.73(ddd，1H)；7.66(t br，1H)；7.61-7.48(m，5H)；7.46(d，2H)；7.39(dd，2H)；7.30(dd，1H)；5.05(dt，1H)；3.69-3.57(m，2H)；3.12-2.91(m，2H)；2.34(m，2H)；2.21(m，2H)；1.90-1.75(m，2H)；1.00(t，3H).MS(FAB POS；硫甘油基质；FAB气体；8kV；源50)526(MH+)；383；291。描述10(S，Z)-N-(α-乙基苄基)-3-〔2-(3-羧丙烯酰基)氨基乙氧〕-2-苯基喹啉-4-酰胺2.0g(4.7mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧)-2-苯基喹啉-4-酰胺(描述5的化合物)和0.61g(6.2mmol)马来酸酐溶解在50ml甲苯中，加入一些分子筛，反应混合物回流5小时，冷却后，反应混合物在真空中蒸发至干，溶解在CH2Cl2中，用饱和NaCl水溶液，20％柠檬酸，饱和NaCl水溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干。粗产品用闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，用含0.5％of 85％甲酸的异丙醚/EtOAc 70∶30混合物洗脱，然后用异丙醚研磨，得2.0g标题化合物。C31H29N3O5M.P.＝158-162℃M.W.＝523.59[α]D20＝-38.6(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值 C，71.11；H，5.58；N，8.03；实测值 C，70.90；H，5.56；N，7.95。I.R.(KBr)3280；3150-3000；1710；1640-1620 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ14.80(s br，1H)；9.30(d，1H)；9.08(t br，1H)；8.07(d，1H)；7.94(dd，2H)；7.79-7.70(m，1H)；7.60(m，2H)；
7.52-7.38(m，7H)；7.29(dd，1H)；6.32(d，1H)；6.27(d，1H)；5.07(dt，1H)；3.76-3.64(m，2H)；3.28-3.00(m，2H)；1.90-1.74(m，2H)；1.00(t，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)425；407。描述11(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙酰基氨基乙氧)-2-苯基喹啉-4-酰胺在氮气下，3.0g(7.1mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧)-2-苯基喹啉-4-酰胺(描述5的化合物)溶解在60ml CH2Cl2中，加入1.2ml(8.5mmol)TEA；该溶液冷至0℃，滴加2.7g(8.5mmol)(9-芴基甲氧羰基)甘酰氯(FMOC-甘酰氯)溶解在60ml CH2Cl2中的溶液。反应混合物在室温搅拌3小时，然后用饱和NaCl水溶液，20％柠檬酸，饱和NaHCO3水溶液，饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干。粗产品用梯度闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，开始用己烷/EtOAc 1∶1的混合物洗脱，最后用EtOAc/MeOH 9∶1的混合物洗脱，该产品(5.0g)溶解在100ml10％二乙胺的DMF溶液，室温搅拌30分钟。然后反应混合物在真空蒸发，用梯度闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，先用EtOAc/MeOH 9∶1混合物洗脱，最后用EtOAc/MeOH 7∶3混合物洗脱，得0.6g标题化合物。C29H30N4O3M.P.＝55-60℃分解M.W.＝482.58[α]D20＝-33.7(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值 C，72.12；H，6.27；N，11.61；实测值 C，70.12；H，6.45；N，10.81.I.R.(KBr)3500-3110；3100-30001680-1650；1638 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.29(d，1H)；8.06(d，1H)；7.98(dd，2H)；7.74(ddd，1H)；7.68(t br.1H)；7.60-7.38(m，9H)；7.30(dd，1H)；5.09(dt，1H)；3.70-3.55(m，2H)；3.18-3.00(m，2H)；2.99 (s，2H)；1.90-1.78 (m，2H)；1.00(t，3H).MS(EITSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)482(M+)；382；291；264；247；219；190；141；119；101；91。描述12(S)-N-(α-乙基苄基)-3-〔2-(S)-α-氨基苯基乙酰基氨基乙氧〕-2-苯基喹啉-4-酰胺为得到TMOC-保护的标题化合物的反应按在描述11中描述的进行，原料用2.8g(6.7mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧)-2-苯基喹啉-4-酰胺(描述5的化合物)，1.1ml(8.0mmol)TEA和3.1g(8.0mmol)(S)-FMOC-苯基甘氨酰氯。反应在室温下搅拌20小时。后处理如描述11所描述的，得4.5gFMOC保护的标题化合物，用90ml 10％二乙胺的DMF溶液在室温下搅拌30分钟可脱除上述FMOC保护。反应混合物在真空中蒸发，用梯度闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，开始用EtOAc洗脱，最后用EtOAc/MeOH 9∶1的混合物洗脱，用异丙醚研磨后得1.4g标题化合物。C35H34N4O3M.P.＝140-145℃M.W＝558.68[α]D20＝-17.0(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值C，75.25；H，6.13；N，10.03；实测值C，72.70；H，6.11；N，9.80.I.R.(KBr)3440-3110；3100-3000；1650-1630；1585 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.08(d，1H)；7.97(dd，2H)；7.92(t br，1H)；7.72(dd，1H)；7.60-7.48(m，5H)；7.45(d，2H)；7.38(dd，2H)；7.30-7.20(m，6H)；5.09(dt，1H)；4.21(s，1H)；3.65(t，2H)；3.07(dt，2H)；2.10(s br，2H)；1.90-1.75(m，2H)；0.95(t，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)541；453；382；292；291；247；219；106。描述13(S)-N-(α-乙基苄基)-3-〔2-(R)-α-氨基苯基乙酰基氨基乙氧〕-2-苯基喹啉-4-酰胺反应如描述12中描述的严格地进行，用(R)-FMOC-苯基甘酰氯代替(S)。所有试剂使用相同的量。得0.8g标题化合物。C35H34N4O3M.P.＝92-94℃M.W.＝558.68[α]D20＝-52.8(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值. C，75.25；H，6.13；N，10.03；实测值C，74.15；H，6.19；N，9.91.I.R.(KBr)3440-3110；3100-3000；1670-1630 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.07(d，1H)；7.96(d，2H)；7.90(t br，1H)；7.72(m，1H)；7.60-7.50(m，5H)；7.44(d，2H)；7.38(dd，2H)；7.29-7.19(m，6H)；5.09(dt，1H)；4.20(s，1H)；3.60(m，2H)；3.16-2.91(m，2H)；2.11(s br，2H)；1.90-1.75(m，2H)；0.96(t，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)541；453；382；292；291；247；219；106。描述142-乙氧羰甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉在氮气下，6.0g(45.0mmol)1，2，3，4-四氢异喹啉溶解在60ml干燥THF中。加入17.34g K2CO3和5.0ml(45.2mmol)溴乙酸乙酯，反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤掉无机盐，溶剂在真空中蒸发至干。残留物溶解在CH2Cl2中，用饱和NaCl水溶液，5％柠檬酸水溶液，饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，有机相用Na2SO4干燥，在真空蒸发至干，得6.6g标题化合物，不经进一步纯化直接使用。C13H17NO2M.W.＝219.28I.R.(KBr)3100-3000；1752 cm-1.描述152-(2-羟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉在氮气下，1.9g(50.0mmol)LiAlH4悬浮在100ml干燥THF中，反应混合物冷至0℃，滴加5.0g(22.8mmol)2-乙氧羰甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(描述14的化合物)的100ml干燥THF溶液。反应在室温搅拌2小时，冰冷并用2.5ml水，7.5ml 15％NaOH，2.5ml水搅拌30分钟淬火，过滤。滤液在真空中蒸发至干，溶解在CH2Cl2中，用饱和NaCl洗涤。有机相用Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干得3.9g标题化合物，不经进一步纯化可直接使用。C11H15NOM.W.＝177.24I.R.(KBr)3700-3100；3100-3000；1586 cm-1.描述162-(2-羟乙基)-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮3.8g(21.4mmol)2-(2-羟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(描述15的化合物)，20.0g(53.6mmol)乙二胺四乙酸二钠盐二水合物和17.1g(53.6mmol)醋酸汞(II)溶解在95ml水中，加入65ml 2NNaOH，反应液回流4小时。冷却后，反应液用CH2Cl2萃取，用5％HCl，饱和的NaHCO3水溶液，饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干得2.6g标题化合物，不经进一步纯化可直接使用。C11H13NO2M.W.＝191.23I.R.(KBr)3700-3100；1633；1604；1576 cm-1.300 MHz1H-NMR(CDCl3)δ8.10(d，1H)；7.40-7.10(m，3H)；3.90(s br，2H)；3.85-3.60(m，4H)；3.20(s br，1H)；3.05-2.95(m，2H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)191(M+)；173；160。描述172-(2-氯乙基)-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮2.5g(13.1mmol)2-(2-羟乙基)-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮(描述16的化合物)溶解在150ml CHCl3中，滴加1.24ml(17.0mmol)SOCl2溶解在30ml CHCl3的溶液，反应混合物加热至55℃2小时。在真空中蒸发至干。残留物溶解在EtOAc中，用饱和K2CO3水溶液碱化，用饱和NaCl水溶液萃取并洗涤2次。有机相用Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干得2.7g标题化合物，不经进一步纯化可直接使用。C11H12ClNOM.W.＝209.67I.R.(KBr)3700-3300；1647；1605；1582 cm-1.300 MHz1H-NMR(CDCl3)δ810(d，1H)；7.45-7.10(m，3H)；3.85-3.60(m，6H)；3.00(t，2H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)209(M+)；174；160。描述183-(N-苄基-N-甲基氨基)甲基-2-苯基喹啉-4-羧酸10.0g(37.98mmol)3-甲基-2-苯基喹啉-4-羧酸(CAS〔43071-45-0〕)溶解在500ml二氯乙烷中。加入13.7g(76.12mmol)N-溴代琥珀酰亚胺和1.0g(3.85mmol)二苯甲酰过氧化物，该溶液回流8小时。反应混合物在真空中蒸发至干，残留物溶解在250ml THF中；加入20ml(155.50mmol)N-苄基-N-甲胺，溶液在室温下搅拌24小时。
过滤掉沉淀物，滤液在真空中蒸发至干，残留物溶解在300ml 10％K2CO3中，在真空中蒸发至干，黑色油状物溶解在200ml丙酮中，过滤掉沉淀，滤液在真空中蒸发至干。100ml水加到残留物中，溶液用6NHCl酸化，在真空中蒸发至干。
残留物溶解在28％NH4OH中，溶液在真空中蒸发至干。粗产品用闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，用含1.5％的28％NH4OH的EtOAc/MeOH 85∶15的混合物洗脱，得8.0g标题化合物，为白色固体。C25H22N2O2M.P.＝＞250℃M.W.＝382.46I.R.(KBr)3650-3200；1700；1660；1627 cm-1.300 MHz1H-NMR(CDCl3)δ8.45(d，1H)；8.05(d，1H)；7.70-7.05(m，12H)；4.20(s br，2H)；3.70(s br，2H)；3.40(s br，1H)；2.00(s，3H).实施例8(R，S)-N-(α-乙酰基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-酰胺如描述6中描述的从0.24ml(2.8mmol)草酰氯，0.4ml(5.6mmol)DMSO，0.69g(1.7mmol) (R，S)-N-〔α-(1-羟乙基)苄基〕-3-羟基-2-苯基喹啉-4-酰胺(描述7的化合物)和1.7ml(12.2mmol)TEA制备。
反应混合物的后处理以描述6中描述的相同的方式进行。残留物用闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，开始用含0.5％NH4OH(28％)的石油醚/EtOAc 80∶20的混合物洗脱，然后用含0.5％NH4OH(28％)的石油醚/EtOAc 70∶30的混合物洗脱，得到粗产品，用异丙醚研磨得96mg标题化合物，为白色固体。C25H20N2O3M.P.＝163-166℃M.W.＝396.45I.R.(KBr)3400-3000；1725，1630，1570，1550 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.75(s br，1H)；9.55(s br，1H)；7.95(m，3H)；7.82(m，1H)；6.60-6.32(m，10H)；5.82(d，1H)；2.19(s，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)396(M+)；353；248；220；160。实施例9(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(3-邻苯二甲酸亚胺丙氧基)-2-苯基喹啉-4-酰胺4.0g(0.5mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-酰胺(描述2的产物)溶解在450ml THF中，加入溶解在35ml THF中的13.8g(54.1mmol)N-(2-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺，4.21g(30.5mmol)K2CO3和0.53gKI，该悬浮液回流20小时。
过滤掉无机盐，反应混合物在真空中蒸发至干，溶解在CH2Cl2中，用水洗涤，分离有机相，用Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干，2.0g残留物用闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，开始用含0.5％NH4OH(28％)的己烷/EtOAc 8∶2的混合物洗脱，然后用含0.5％NH4OH(28％)的己烷/EtOAc 3∶2的混合物洗脱，这样得到的粗固体用异丙醚研磨，过滤，洗涤，干燥，得1.1g标题化合物。C36H31N3O4M.P.＝125-128℃M.W.＝569.60[α]D20＝-38.2(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值. C，75.91；H，5.49；N，7.38；实测值C，75.53；H，5.50；N，7.26.I.R.(KBr)3400-3120；3100-3000；1770；1740-1700；1635；1580 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.23(d，1H)；8.05(d，1H)；7.89(dd，2H)；7.86(m，4H)；7.72(ddd，1H)；7.59(m，2H)；7.40(m，4H)；7.30(m，3H)；7.16(dd，1H)；5.03(dt，1H)；3.61(t，2H)；3.31(dt，2H)；1.90-1.58(m，4H)；0.96(t，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)569(M+)；188；160。实施例10(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-[3-(R，S)-羟基-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮-2-基]-乙氧)-2-苯基喹啉-4-酰胺(非对映体混合物)在氮气下，2.5g(4.4mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-高邻苯二甲酰亚胺乙氧)-2-苯基喹啉-4-酰胺(实施例6的化合物)溶解在25ml MeOH中，该溶液冷至0℃，加入0.25g(6.6mmol)NaBH4。允许温度升至室温，30分钟后补加0.25g(6.6mmol)NaBH4，维持反应混合物搅拌1小时15分钟。补加0.5g(13.2mmol)NaBH4，反应混合物维持在室温过夜，加入2ml 30％NaOH，减压蒸发除去有机溶剂，水溶液用CH2Cl2萃取，用饱和的NaCl溶液洗涤，Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干。粗产品用梯度闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，开始用含0.5％NH4OH(28％)的石油醚/EtOAc 7∶3的混合物洗脱，最后用含0.5％NH4OH(28％)的石油醚/EtOAc 3∶7的混合物洗脱。这样得到的粗产物固体用异丙醚研磨，过滤，洗涤，干燥，得1.2g标题化合物。C36H33N3O4M.P.＝100-110℃M.W.＝571.68元素分析计算值 C，75.64；H，5.82；N，7.35；实测值 C，74.44；H，5.95；N，7.12。I.R.(KBr)3600-3200；3100-3000；1732；1635；1610；1580 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.29 and 9.25(d，1H)；8.05(d，1H)；7.92(m，2H)；
7.86(dd，1H)；7.70(ddd，1H)；7.56-7.22(m，13H)；5.96and 5.92(d，1H)；5.09-4.84(m，2H)；3.99-3.81(m，2H)；3.24-3.05(m，2H)；2.90-2.80(m，2H)；1.90-1.65(m，2H)；0.92 and 0.78(t，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)553；382；219；190；172。实施例11(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(3-氨基丙氧基)-2-苯基喹啉-4-酰胺盐酸盐4.1g(7.4mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(3-邻苯二甲酸亚胺丙氧基)-2-苯基喹啉-4-酰胺(实施例9的化合物)溶解在200ml 96％EtOH中，将0.71ml(13.65mmol)水合肼加到上述沸腾的溶液中，反应混合物回流24小时，然后补加0.71ml(13.65mmol)的水合肼，该溶液回流4小时。冷却后，反应混合物在真空中蒸发至干，加入50ml水，溶液用37％的HCl酸化至pH＝1。该混合物回流1小时，过滤掉不溶物，加30％NaOH至pH＝10。该溶液用EtOAc萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干。粗产品用梯度闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，用含0.5％NH4OH(28％)的EtOAc/MeOH 95∶5的混合物作开始的洗脱液，含0.5％NH4OH(28％)的EtOAc/MeOH 85∶15的混合物作最后的洗脱液。这样得到的粗产品固体用异丙醚/EtOAc温混合物研磨，过滤，洗涤，干燥，得1.4g标题化合物，为游离碱。0.9g该游离碱溶解在EtOAc中，用HCl/Et2O酸化，在真空中蒸发至干，用EtOAc/丙酮混合物研磨，得0.8g标题化合物。C28H29N3O2·HClM.P.＝160-165℃分解。M.W＝476.02[α]D20＝-28.6(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)1653；1550 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.32(d，1H)；8.08(d，1H)；7.92(m，2H)；7.80-7.70(m，4H)；7.60-7.50(m，5H)；7.47-7.39(m，4H)；7.31(dd，1H)；5.08(dt，1H)；3.57(t，2H)；2.50(m，2H)；1.91-1.60(m，4H)；0.99(t，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)439(M+)；394；383；304；277；261；248；219；119。实施例12(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(1-(2H)-异喹啉酮-2-基]-乙氧基]-2-苯基喹啉-4-酰胺0.8g(1.4mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-{2-[3-(R，S)-羟基-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮-2-基]-乙氧基}-2-苯基喹啉-4-酰胺(实施例10的化合物)溶解在20ml干燥CH2Cl2中。该溶液冷至-10℃，加入0.21ml(1.5mmol)TEA，滴加0.12ml(1.5mmol)甲磺酰氯的2.5ml的CH2Cl2溶液。温度允许升至25℃，反应混合物搅拌过夜。加入5ml饱和的NaHCO3水溶液，萃取有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤，Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干。粗产物用闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，用含0.5％NH4OH(28％)的己烷/EtOAc 7∶3的混合物洗脱。这样得到的粗产品固体用异丙醚的温混合物研磨，过滤，洗涤，干燥得0.4g标题化合物。C36H31N3O3M.P.＝60℃分解M.W.＝553.67[α]D20＝+9.7(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值 C，78.09；H，5.64；N，7.59；实测值 C，76.86；H，6.05；N，7.00。I.R.(KBr)3350-3120；3100-3000；2968；2874；1653；1594 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.29(d，1H)；8.14(d，1H)；8.03(d，1H)；7.79-7.68(m，5H)；7.60(m，2H)；7.52(dd，1H)；7.48-7.39(m，4H)；7.29(dd，1H)；7.11(dd，1H)；7.00(m，3H)6.57(d，1H)；5.03(dt，1H)；3.95-3.74(m，4H)；1.89-1.71(m，2H)；0.90(t，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)553(M+)；249；172。实施例13(S)-N-(α-乙基苄基)-3-〔(S)-α-乙基苄基〕氨甲基-2-苯基喹啉-4-酰胺盐酸盐
5.0g(15.50mmol)3-甲基-2-苯基喹啉-4-羧酸叔丁基酯(3-甲基-2-苯基喹啉-4-羰酰氯与叔丁醇反应得到的)，3.0g(17.00mmol)N-溴代琥珀酰亚胺和催化量的二苯甲酰过氧化物溶解在100ml CCl4中，该泥浆物回流3小时。
加入1.5g(8.43mmol)N-溴代琥珀酰亚胺，该泥浆物再回流2小时。然后在真空中蒸发至干，得11.1g粗产品。1.0g该残留物溶解在30ml的无水乙醇中，加入1.0g(7.4mmol)的(S)-(-)-α-乙基苄胺，该溶液在室温搅拌1小时。
反应混合物在真空中蒸发至干。粗产品经梯度层析在70-230目硅胶上纯化，用CH2Cl2/MeOH(从0至2％)洗脱得0.6g标题化合物，为游离碱。该游离碱溶解在Et2O中，该溶液用HCl/Et2O酸化，得相应的盐酸盐，用EtOAc重结晶，得0.25g标题化合物，为白色粉末。C35H35N3O·HClM.P.＝193-195℃M.W.＝550.15[α]D20＝-59.8(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值. C，76.41；H，6.60；N，7.64；Cl，6.45；实测值C，76.03；H，6.66；N，7.52；Cl，6.53.I.R.(KBr)3441；3173；3056；2968-2582；1665；1649；1539 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6，373K，on the free base)δ8.88(d br，1H)；8.02(d，1H)；7.80-7.65(m，4H)；7.55-7.28(m，9H)；7.20-7.10(m，3H)；7.00(d，2H)；5.12(dt，1H)；4.60(d，2H)；3.20(m，1H)；2.00-1.80(m，3H)；1.65-1.30(m，2H)；1.00(t，3H)；0.68(t，3H).MS(CI；异丁烷气体试剂；P 4000 m Torr；源150 C)514(MH+)；394；379；349；136。实施例14(S)-N-(α-乙基苄基)-3-〔2-(1，4-二氢-3(2H)-异喹啉酮-2-基)乙氧基〕-2-苯基喹啉-4-酰胺1.2g(2.1mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-〔2-(2′-羟甲基苯基乙酰基)氨基乙氧基〕-2-苯基喹啉-4-酰胺(描述8的化合物)溶解在30ml CHCl3中，加HCl/Et2O使pH＝4，滴加0.2ml(2.7mmol)的SOCl2的6ml CHCl3的溶液。反应混合物温至50℃5小时；补加0.1ml(1.4mmol)SOCl2，反应回流1小时，混合物在真空中蒸发至干，溶解在EtOAc中，用饱和K2CO3水溶液，饱和NaCl水溶液洗涤，Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干，得1.3g(S)-N-(α-乙基苄基)-3-〔2-(2′-氯甲基苯基乙酰基)氨基乙氧基〕-2-苯基喹啉-4-酰胺，为白色固体。该产品溶解在25ml干燥THF中，滴加到100mg(4.2mmol)NaH的10ml干燥THF和1ml 1，3-二甲基-2-咪唑啉酮的悬浮液中。反应混合物在室温搅拌4小时，用水淬火，在真空中蒸发至干，溶解在EtOAc，用饱和NaCl水溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干。粗产物用闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，用己烷/EtOAc 1∶1的混合物洗涤，得113mg标题化合物。C36H33N3O3M.P.＝153-156℃M.W.＝555.68[α]D20＝-20.8(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3300-3100；3100-3000；1660；1640；1550 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.05(d，1H)；7.82(d，2H)；7.72(ddd，1H)；7.60(m，2H)；7.46-7.36(m，5H)；7.31-7.22(m，6H)；7.16(m，1H)；5.05(dt，1H)；4.26(Abq，2H)；7.80-7.70(m，2H)；3.44(s，2H)；3.34(m，2H)；1.89-1.72(m，2H)；0.94(t，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)382；264；247；219；172；119；91。实施例15(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-琥珀酰亚胺乙氧基)-2-苯基喹啉-4-酰胺0.8g(S)-N-(α-乙基苄基)-3-〔2-(3-羧基丙酰基)氨基乙氧〕-2-苯基喹啉-4-酰胺(描述9的化合物)和4ml四氢萘加热至140℃ 2.5小时，随后加热至200℃2小时。冷却后加入80ml EtOAc，该溶液用饱和NaCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液，20％柠檬酸，饱和NaCl水溶液洗涤，Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干。残留物用闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，用己烷/EtOAc 1∶1的混合物洗脱，得148mg标题化合物。C31H29N3O4M.P.＝80℃分解M.W.＝507.59[α]D20＝-25.4(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3280；3100-3000；1710-1690；1670-1635；1530 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.29(d，1H)；8.05(d，1H)；7.84(dd，2H)；7.73(ddd，1H)；7.58(m，2H)；7.56-7.50(m，3H)；7.47(d，2H)；7.40(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.08(dt，1H)；3.77-3.70(m，2H)；3.46-3.32(m，2H)；2.54(s，4H)；1.90-1.78(m，2H)；1.00(t，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)507(M+)；478；374；221；126。实施例16(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-马来酰亚胺乙氧基)-2-苯基喹啉-4-酰胺0.3g(5.73mmol)(S，Z)-N-(α-乙基苄基)-3-〔2-(3-羧基丙烯酰基)氨基乙氧基〕-2-苯基喹啉-4-酰胺(描述10的化合物)溶解在3ml丙酮中，加入1.6ml(11.5mmol)TEA，反应混合物加热至回流。将0.82ml(8.6mmol)醋酐滴加到沸腾的回流了22个小时的溶液中。冷却后，反应混合物倾倒冰中，搅拌30分钟，然后用EtOAc萃取，有机相用饱和NaCl水溶液，20％柠檬酸，饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干。残留物经梯度闪式层析在230-400目硅胶上纯化，开始用己烷/EtOAc 80∶20洗脱，最后用EtOAc洗脱，用异丙醚研磨后得100mg标题化合物。C31H27N3O4M.P.＝74-78℃M.W.＝505.57[α]D20＝-21.7(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值. C，73.65；H，5.38；N，8.31；实测值C，72.50；H，5.59；N，7.81.I.R.(KBr)3400-3100；3100-3000；1710；1660-1625 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.27(d，1H)；8.05(d，1H)；7.31(dd，2H)；7.73(ddd，
1H)；7.58(m，2H)；7.48-7.38(m，7H)；7.29(dd，1H)；6.95(s，2H)；5.05(dt，1H)；3.80-3.70(m，2H)；3.51-3.35(m，2H)；1.88-1.78(m，2H)；0.99(t，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)505(M+)；476；372；220；124。实施例17(S)-N-(α-乙基苄基)-3-〔2-(2，2-二甲基-4-氧代-3-咪唑烷基)乙氧〕-2-苯基喹啉-4-酰胺0.5g(1.0mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙酰基氨基乙氧)-2-苯基喹啉-4-酰胺(描述11的化合物)溶解在100ml正丁醇中；加入3.5ml丙酮，反应混合物回流30小时，溶剂在真空中蒸发至干，粗产物经梯度闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，先用EtOAc/MeOH 9∶1的混合物洗脱，最后用EtOAc/MeOH 6∶4的混合物洗脱，用异丙醚研磨后得0.36g标题化合物。C32H34N4O3M.P.＝160-162℃M.W.＝522.65[α]D20＝-50.0(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值. C，73.54；H，6.56；N，10.72；实测值C，72.87；H，6.60；N，10.63.I.R.(KBr)3285；3100-3000；1679；1650-1625；1587 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.28(d，1H)；8.06(d，1H)；7.93(dd，2H)；7.74(ddd，1H)；7.61-7.49(m，5H)；7.47(d，2H)；7.39(dd，2H)；7.29(dd，1H)；5.10(dt，1H)；3.64(t，2H)；3.10(s br，2H)；3.10-2.90(m，2H)；2.79(s br，1H)；1.90-1.75(m，2H)；1.00(t，3H)；1.00(s，3H)；0.95(s，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)522(M+)；383；360；248；141。实施例18(S)-N-(α-乙基苄基)-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧)-2-苯基喹啉-4-酰胺二盐酸盐1.0g(2.6mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-酰胺(描述2的化合物)，1.0g(3.7mmol)1-(2-甲氧苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪和1.6g(11.7mmol)K2CO3悬浮在20ml THF中，反应混合物回流17小时。补加1.1g(4.1mmol)1-(2-甲氧苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪和催化量KI，反应混合物回流4小时。过滤掉无机盐，滤液在真空中蒸发至干，用闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，用含0.5％NH4OH(28％)的CH2Cl2/MeOH 98∶2的混合物洗脱，得0.6g游离碱，该游离碱溶解在MeOH中，用HCl/Et2O酸化使pH＝1。在真空中除去溶剂，产物用温EtOAc研磨，得0.6g标题化合物。C39H42N4O3.2HClM.P.＝151-155℃M.W.＝687.71[α]D20＝-7.7(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3600-3300；3300-3100；3100-3000；2800-2000；1659 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ10.85(s br，1H)；9.36(d，1H)；8.09(d，1H)；7.95(d，2H)；7.76(ddd，1H)；7.66-7.53(m，5H)；7.48-7.41(m，4H)；7.31(dd，1H)；7.08-6.90(m，4H)；5.11(dt，1H)；3.82(s，3H)；3.69(m，2H)；3.45(d br，2H)；3.28(dd br，2H)；3.08-2.89(m，4H)；2.86-2.70(m，2H)；1.91-1.76(m，4H)；1.02(t，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)614(M+)；599；452；382；317；268；247；205；190；136。实施例19(S)-N-(α-乙基苄基)-3-{2-[2-(R，S)-苯基-4-氧代-3-咪唑烷基]乙氧)-2-苯基喹啉-4-酰胺(非对映体混合物)0.8g(1.7mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙酰基氨基乙氧)-2-苯基喹啉-4-酰胺(描述11的化合物)溶解在8ml甲醇中；加入0.25ml(2.5mmol)苯甲醛，反应混合物回流10小时，溶剂在真空中蒸发至干，残留物经梯度闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，先用己烷/EtOAc 1∶1混合物洗脱，最后用EtOAc/MeOH9∶1洗脱，得0.52g标题化合物。C36H34N4O3M.P.＝80-85℃分解M.W.＝570.69[α]D20＝-45.6(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3400-3120；3100-3000；1710-1685；1680-1650；1650-1630 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6+TFA)δ9.20 and 9.10(d，1H)；8.05(d，1H)；7.80-7.70(m，3H)；7.60-7.20(m，15H)；5.88 and 5.80(s，1H)；4.95(dt，1H)；4.00(dd，1H)；3.85(dd，1H)；3.75-3.63(m，1H)；3.61-3.40(m，3H)；1.80-1.68(m，2H)；0.91 and 0.81(t，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)570(M+)；467；435；408；383；334；305；264；247；219；189；118；91。实施例20(S)-N-(α-乙基苄基)-3-{2-[2，2-二甲基-5-(S)-苯基-4-氧代-3-咪唑烷基]乙氧)-2-苯基喹啉-4-酰胺0.5g(0.9mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-〔2-(S)-α-氨基苯基乙酰基氨基乙氧〕-2-苯基喹啉-4-酰胺(描述12的化合物)溶解在10ml正丁醇；加入3.5ml丙酮，反应混合物回流17小时。溶剂在真空中蒸发至干，残留物用异丙醚研磨，得到440mg标题化合物。C38H38N4O3M.P.＝167-168℃M.W.＝598.74[α]D20＝-42.2(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3280；3100-3000；1690-1670；1660-1640；1581 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.29(d，1H)；8.06(d，1H)；7.94(dd，2H)；7.73(ddd，1H)；7.62-7.20(m，15H)；5.09(dt，1H)；4.49(d，1H)；3.70(t，2H)；3.29(d，1H)；3.06(t，2H)；1.90-1.74(m，2H)；1.12(s，3H)；1.02(s，3H)；0.96(t，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)598(M+)；583；463；452；436；146。买施例21(S)-N-(α-乙基苄基)-3-{2-[2，2-二甲基-5-(R)-苯基-4-氧代-3-咪唑烷基]乙氧}-2-苯基喹啉-4-酰胺0.5g(0.9mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-〔2-(R)-α-氨基苯基乙酰基氨基乙氧〕-2-苯基喹啉-4-酰胺(描述13的化合物)溶解在10ml正丁醇中，加入3.5ml丙酮，反应混合物回流17小时。溶剂在真空中蒸发至干。残留物经梯度闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，先用己烷/EtOAc 1∶1的混合物洗脱，最后用EtOAc洗脱，得0.41g标题化合物。C38H38N4O3M.P.＝147-150℃M.W.＝598.74[α]D20＝-42.4(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3272；3100-3000；1700-1670；1660-1630；1586 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.08(d，1H)；7.95(dd，2H)；7.74(ddd，1H)；7.62-7.22(m，15H)；5.09(dt，1H)；4.46(d，1H)；3.78-3.65(m，2H)；3.23(d，1H)；3.19-3.08(m，1H)；3.05-2，93(m，1H)；1.90-1.75(m，2H)；1.10(s，3H)；1.03(s，3H)；0.99(t，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)598(M+)；583；463；452；436；146。实施例22(S)-N-(α-乙基苄基)-3-〔2-(3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮-2-基)乙氧〕-2-苯基喹啉-4-酰胺在氮气下，1.0g(2.6mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-酰胺(描述2的化合物)溶解在12ml干燥THF。加入1.1g K2CO3和130mg KI，然后滴加溶解在9ml THF中的1.1g(5.2mmol)2-(2-氯乙基)-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮(描述17的化合物)反应液回流4小时，过滤，在真空中蒸发至干。残留物溶解在CH2Cl2中，用饱和NaCl水溶液洗涤，有机相用Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干。粗产物经梯度闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，先用己烷/EtOAc 1∶1的混合物洗脱，最后用EtOAc洗脱，得1.2g标题化合物。C36H33N3O3M.P.＝71℃分解。M.W.＝555.67[α]D20＝-24.2(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3360-3120；3100-3000；1660；1650-1610；1600；1580 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.29(d，1H)；8.05(d，1H)；7.90(d，2H)；7.84(d，1H)；7.71(ddd，1H)；7.57(d，2H)；7.49(dd，1H)；7.44-7.24(m，10H)；4.99(dt，1H)；3.90-3.78(m，2H)；3.60-3.49(m，1H)；3.40-3.25(m，3H)；2.81(t，2H)；1.88-1.67(m，2H)；0.87(t，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)555(M+)；393；174。实施例23(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(N′-苄基-N′-甲基氨基)甲基-2-苯基喹啉-4-酰胺8.0g(20.90mmol)3-(N-苄基-N-甲基氨基)甲基-2-苯基喹啉-4-羧酸(描述18的化合物)，5.7g(41.8mmol)(S)-(-)-α-乙基苄胺和5.7g(41.80mmol)HOBT溶解在60mlCH2Cl2中。加入溶解在20ml CH2Cl2中的11.9g(57.90mmol)DCC。溶液在室温下搅拌过夜。
加入50ml 20％柠檬酸，该溶液在室温搅拌2小时，过滤掉沉淀的二环己基脲。泥浆物用固体K2CO3碱化，用50ml水和50ml CH2Cl2稀释，分离有机相，水相用CH2Cl2萃取；有机相用Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干。
粗产品在230-400目硅胶上闪式层析，用己烷/EtOAc 8∶2洗脱，得4.5g粗产品，该粗产品用Et2O处理，过滤沉淀标题化合物，用戊烷研磨，再过滤，得1.6g纯标题化合物，为白色粉末。C34H33N3OM.P.＝76-78℃M.W.＝499.65[α]D20＝-43.1(c＝1.2，MeOH)I.R.(KBr)3290；3061；3029；2970-2789；1633；1537 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ8.90(d，1H)；8.05(d，1H)；7.80-7.05(m，16H)；6.85(d，2H)；5.15(m，1H)；3.75(s，2H)；3.15(s，2H)；1.90(m，2H)；1.65(s，3H)；0.95(t 3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)408；380；273。实施例24(-)-N-(α-乙酰苄基)-3-甲基-2-苯基喹啉-4-酰胺3.8g(10.0mmol)(-)-α-氨基乙酰苯(酮)D-10樟脑磺酸酯(Benjamin，B.M.，Collins，C.J.，1961，J.Am.Chem.Soc.，83，3662)溶解在1000ml 96％EtOH中。加入270mg PtO2，反应混合物在Parr装置中在10psi压力下氢化10分钟。过滤掉催化剂，溶剂在真空中蒸发至干。得4.0g相应的1-氨基-1-苯基-2-丙醇D-10-樟脑磺酸酯。1.5g(3.9mmol)该化合物溶解在1∶1 CH2Cl2/CH3CN混合物中；加入1.36ml(9.7mmol)TEA，反应混合物冷至-15℃，滴加溶解在50ml 1∶4 CH2Cl2/DMF混合物中的1.32g(4.7mmol)3-甲基-2-苯基喹啉-4-碳酰氯(从相应的羧酸(CAS〔43071-45-0〕)与草酰氯在CH2Cl2中室温下反应得到)，维持温度在-10℃以下。反应混合物在0℃搅拌2小时，然后维持在室温下过夜。过滤掉无机盐，滤液在真空中蒸发至干。溶解在CH2Cl2中，用饱和的NaHCO3水溶液，20％柠檬酸，饱和的NaHCO3水溶液，饱和NaCl水溶液洗涤，有机相用Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干，粗产品经梯度闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，先用含0.5％NH4OH(28％)CH2Cl2/MeOH 99∶1的混合物洗脱，最后用含0.5％NH4OH(28％)CH2Cl2/MeOH 98∶2的混合物洗脱，得0.86g N-〔α-(1-羟乙基)苄基〕-3-甲基-2-苯基喹啉-4-酰胺。
在氮气下，0.24ml(2.8mmol)草酰氯溶解在6ml干燥CH2Cl2中，该溶液冷至-55℃，滴加溶解在1.1ml干燥CH2Cl2中的0.40ml(5.6mmol)DMSO溶液，维持温度在-50℃以下，反应液在-55℃搅拌9分钟，然后保持温度在-50℃和-55℃之间加入溶解在20ml干燥CH2Cl2中的0.69g(1.7mmol)N-〔α-(1-羟乙基)苄基〕-3-甲基-2-苯基喹啉-4-酰胺，在没有超过-40℃的条件下在-55℃30分钟后，加入1.7ml(12.2mmol)TEA，然后允许反应混合物达到室温，再搅拌15分钟。
反应用5ml水淬火，用CH2Cl2萃取；有机相用水，20％柠檬酸，饱和NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤；分离有机相，用Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干。
残留的油状物经梯度闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，先用含0.3％NH4OH(28％)石油醚/EtOAc 8∶2的混合物洗脱，最后用含0.5％NH4OH(28％)石油醚/EtOAc 6∶4的混合物洗脱，得0.44g标题化合物，为非结晶固体。C26H22N2O2M.P.＝55-88℃M.W.＝394.48[α]D20＝-96.0(c＝0.5，MeOH)e.e.＝74％(手性HPLC)I.R.(KBr)3420-3 120；3100-3000；1730；1670-1630；1580 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.51(d，1H)；8.00(d，1H)；7.81(m br，1H)；7.71(ddd，1H)；7.58-7.32(m，11H)；5.95(d，1H)；2.28(s br，3H)；2.18(s，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)394(M+)；351；246；217。实施例25(+)-N-(α-乙酰基苄基)-3-甲基-2-苯基喹啉-4-酰胺如实施例24中的描述进行制备，1.69g(+)-α-氨基乙酰基苯盐酸盐(Benjamin，B.M.，Collins，C.J.，1961，J.Am.Chem.Soc.，83，3662)转变为1.7g相应的1-氨基-1-苯基-2-丙醇盐酸盐。1.6g(8.5mmol)该化合物用2.9g(10.2mmol)3-甲基-2-苯基喹啉-4-羰酰氯在3ml(21.2mmol)TEA的存在下进行酰化，得1.9g N-〔α-(1-羟乙基)苄基〕-3-甲基-2-苯基喹啉-4-酰胺。1.9g(4.8mmol)该化合物如实施例24描述的在Swem条件下氧化(0.7ml草酰氯，1.16ml DMSO，3.5ml TEA)得1.4g标题化合物，为非晶形固体。C26H22N2O2M.P.＝72-95℃M.W.＝394.48[α]D20＝+83.7(c＝0.5，MeOH)e.e.＝60％(手性HPLC)I.R.(KBr)3420-3120；3100-3000；1730；1670-1630；1580 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.51(d，1H)；8.00(d，1H)；7.81(m br，1H)；7.71(ddd，1H)；7.58-7.32(m，11H)；5.95(d，1H)；2.28(s br，3H)；2.18(s，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)394(M+)；351；246；217。实施例26(R，S)-N-〔α-(甲氧羰基)-α-(甲基)苄基〕-2-苯基喹啉-4-酰胺如描述2中描述的制备，从1.0g(4.0mmol)2-苯基喹啉-4-羧酸，0.9g(4.2mmol)α-甲基苯基甘氨酸(glicinate)甲酯盐酸盐〔从相应的酸(Steiger，R.E.，Organic Synthesis，Coll，Vol.3，88)用甲醇和SOCl2反应得到〕，1.0g(7.7mmol)HOBT，0.55ml(5.0mmol)N-甲基吗啉和0.92g(4.4mmol)DCC溶解在2∶1 THF和CH3CN的混合物中。反应混合物的后处理以描述2中描述的相同方式进行。残留物经梯度闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，先用含0.3％NH4OH(28％)石油醚/EtOAc 9∶1的混合物洗脱，最后用含0.5％NH4OH(28％)的石油醚/EtOAc 8∶2的混合物洗脱，用异丙醚研磨后得38mg的标题化合物。C26H22N2O3M.P.＝154-157℃M.W.＝410.48I.R.(KBr)3400-3100；3100-3000；1740；1660；1600 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.48(s，1H)；8.31(d，2H)；8.20(d，1H)；8.14(d，1H)；8.14(s，1H)；7.84(dd，1H)；7.69(dd，1H)；7.63-7.51(m，5H)；7.41(dd，2H)；7.35(dd，1H)；3.77(s，3H)；2.00(s，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)410(M+)；351；232；204。实施例27(R，S)-N-〔α-(甲氧羰基)-α-(甲基)苄基〕-3-甲基-2-苯基喹啉-4-酰胺5.9g(27.4mmol)α-甲基苯基甘氨酸(glicinate)甲酯盐酸盐(见实施例26的参考文献)用甲醇和SOCl2反应)溶解在100ml干燥Et2O中；加入9.6ml(68.9mmol)TEA，该溶液冷至0℃，8.6g(30.4mmol)3-甲基-2-苯基喹啉-4-碳酰氯(从相应的羧酸(CAS〔43071-45-0〕)在CH2Cl2中在室温下与草酰氯反应得到)溶解在180mlCH2Cl2/DMF的1∶1混合物中，滴加到上述Et2O溶液中，滴加时维持温度在5℃以下。然后反应液维持在室温下过夜。溶剂在真空中蒸发至干，残留物溶解在CH2Cl2中，用饱和NaHCO3水溶液，20％柠檬酸，饱和NaHCO3水溶液，饱和NaCl水溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干，经梯度闪式柱层析在230-400目硅胶上纯化，先用含0.3％NH4OH(28％)石油醚/EtOAc 8∶2的混合物洗脱，最后用含0.3％NH4OH(28％)石油醚/EtOAc 7∶3的混合物洗脱，用异丙醚研磨后得23mg标题化合物。C27H24N2O3M.P.＝192-195℃M.W.＝424.50I.R.(KBr)3400-3100；3100-3000；1741；1658 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.50(s，1H)；8.03(d，1H)；7.76(dd，1H)；7.68 (dd，1H)；7.60-7.49(m，8H)；7.42-7.31(m，3H)；3.78(s br，3H)；2.40(s br，3H)；2.05(s br，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)424(M+)；365；246；217。实施例28(R，S)-N-〔α-(乙酰基)-α-(甲基)苄基〕-3-甲基-2-苯基喹啉-4-酰胺265mg(0.78mmol)Bu4NHSO4悬浮在1.5ml CH2Cl2中，加入250mg(0.63mmol)(R，S)-N-(α-乙酰基苄基)-3-甲基-2-苯基喹啉-4-酰胺(实施例24的消旋物)，0.1ml(1.6mmol)MeI和0.6ml 10％NaOH，反应混合物允许在室温保持过夜。反应混合物用饱和NH4Cl溶液洗涤两次，然后用饱和NaCl水溶液洗涤，Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干。残留物溶解在1∶1己烷/EtOAc的混合物中，过滤掉不溶的无机盐。滤液在真空中蒸发至干，然后经梯度闪式柱层析经230-400目硅胶上纯化，先用含0.3％NH4OH(28％)石油醚/EtOAc 8∶2的混合物洗脱，最后用含0.4％NH4OH(28％)石油醚/EtOAc 7∶3的混合物洗脱，然后用制备HPLC，用异丙醚研磨后得17mg标题化合物。C27H24N2O2M.P.＝167-169℃M.W.＝408.50I.R.(KBr)3290；3100-3000；1720；1641；1580 cm-1.300 MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.43(s br，1H)；8.04(d，1H)；7.88(s br，1H)；7.77(dd，1H)；7.67(dd，1H)；7.62-7.49(m，7H)；7.42(dd，2H)；7.34(dd，1H)；2.40(s br，3H)；2.17(s，3H)；2.01(s，3H).MS(EI；TSQ 700；源180 C；70 V；200 uA)408(M+)；365；246；217。表1
表1(续)
表1(续)
#c＝1.2，MeOH按实施例1-28中描述合成方法，已经制备下面的化合物表2
表3 实施例29-46的化合物的分析和光谱数据
*液体石蜡模制A)ESI POS；TSQ 700；溶剂∶甲醇/喷雾4.5kV/撇乳器60eV/毛细管220℃。
表4药理数据
αhNK-3-CHO即为CHO细胞株中表达的人神经激肽-3-受体；使用的幅射配位基为[125I]-[Me-Phe7]-NKB。
权利要求
1.通式(I)的化合物，或它们的盐，或它们的溶剂化物
其中，Ar为随意取代的芳基或C5-7环烷二烯基，或随意取代的单环或骈环芳香杂环基；R为C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，随意取代的苯基或苯基C1-6烷基，随意取代的含有至多4个选自O和N杂原子的5元杂芳环，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基烷基，二C1-6烷基氨基烷基，C1-6酰基氨基烷基，C1-6烷氧烷基，C1-6烷基羰基，羧基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷氧羰基C1-6烷基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二C1-6烷基氨基羰基，卤代C1-6烷基；或R为基团-(CH2)p-，其中p为2或3，该基团与Ar的碳原子形成环；R1代表氢或至多4个随意选自下列基团组成的取代基C1-6烷基，C1-6烯基，芳基，C1-6烷氧基，羟基，卤素，硝基，氰基，羧基，酰胺基，磺酰胺基，C1-6烷氧羰基，三氟甲基，酰氧基，邻苯二甲酰亚胺基，氨基或单和二-C1-6烷基氨基；R2代表氢，C1-6烷基，羟基，卤素，氰基，氨基，单-或二-C1-6烷基氨基，烷基磺酰氨基，单-或二-C1-6烷酰基氨基，其中任意烷基被氨基或被单-或二-烷基氨基随意取代，或R2为基团-X-(CH2)n-Y，其中X为一根键或-O-，并且n为1至5范围内的整数，条件是若X为-O-，n只为2至5的整数且Y代表基团NY1Y2，其中Y1和Y2独立选自氢，C1-6烷基，C1-6烯基，芳基或芳基-C1-6烷基或Y为羟基，卤素或随意取代的N-键合的单环或骈环，杂环基；R3为支链或直链C1-6烷基，C3-7环烷基，C4-7环烷基烷基，随意取代的芳基，或随意取代的单环或骈合的芳香杂环基；和R4代表氢或C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中Ar代表苯基。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R代表乙基。
4.权利要求1至3中任何一个权利要求的化合物，其中R2代表基团-X-(CH2)n-Y。
5.根据权利要求1至4中任何一个权利要求的化合物，其中基团-X-(CH2)n-Y为通式(a)的基团
其中T代表C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，芳基或芳香杂环基，并且或者X为O，n为2或3，或者X为一根键，n为1、2或3。
6.根据权利要求5的化合物，其中T代表甲基。
7.根据权利要求5的化合物，其中T代表苯基，被一个或多个烷氧基取代。
8.根据权利要求5的化合物，其中T代表嘧啶基。
9.根据权利要求1的化合物，其中-X-(CH2)n-Y为通式(b)的基团
其中X为O或一根键，n为1、2或3，T1和T2各自独立代表羟基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷基，芳基或单环或骈合的芳香杂环基，或T1和T2一起与和它们连接的碳原子形成碳环；所述芳基或芳香杂环基为随意被1个或两个C1-6烷基，烷氧基，羟基，卤素，卤代烷基取代；或T1或T2的1个是氧代基团，另一个选自上面提到的合适的基团。
10.根据权利要求9的化合物，其中T1和T2一起与和它们连接的碳原子形成碳环。
11.根据权利要求9的化合物，其中R2代表n为整数1或2。
12.根据权利要求1的化合物，其中Ar为苯基，R为乙基，R1为氢，R2为基团-X-(CH2)n-Y，其中X为O，n为1、2或3，且Y为权利要求5中定义的通式(a)的基团，或如上述权利要求9中定义的通式(b)的基团。
13.根据权利要求1在实施例1-46中描述的化合物，或它们的盐，或它们的溶剂化物。
14.根据权利要求1在实施例18、30、33和40中描述的化合物，或它们的盐，或它们的溶剂化物。
15.制备通式(I)的化合物，或它们的盐和/或它们的溶剂化物的方法，该方法包括通式(III)的化合物
其中R′，R4′和Ar′为如通式(I)中定义的R，R4和Ar或分别可转变为R，R4和Ar的基团或原子，与通式(II)的化合物或它们的活泼衍生物进行反应
其中R1′，R2′和R3′分别为通式(I)中定义相关的R1、R2和R3或可转变为R1、R2和R3的基团，以形成通式(Ib)的化合物的基团
其中Ar′、R′、R1′、R2′、R3′和R4′如上定义，之后随意进行下列任意步骤的1步或多步(i)如果需要，分别将Ar′、R′、R1′、R2′、R3′和R4′中的任何1个转变为Ar、R、R1、R2、R3或R4，得到通式(I)的化合物；(ii)将通式(I)的化合物转变为通式(I)的另一个化合物；并且(iii)制备通式(I)的化合物的盐和/或它们的溶剂化物。
16.一种药物制剂，包括通式(I)的化合物，或其药用可以接受的盐，或其药用可以接受的溶剂化物和药用可以接受的载体。
17.治疗和/或预防哺乳动物的原发病和继发病的方法，该方法包括给需要这种治疗和/或预防的哺乳动物服用有效、无毒量的通式(I)的化合物或其药用可以接受的盐，或它们的药用可以接受的溶剂化物。
18.通式(I)的化合物，或其药用可以接受的盐或其药用可以接受的溶剂化物作为活性治疗物质的应用。
19.通式(I)的化合物，或其药用可以接受的盐，或其药用可以接受的溶剂化物用于原发病和继发病的治疗和/或预防的应用。
20.通式(I)的化合物，或其药用可以接受的盐，或其药用可以接受的溶剂化物在用于原发病和继发病的治疗的药物生产中的应用。
全文摘要
通式(Ⅰ)的化合物,或它们的盐,或它们的溶剂化物,其中,Ar为随意取代的芳基或C
文档编号C07D401/06GK1207729SQ96199747
公开日1999年2月10日 申请日期1996年11月22日 优先权日1995年11月24日
发明者G·A·M·吉尔迪纳, M·格鲁尼, L·F·拉维格利, C·法理纳 申请人:史密丝克莱恩比彻姆股份公司