专利名称：取代蒽醌的制备方法及其在大黄酸类化合物制备中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及由1,4-萘醌类化合物制备取代蒽醌的新方法及所得到的产物作为中间体在合成具有治疗性能的产品中的应用。
通过Diels-Alder反应，将6-甲氧基-4-甲基吡喃酮加成到萘醌例如胡桃醌上来制备蒽醌类如大黄酚已被公开于M.E.Jung等人的J.C.S.Chem.Comm.,95(1978)。然而，该方法需要数步反应，即加成反应，然后用氧化银进行氧化反应，以使环进行芳构化，及脱甲基化反应。而且，反应中涉及使用重氮甲烷，众所用知这是不利的。
GB-A-2,190,080中公开了一种制备蒽醌类化合物的方法，是在过渡金属基催化剂存在下由丁二烯衍生物与萘醌反应制备，但是该方法需要在高压室中进行。
通过Diels-Alder环加成反应合成蒽醌类化合物(anthracyclinones)的路线已被公开于M.Petrzilka和J.I.Grayson[synthesis,753(1981)]。按照该文作者，使用包含化合物BF3·O(GH5)2的路易斯酸为催化剂，二烯与醌发生区域专一性加成反应。
按照本发明方法，可以由1,4-萘醌类化合物经过仅两个步骤制备如下面通式(Ⅰ)表示的取代蒽醌，并且具有优异的收率
(Ⅰ)在上面的通式(Ⅰ)中，R表示氢原子、包含1～5个碳原子的直链或带支链烷基、氯甲基、-COCl、-COOR’或-CH2OR’基团，其中R’为氢原子或包含1～5个碳原子的直链或带支链烷基，R1表示氢原子、羟基、包含1～5个碳原子的直链或带支链烷氧基，或包含1～5个碳原子的酰氧基，R2表示氢原子。如果适当，可进行乙酰化反应，以便得到R2为乙酰基的通式(Ⅰ)的化合物。
按照本发明方法，在第一步中，将通式(Ⅱ)的1,4-萘醌与通式(Ⅲ)的无环二烯进行Diels-Alder反应
(Ⅱ)其中R1表示氢原子、羟基、包含1～5个碳原子的直链或带支链烷氧基或包含1～5个碳原子的酰氧基，X表示氢或卤原子，CH2=CR-CH=CH-OR3(Ⅲ)其中R表示氢原子、包含1～5个碳原子的直链或带支链烷基，氯甲基、-COCl、-COOR’或-CH2OR’，而R’为氢原子或包含1～5个碳原子的直链或带支链烷基，R3表示化学式为-Si(R4)3的甲硅烷基，其中R4为包含1～5个碳原子的直链或带支链烷基，两者之间发生Diels-Alder反应，以获得取代的1,1a,4,4a-四氢蒽醌，其通式如(Ⅳ)。
(Ⅳ)其中R,R1和R3定义如前。
然后，用琼斯试剂，使通式(Ⅳ)的四氢蒽醌发生氧化脱保护反应，以获得所需要的如前面通式(Ⅰ)所示的蒽醌。
优选该氧化脱保护反应的进行是通过与重铬酸钾和含水硫酸的混合物反应，反应在溶剂中进行，溶剂可用如乙酸、乙醚、二甲亚砜，或二氯甲烷，反应中采用相转移剂，如季铵盐或酮，优选丙酮。
在前面表示起始原料萘醌的化学式(Ⅱ)中，R1优选为羟基或乙酰氧基，而X优选为氢原子或氯原子。在表示无环二烯的通式(Ⅲ)中，R3优选为三甲基甲硅烷基，而R优选为氢原子或甲基。
用于前述反应的无环二烯可以是丁二烯衍生物，例如，1-三甲基甲硅烷氧基-1,3-丁二烯和3-甲基-1-三甲基甲硅烷氧基-1,3-丁二烯。
在通式(Ⅱ)的萘醌类中，优选采用胡桃醌，由化学式(Ⅱ)表示，基中R1为羟基，或者采用3-氯胡桃醌，由同样的化学式表示，基中X为氯原子。胡桃醌可以通过氧化1,5-二羟基萘来制备，例如，在公开于专利SU-1,817,767中的适当的催化剂的存在下进行氧化，或者用G.Jeaitis等人在J.Chem.Ed.,49,436(1 972)中描述的方法用铬的氧化物氧化，或者按照T.Wakamatsu等人在SyntheticCommunications,14,1167(1984)中描述的方法，在钴基催化剂如salcomine的存在下，用氧气进行氧化。
通式(Ⅱ)的1,4-萘醌与通式(Ⅲ)的无环二烯间的Diels-Alder环加成反应优选在溶剂中进行，溶剂可选自含烃溶剂和醇，例如甲苯、苯或甲醇。按照本发明的一个较好的实施方案，该反应在催化量的氢醌存在下进行。该反应在选自如氯化锌、氯化铁和三乙酸硼的路易斯酸催化剂存在下进行也是有利的。
该加成反应优选在室温或微热至20～50℃进行。
如上面指出的，通式(Ⅳ)的四氢蒽醌的氧化脱保护反应的进行是采用琼斯试剂，这样可以在一步反应中完全同时地完成脱甲硅烷基化反应、氧化反应和芳构化反应，以好的产率获得所需的通式(Ⅰ)表示的蒽醌。反应在冷却条件下进行是有利的，并且优选在约0℃进行，在适当的溶剂中一步完成，与已知的方法相反，本方法不需要分离中间产物。例如，按照已知技术(见K.Krohn,Liebigs Ann.Chem.(1981),P.2285-2297)，大黄酚可以由萘醌经三个步骤来制备，包括进行一步Diels-Alder反应，以获得四氢蒽酮，然后进行水解处理，以完成脱甲硅烷基化反应，然后用铬基氧化剂如氯铬酸吡啶盐进行处理以得到所需要的产品，该产品是大黄酚和异大黄酚的混合物。
符合本发明的方法是特别有利的，因为该方法更易获得所需的蒽醌，即包含芳环的一类化合物，与通常的反应路线不同，本发明方法不必使用如氧化银的化合物来完成芳构化。另外，本发明方法能够获得无异构体的取代蒽醌，例如大黄酚，并具有良好的产率，同时减少了铬衍生物的使用量。
按照本发明方法获得的取代蒽醌可用于通式(Ⅴ)的大黄酸类化合物的制备，
(Ⅴ)其中R5表示乙酰基，R6表示-CO2R’基，而R’为氢原子或包含1～5个碳原子的直链或带支链烷基，该类化合物的获得是通过将通式(Ⅰ)的取代蒽醌进行乙酰化反应，如果需要，再进行氧化反应及提纯。
这些大黄酸类化合物作为活性成分或药剂可用于人类及家畜治疗中，特别是作为非甾族消炎药用于关节炎和关节病的治疗中。
下面的实施例更详细地说明本发明，但并不限制本发明。
实施例1在一个25ml圆底烧瓶中，于5ml二氯甲烷或甲苯中，将0.4g 5-羟基-1,4-萘醌(2.3×10-3mol)与0.47g 3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,3-丁二烯(3.0×10-3mol)的混合物，在催化量氢醌存在下，于室温和氮气氛下，搅拌反应约14小时。
反应中的变化由薄层色谱监视。当检测不到胡桃酚时反应完成。
减压蒸馏除去溶剂。用少量戊烷沉淀后，过滤出固体，得到728mg由90％8-羟基-3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,1a,4,4a-四氢-9,10-蒽醌(1.98×10-3mol)和10％5-羟基-3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,1a,4,4a-四氢-9,10-蒽醌(0.22×10-3mol)组成的混合物。
随后，在70ml丙酮中，将Diels-Alder加成物与8.5ml琼斯试剂[1.67g重铬酸钾(5.68×10-3mol)+7ml水+1.3ml浓硫酸]一起搅拌。在0℃经15分钟反应结束。用异丙醇破坏掉过量的氧化剂后用硅藻土过滤掉铬盐。蒸发掉丙酮使大黄酚和异大黄酚沉淀出来。过滤后，得到527mg由90％大黄酚(1.87×10-3mol)和10％异大黄酚(0.2×10-3mol)组成的混合物，总收率为90％。
实施例2如实施例1进行制备，但是在Diels-Alder反应后，减压蒸馏除去溶剂，用石油醚结晶得到531mg 8-羟基-3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,1a,4,4a-四氢-9,10-蒽醌(1.6×10-3mol)，而没有其它异构体存在。
随后将Diels-Alder加成物与6.2ml琼斯试剂反应，经处理得到384mg大黄酚(1.51×10-3mol)，大黄酚的总收率为66％。
实施例3如实施例1进行制备，但在Diels-Alder反应中，加入0.1当量的B(OAc)3作为路易斯酸催化剂。
反应以同样方式进行，搅拌过夜后用薄层色谱检测不到胡桃酚。
减压蒸馏除去溶剂。用少量戊烷沉淀后，过滤出固体，得到728mg由95％8-羟基-3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,1a,4,4a-四氢-9,10-蒽醌(2.09×10-3mol)和5％5-羟基-3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,1a,4,4a-四氢-9,10-蒽醌(0.11×10-3mol)组成的混合物。
随后将Diels-Alder加成物与8.5ml琼斯试剂反应，经处理得到527mg由95％大黄酚(1.97×10-3mol)和5％异大黄酚(0.1×10-3mol)组成的混合物，总收率为90％。
实施例4如实施例1进行制备，但仅使用2.8ml琼斯试剂。
处理后，得到460mg由90％大黄酚(1.63×10-3mol)和10％异大黄酚(0.18×10-3mol)组成的混合物，总收率为79％。
实施例5如实施例2进行制备，但仅使用2.8ml琼斯试剂。
处理后，得到335mg大黄酚(1.32×10-3mol)，大黄酚总收率为57％。
实施例6如实施例1进行制备，但使用0.36g 1,4-萘醌(2.3×10-3mol)与0.47g 3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,3-丁二烯((3.0×10-3mol)进行反应。
与琼斯试剂反应并处理后，得到494mg 1-羟基-3-甲基-9,10-蒽醌(2.07×10-3mol)，总收率为90％。
实施例7如实施例1进行制备，但使用0.36g 1,4-萘醌(2.3×10-3mol)与0.47g 3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,3-丁二烯(3.0×10-3mol)进行反应，并且仅用2.8ml琼斯试剂。
与琼斯试剂反应并处理后，得到431mg 1-羟基-3-甲基-9,10-蒽醌(1.81×10-3mol)，总收率为79％。
实施例8如实施例1进行制备，但使用0.4g 5-羟基-1,4-萘醌(2.3×10-3mol)与0.42g 1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,3-丁二烯(3.0×10-3mol)进行反应。
与琼斯试剂反应并处理后，得到498mg由90％1,8-二羟基-9,10-蒽醌(1.87×10-3mol)和10％1,5-二羟基-9,10-蒽醌(0.2×10-3mol)组成的混合物，总收率为90％。
实施例9如实施例1进行制备，但在第一步骤中加入63mg氯化锌作为路易斯酸催化剂。
以同样方式进行反应，14小时后用薄层色谱不再能够检测出胡桃酚。
这样，获得520mg由60％8-羟基-3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,1a,4,4a-四氢蒽醌和40％8-羟基-2-甲基-4-(三甲基甲硅烷氧基)-1,1a,4,4a-四氢蒽醌组成的混合物。
如实施例1在丙酮中用琼斯剂搅拌处理这两个异构体。除去过量氧化剂后，滤掉铬盐并且蒸去溶剂，得到由60％大黄酚和40％异大黄酚组成的混合物，总收率为64％。
实施例10(比较例)在一个5ml圆底烧瓶中，于3ml二氯甲烷中，使0.87g 5-羟基-1,4-萘醌与0.94g 3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,3-丁二烯的混合物在室温反应约12小时。
反应中的变化用薄层色谱监视。当不再检测出胡桃酚时反应结束。
这样，得到由90％8-羟基-3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,1a,4,4a-四氢蒽醌和10％8-羟基-2-甲基-4-(三甲基甲硅烷氧基)-1,1a,4,4a-四氢蒽醌组成的混合物的混合物。
这两个异构体的混合物在酸性介质(0.5ml 1N HCl在5ml甲醇中)中发生脱甲硅烷基化反应，然后在100ml二氯甲烷中用氧铬酸吡啶盐(2.36g)进行氧化和芳构化，搅拌反应混合物约4小时，加入2g硫酸镁，过滤后，减压蒸去溶剂，得到大黄酚和异大黄酚的混合物。
这样得到的大黄酚/异大黄酚混合物的收率为50％，用NMR进行鉴定。
本实施例表明当不使用琼斯试剂而按照传统工艺用三个步骤进行制备时，收率明显较低。
权利要求
1．如通式(Ⅰ)所示的取代蒽醌的制备方法，
(Ⅰ)其中R表示氢原子，包含1～5个碳原子的直链或带支链烷基、氯甲基、-COCl基、-COOR’基或-CH2OR’基，而R’为氢原子或包含1～5个碳原子的直链或带支链烷基，R1表示氢原子、羟基、包含1～5个碳原子的直链或带支链烷氧基，或包含1～5个碳原子的酰氧基，R2表示氢原子，其特征在于，使通式(Ⅱ)的1,4-萘醌与通式(Ⅲ)的无环二烯进行Diels-Alder反应
(Ⅱ)其中R1表示氢原子、羟基、包含1～5个碳原子的直链或带支链烷氧基，或包含1～5个碳原子的酰氧基，X表示氢原子或卤原子，CH2=CR-CH=CH-OR3(Ⅲ)其中R表示氢原子、包含1～5个碳原子的直链或带支链烷基、氯甲基、-COCl基、-COOR’基或-CH2OR’基，而R’为氢原子或包含1～5个碳原子的直链或带支链烷基，R3表示化学式为-Si(R4)3的甲硅烷基，而R4为包含1～5个碳原子的直链或带支链烷基，两者之间进行Diels-Alder反应，以获得如通式(Ⅳ)的取代的四氢蒽醌
(Ⅳ)基中R,R1和R3的定义同上，然后，用琼斯剂对通式(Ⅳ)的四氢蒽醌进行氧化脱保护反应，以获得通式(Ⅰ)的蒽醌。
2．权利要求1的方法，其特征在于于所述的反应是在路易斯酸存在下进行的。
3．权利要求2的方法，其特征在于所述的路易斯酸选自氯化锌、氯化铁和三乙酸硼。
4．权利要求1的方法，其特征在于所述的反应是在催化量的氢醌存在下进行的。
5．以上任一权利要求的方法，其特征在于，R1为羟基或乙酰氢基，而X为氢原子或氯原子。
6．以上任一权利要求的方法，其特征在于，R为氢原子或甲基，而R3为三甲基甲硅烷基。
7．权利要求6的方法，其特征在于，化学式(Ⅲ)的二烯是1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,3-丁二烯或3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,3-丁二烯。
8．权利要求5的方法，其特征在于，通式(Ⅱ)的萘醌是胡桃醌或3-氯胡桃醌。
9．以上任一权利要求的方法，其特征在于，化学式(Ⅳ)的四氢蒽醌的氧化脱保护反应是用基于重铬酸钾和硫酸的混合物来进行的。
10．权利要求9的方法，其特征在于，氧化脱保护反应是在选自乙酸、乙醚、二甲亚砜、二氯甲烷或酮的溶剂中进行的。
11．按权利要求1～10的任一项的方法得到的取代蒽醌在制备通式(Ⅴ)的大黄酸类化合物中的应用，
(Ⅴ)其中R5为乙酰基，R6为-CO2R’基，而R’为氢原子或包含1～5个碳原子的直链或带支链烷基，其特征在于，将通式(Ⅰ)的取代蒽醌进行乙酰化，如果需要，再进行氧化。
全文摘要
本发明涉及制备通式(Ⅰ)表示的取代蒽醌的新方法,其中R表示氢原子、包含1～5个碳原子的直链或带支链烷基、氯甲基、－COCl基、－COOR’基或－CH
文档编号C07C50/34GK1216035SQ9880008
公开日1999年5月5日 申请日期1998年2月2日 优先权日1997年2月3日
发明者西里尔·埃斯塔诺夫, 弗朗索瓦·普吕沃 申请人:吉雷克斯股份有限公司