专利名称：还原α－氨基酮的方法
技术领域：
本发明的领域本发明涉及一种立体选择性地还原α-氨基酮衍生物，尤其是α-氨基卤代酮衍生物的方法。
还原产物，即α-氨基醇衍生物，尤其是α-氨基卤代醇衍生物是可用作制备医药化合物如HIV(爱滋病)蛋白酶抑制剂的中间体的化合物(日本Kokai PublicationHei-8-99959；日本Kokai Publication Hei-5-170722)。
背景技术：
在包括制备医药化合物和农业化学品的各种领域中还原羰基化合物是一项非常重要的技术，并且已使用了各种方法以解决各个特定的问题。其中，要求将光学活性的α-氨基酮衍生物经立体选择还原法转变成α-氨基醇衍生物的技术要求其具有高的可操作性并能有效地工业化，原因是这种具有赤型构型的α-氨基醇衍生物作为抗-HIV药的中间体是特别重要的。
“赤”型是指一种异构体，其中连接到相邻两碳原子上的氨基和羟基具有下述相对构型。在下式中，Z1和Z2代表其余的化学结构部分。
还原α-氨基酮衍生物的已有技术例如包括，用氢化二异丁基铝(DIBAH)、硼氢化钠、三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride)或类似物在-78℃的温度下还原α-氨基酮衍生物〔四面体杂志(Tetrahedron Letters)，36，5453(1995)〕。
使用DIBAH的还原技术在反应性和经济效益上是优异的，并且从工业化的角度来看它是一种非常有用的方法。这种方法可用于还原如来自亮氨酸的α-氨基氯代酮衍生物。当用DIBAH在-78℃的温度下还原所述α-氨基氯代酮衍生物时，可以优先获得非对映异构体过量(diastereomer excess)约75％的赤型。
然而，为达到高的选择性，这种方法要求-78℃的极低的温度。
在日本Kokai Publication Hei-8-99959中，披露了一种使用三烷氧基铝作为还原剂的方法。
然而，在上述出版物中披露的技术要求在不低于50℃的温度下加热以提高反应速度，尽管立体选择性是高的。这样，所述技术仍然存在着待解决的问题，例如它不适于还原热不稳定的物质。因此，需要一种实用的技术，用它可以在温和的条件下经立体选择还原将羰基化合物，尤其是光学活性的α-氨基酮衍生物转变成赤型α-氨基醇衍生物。
本发明的概述鉴于上述所披露的内容，本发明的一个目的是提供一种在温和的条件下还原α-氨基酮衍生物，尤其是α-氨基卤代酮衍生物获得具有高度立体选择性的α-氨基醇衍生物，尤其是α-氨基卤代醇衍生物的方法。
本发明涉及一种还原α-氨基酮类的方法，该方法包括将通式(1)的α-氨基酮衍生物与由通式(4)的有机铝化合物，通式(5)的磺酸衍生物和通式(6)的醇化合物制得的化合物反应，制成通式(7)的α-氨基醇衍生物，通式(1)为
其中R1代表选自含1-20个碳原子的取代或未取代的烷基，含7-20个碳原子的取代或未取代的芳烷基，含6-20个碳原子的取代或未取代的芳基，和氢原子中的一个基团；R2代表通式(2)的基团，CHnX3-n(2)其中X代表卤原子，n代表0至2的整数，或为通式(3)的基团，
其中Y代表选自烷氧基，芳烷氧基，取代或未取代的氨基和烷硫基中的一个基团；P1和P2各自独立地代表氢原子或氨基保护基团，排除P1和P2相同并且各自代表氢原子的情况，通式(4)为
其中R3，R4和R5各自独立地代表含1-10个碳原子的取代或未取代的烷基，或氢原子，条件是R3，R4和R5中的至多一个基团代表氢原子，通式(5)为R6SO3H (5)其中R6代表选自含1-10个碳原子的取代或未取代的烷基，含7-20个碳原子的取代或未取代的芳烷基，和含6-20个碳原子的取代或未取代的芳基中的一个基团，通式(6)为R7OH(6)其中R7代表含1-20个碳原子的取代或未取代的伯或仲烷基，或含7-20个碳原子的取代或未取代的伯或仲芳烷基，通式(7)为
其中R1，R2，P1和P2的定义如上。
附图的简要说明
图1是说明参考例2获得的还原剂的NMR谱图。
本发明的详细描述下面，对本发明作详细描述。
采用本发明的还原α-氨基酮类的方法，可以从通式(1)的α-氨基酮衍生物制得通式(7)的α-氨基醇衍生物。
在本发明的实践中，通式(1)的α-氨基酮衍生物是通式(8)的α-氨基卤代酮衍生物；
〔其中X代表卤原子；R1代表含1-20个碳原子的取代或未取代的烷基，含7-20个碳原子的取代或未取代的芳烷基，含6-20个碳原子的取代或未取代的芳基，或氢原子；P1和P2各自独立地代表氢原子或氨基保护基团，排除P1和P2相同并且各自代表氢原子的情况〕，可以获得作为通式(7)的α-氨基醇衍生物的通式(9)的α-氨基卤代醇衍生物，
〔其中X，R1，P1和P2的定义如上〕。
通式(7)的α-氨基醇衍生物和通式(9)的α-氨基卤代醇衍生物是可用作医药化合物中间体的化合物。
关于通式(1)的α-氨基酮衍生物和通式(8)的α-氨基卤代酮衍生物，R1代表常规α-氨基酸如组成蛋白质结构的氨基酸的侧链，或为加工这种常规α-氨基酸而获得的α-氨基酸衍生物的侧链，这样它代表含1-20个碳原子的取代或未取代的烷基，含7-20个碳原子的取代或未取代的芳烷基，含6-20个碳原子的取代或未取代的芳基，或氢原子。
在所述侧链上的取代基并不局限于任何特定的种类，但它包括如卤原子、烷氧基羰基、烷氧基、经过保护的氨基、氰基、硝基、亚磺酰基、磺酰基和烷硫基。在侧链中可以引入两个或多个这种取代基。
所述含1-20个碳原子的取代或未取代的烷基并不局限于任何特定的种类，但它包括如甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、羟甲基、巯基甲基、甲硫基甲基和苯硫基甲基。所述基团较好地包含1-10个碳原子。
所述含7-20个碳原子的取代或未取代的芳烷基并不局限于任何特定的种类，但它包括如苄基、对羟基苄基、对甲氧基苄基和α-苯乙基。所述基团较好地包含7-15个碳原子。
所述含6-20个碳原子的取代或未取代的芳基并不局限于任何特定的种类，但它包括如苯基、萘基、对羟基苯基、对硝基苯基和对氯苯基。所述基团较好地包含6-15个碳原子。
关于通式(1)的α-氨基酮衍生物，R2代表上述通式(2)的基团或上述通式(3)的基团。
关于通式(2)的基团，X代表卤原子，n代表0至2的整数。
所述卤原子并不局限于任何特定的种类，但它包括如氯原子、溴原子、碘原子和氟原子。较好的是氯原子。
通式(2)的基团并不局限于任何特定的种类，但它包括如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、碘甲基、二碘甲基和三碘甲基。其中，氯甲基、二氯甲基和三氯甲基是较好的。
关于通式(3)的基团，Y代表烷氧基、芳烷氧基、取代或未取代的氨基或烷硫基。
所述烷氧基并不局限于任何特定的种类，但它包括如甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。所述基团较好地包含1-10个碳原子。
所述芳烷氧基并不局限于任何特定的种类，但它包括如苄氧基和对硝基苄氧基。所述基团较好地包含7-20个碳原子。
所述取代或未取代的氨基并不局限于任何特定的种类，但它包括如氨基和二甲氨基。
所述烷硫基并不局限于任何特定的种类，但它包括如甲硫基和苯硫基。
通式(3)的基团并不局限于任何特定的种类，但它包括如甲氧基羰基、乙氧基羰基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基和氨基甲酰基。其中，甲氧基羰基和乙氧基羰基是较好的。关于通式(1)的α-氨基酮衍生物和通式(8)的α-氨基卤代酮衍生物，P1和P2各自独立地代表氢原子或氨基保护基团，排除P1和P2相同并且各自代表氢原子的情况。
所述氨基保护基团并不局限于任何特定的种类，只要它在还原反应中具有保护的作用即可。作为例子，可以述及的有Theodora W.Green在“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第2版，John Wiley & Sons，1990，pp.309-384中所述的那些保护基团，例如乙氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、乙酰基、甲苯磺酰基和苯甲酰基。保护基团还包括这样的情况，即氨基保护基团在分子内形成噁唑啉酮(oxazolinone)或噁唑啉二酮(oxazolidinone)环。(3S)-四氢呋喃氧基羰基、3-羟基-2-甲基苯甲酰基和类似的基团也在保护基团的选择范围内。
关于通式(8)的α-氨基卤代酮衍生物，X代表卤原子。
所述卤原子并不局限于任何特定的种类，但它包括如氯原子、溴原子、碘原子和氟原子。其中，氯原子是较好的。
通式(1)的α-氨基酮衍生物并不局限于任何特定的种类，但它包括如1(S)-苄基-2-氧代-3，3-二氯丙基氨基甲酸叔丁酯、1(R)-苄基-2-氧代-3，3-二氯丙基氨基甲酸叔丁酯、1(S)-苄基-2-氧代-3，3，3-三氯丙基氨基甲酸叔丁酯、1(R)-苄基-2-氧代-3，3，3-三氯丙基氨基甲酸叔丁酯、3(S)-(N-苄氧基羰基氨基)-2-氧代-4-苯基丁酸甲酯和3(R)-(N-苄氧基羰基氨基)-2-氧代-4-苯基丁酸甲酯。
通式(8)的α-氨基卤代酮衍生物并不局限于任何特定的种类，但它包括如光学活性的(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯、(R)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯、(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸甲酯、(R)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸甲酯、(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸乙酯、(R)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸乙酯、(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸苄酯、(R)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸苄酯、(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸四氢呋喃-3(S)-基酯、(R)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸四氢呋喃-3(S)-基酯、(S)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸苄酯、(R)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸苄酯、(S)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯、(R)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯、(S)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸甲酯、(R)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸甲酯、(S)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸乙酯、(R)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸乙酯、N-{(1R)-3-氯-2-氧代-1-[(phenylsulfanil)甲基]丙基}-3-羟基-2-甲基苯甲酰胺和N-{(1S)-3-氯-2-氧代-1-[(phenylsulfanil)甲基]丙基}-3-羟基-2-甲基苯甲酰胺。
关于通式(4)的有机铝化合物，R3，R4和R5各自独立地代表含1-10个碳原子的取代或未取代的烷基，或氢原子，条件是R3，R4和R5中的至多一个基团代表氢原子。
所述含1-10个碳原子的取代或未取代的烷基并不局限于任何特定的种类，但它包括如甲基、乙基、正丙基、异丙基和异丁基。其中，乙基和异丁基是较好的。
通式(4)的有机铝化合物并不局限于任何特定的种类，但它包括如氢化二异丁基铝、三异丁基铝和三乙基铝。其中，氢化二异丁基铝和三异丁基铝是较好的。
关于通式(5)的磺酸衍生物，R6代表含1-10个碳原子的取代或未取代的烷基，含7-20个碳原子的取代或未取代的芳烷基，或含6-20个碳原子的取代或未取代的芳基。
所述含1-10个碳原子的取代或未取代的烷基并不局限于任何特定的种类，但它包括如甲基、乙基、异丙基、正丁基和三氯甲基。其中，甲基是较好的。
所述含7-20个碳原子的取代或未取代的芳烷基并不局限于任何特定的种类，但它包括如苄基和3-苯基-1-丙基。所述基团较好地包含7-15个碳原子。
所述含6-20个碳原子的取代或未取代的芳基并不局限于任何特定的种类，但它包括如苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、间氯苯基和萘基。所述基团较好地包含6-15个碳原子。
通式(5)的磺酸衍生物并不局限于任何特定的种类，但它包括如甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸和樟脑磺酸。其中，甲磺酸是较好的。
关于通式(6)的醇化合物，R7代表含1-20个碳原子的取代或未取代的伯或仲烷基，或含7-20个碳原子的取代或未取代的伯或仲芳烷基。
所述含1-20个碳原子的取代或未取代的伯或仲烷基并不局限于任何特定的种类，但它包括如甲基、乙基、异丙基、仲丁基、环己基和2，4-二甲基-3-戊基。所述基团较好地包含1-10个碳原子，并且异丙基和仲丁基更好。
所述含7-20个碳原子的取代或未取代的伯或仲芳烷基并不局限于任何特定的种类，但它包括如二苯甲基、苄基、苯基丙基、α-苯基乙基和对甲氧基苄基。所述基团较好地包含7-15个碳原子，并且二苯甲基更好。
通式(6)的醇化合物并不局限于任何特定的种类，但它包括如异丙醇、二苯基甲醇、仲丁醇和环己醇。其中，异丙醇和二苯基甲醇较好。
本发明所用的还原剂可通过将通式(4)的有机铝化合物与通式(5)的磺酸衍生物和通式(6)的醇化合物反应制得。
所述还原剂具有非常高的还原活性，并且可以在不需要加热或冷至极低温度的温和条件下以非常高的立体选择性将α-氨基酮衍生物或α-氨基卤代酮衍生物转变成羟基化合物如α-氨基卤代醇或α-氨基羟基酯。
可按待还原的通式(1)的羰基化合物，所选择的通式(4)的有机铝化合物，所选择的通式(5)的磺酸衍生物，所选择的通式(6)的醇化合物，制备还原剂的温度和制备还原剂的步骤来适当地选择通式(4)的有机铝化合物的加入量，通式(5)的磺酸衍生物的加入量和通式(6)的醇化合物的加入量。然而，较好的是如下所述的以当量为基准计的那些加入量。
这样，以通式(1)的羰基化合物为基准计，通式(4)的有机铝化合物的用量较好为0.5-2摩尔当量。
以通式(4)的有机铝化合物为基准计，通式(5)的磺酸衍生物的用量较好为1-1.5摩尔当量，更好为1-1.2摩尔当量。
以通式(4)的有机铝化合物为基准计，通式(6)的醇化合物的用量较好为2-4摩尔当量，更好为2-2.4摩尔当量。
在本发明的还原方法中，估计上述还原剂具有下式这种基本结构的可能性是高的。
在上式中，R6和R7的定义如上。
形成具有有机铝化合物的缔合度(degree of association)不大于3的活性还原物种可能是使本发明制得的还原剂显示出高还原活性的因素之一。
本发明还原α-氨基酮类的方法例如可按下述方式进行。还原剂可经下述方法制得，首先将通式(4)的有机铝化合物与通式(5)的磺酸衍生物在溶剂如甲苯、苯或二甲苯中在-20℃至30℃，较好为-10℃至25℃的温度下混合，然后加入二苯基甲醇作为通式(6)的醇化合物，随后再搅拌。
接着，将通式(1)的α-氨基酮衍生物加入反应体系中，搅拌混合物以进行通式(1)的α-氨基酮衍生物的还原反应。并不一定要将上述化合物的加入顺序限制为上述的顺序，但除非破坏本发明的目的，该顺序可以变化。反应温度较好为-20℃至30℃，更好为-10℃至25℃。
通式(1)的α-氨基酮衍生物作为起始物料可由各种方法合成。例如，通式(8)的α-氨基卤代酮衍生物一般可通过将α-氨基酸衍生物如α-氨基酸酯与诸如α-氯乙酸烯醇镁(α-chloroacetic acid magnesium enolate)(WO96/23756)反应制得。
按本发明，在不需要极低温度或高温的温和条件下可以还原α-氨基酮衍生物，并且可以通过适当地选择氨基保护基团，或通过选择通式(5)的磺酸与通式(6)的醇化合物的组合可以达到非常高的立体选择性。
考虑到还原反应的立体选择性，对所述氨基保护基团进行选择。通过使用烷氧基羰基如甲氧基羰基、叔丁氧基羰基或乙氧基羰基或芳烷氧基羰基如苄氧基羰基作为氨基保护基团，可以使还原反应以朝着赤型的高度选择性进行。
这样，例如使用甲磺酸作为通式(5)的磺酸，二苯基甲醇作为通式(6)的醇化合物，可以以不小于97％的非常高的非对映异构体过量(d.e.)来还原(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯。
而且，通过采用二苯基甲醇和诸如(S)-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代-4-苯基丁酸甲酯之类的α-氨基酮酯衍生物，可以以高的赤型选择性获得相应的光学活性的α-羟基酯。
这样，可以从通式(1)的α-氨基酮衍生物以赤型异构体形式的立体选择性获得通式(7)的α-氨基醇衍生物。当通式(1)的α-氨基酮衍生物是通式(8)的α-氨基卤代酮衍生物时，可以立体选择性地获得作为通式(7)的α-氨基醇衍生物的通式(9)的α-氨基卤代醇衍生物的赤型异构体。
所有这些化合物都可以用作HIV蛋白酶抑制剂的中间体(日本KokaiPublication Hei-8-99959；日本Kokai Publication Hei-5-170722)。
实施本发明的最佳方式下述实施例进一步详细地说明本发明。然而，它们决不限制本发明的范围。
实施例1制备[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯(I)
在0.95M的三异丁基铝的己烷溶液(12.7ml；12.1mmol)中加入1.277g(13.29mmol)甲磺酸，在室温下搅拌混合物2小时。然后，加入1.566g(26.06mmol)异丙醇，搅拌所得的混合物1小时。
在这样制得的还原剂中加入2.99g(10.04mmol)[1(S)-苄基-2-氧代-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯溶于13.9ml甲苯加上5.6ml四氢呋喃的溶液，在25℃时搅拌混合物4小时。用10％的硫酸水解，用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩，获得3.13g白色晶体。
所得的晶体经HPLC定量分析，并计算产率和选择性。
HPLC分析条件柱YMC-ODS A-303，4.6×250mm流动相CH3CN/H2O＝45/55流动速度1.0ml/min
温度30℃保留时间(1S，2S)型-17分钟；(1S，2R)型-21分钟。
晶体在上述条件下的分析给出下述结果。
氨基甲酸叔丁酯2.829g(9.44mmol)；产率94.0％。
氨基甲酸叔丁酯0.059g(0.20mmol)；产率2.0％。
选择性(1S，2S)型/(1S，2R)型＝98.0/2.0实施例2制备[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯(I)用6ml甲苯稀释0.95M的三异丁基铝的己烷溶液(1.05ml；1.0mmol)，然后加入100mg(1.04mmol)甲磺酸，在室温下搅拌混合物30分钟。然后，加入393mg(2.13mmol)二苯基甲醇，搅拌所得的混合物30分钟。
在这样制得的还原剂中加入298mg(1.0mmol)[1(S)-苄基-2-氧代-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯，在25℃时搅拌混合物16小时。用1N的盐酸水解，用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩，获得300mg白色晶体。
所得的晶体在实施例1所用的同样条件下经HPLC定量分析，并计算产率和选择性。
晶体的分析给出下述结果。
氨基甲酸叔丁酯278mg(0.927mmol)；产率92.6％。
氨基甲酸叔丁酯3.1mg(0.01mmol)；产率1.0％。
选择性(1S，2S)型/(1S，2R)型＝98.9/1.1实施例3制备[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸甲酯(II)
用15ml甲苯稀释0.95M的三异丁基铝的己烷溶液(2.6ml；2.47mmol)，然后加入250mg(2.60mmol)甲磺酸，在室温下搅拌混合物30分钟。然后，加入317mg(5.27mmol)异丙醇，搅拌所得的混合物30分钟。
在这样制得的还原剂中加入620mg(2.43mmol)[1(S)-苄基-2-氧代-3-氯丙基]氨基甲酸甲酯，在25℃时搅拌混合物16小时。用1N的盐酸水解，用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩，获得631mg白色晶体。
所得的晶体在实施例1所用的同样条件下经HPLC定量分析，并计算产率和选择性。
晶体的分析给出下述结果。
氨基甲酸甲酯580mg(2.27mmol)；产率93.6％。
氨基甲酸甲酯22mg(0.08mmol)；产率3.5％。
选择性(1S，2S)型/(1S，2R)型＝96.4/3.6实施例4制备[1(R)-苯硫基甲基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸苄酯(III)
用15ml甲苯稀释0.95M的三异丁基铝的己烷溶液(2.6ml；2.47mmol)，然后加入242mg(2.52mmol)甲磺酸，在室温下搅拌混合物30分钟。然后，加入296mg(4.93mmol)异丙醇，搅拌所得的混合物30分钟。
在这样制得的还原剂中加入662mg(2.42mmol)[1(R)-苯硫基甲基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸苄酯，在25℃时搅拌混合物16小时。用1N的盐酸水解，用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩，获得784mg淡黄色晶体。
所得的晶体在实施例1所用的同样条件下经HPLC定量分析，并计算产率和选择性。
晶体的分析给出下述结果。
氨基甲酸苄酯625mg(2.27mmol)；产率93.7％。
氨基甲酸苄酯26mg(0.09mmol)；产率3.9％。
选择性(1R，2S)型/(1R，2R)型＝96.0/4.0实施例5制备[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯(I)用6ml甲苯稀释0.95M的三异丁基铝的己烷溶液(1.05ml；1.0mmol)，然后加入101mg(1.05mmol)甲磺酸，在室温下搅拌混合物30分钟。然后，加入124mg(2.07mmol)异丙醇，搅拌所得的混合物30分钟。
在这样制得的还原剂中加入298mg(1.0mmol)[1(S)-苄基-2-氧代-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯，在25℃时搅拌混合物16小时。在用1N的盐酸水解后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。
所得的溶液在实施例1所用的同样条件下经HPLC定量分析，并计算产率和选择性。
溶液的分析给出下述结果。
氨基甲酸叔丁酯290mg(0.967mmol)；产率96.8％。
氨基甲酸叔丁酯5.5mg(0.02mmol)；产率1.8％。
选择性(1S，2S)型/(1S，2R)型＝98.1/1.9实施例6制备[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯(I)用6ml甲苯稀释0.95M的三异丁基铝的己烷溶液(1.05ml；1.0mmol)，然后加入202mg(1.06mmol)对甲苯磺酸水合物，在室温下搅拌混合物30分钟。然后，加入135mg(2.25mmol)异丙醇，搅拌所得的混合物30分钟。
在这样制得的还原剂中加入299mg(1.0mmol)[1(S)-苄基-2-氧代-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯，在25℃时搅拌混合物16小时。在用1N的盐酸水解后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。
所得的溶液在实施例1所用的同样条件下经HPLC定量分析，并计算产率和选择性。
溶液的分析给出下述结果。
氨基甲酸叔丁酯208mg(0.69mmol)；产率68.9％。
氨基甲酸叔丁酯12.1mg(0.04mmol)；产率4.0％。
选择性(1S，2S)型/(1S，2R)型＝94.5/5.5实施例7制备[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯(I)用6ml甲苯稀释1.01M的氢化二异丁基铝的甲苯溶液(1.0ml；1.01mmol)，然后加入97.2mg(1.01mmol)甲磺酸，在室温下搅拌混合物30分钟。然后，加入125mg(2.08mmol)异丙醇，搅拌所得的混合物30分钟。
在这样制得的还原剂中加入301mg(1.01mmol)[1(S)-苄基-2-氧代-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯，在25℃时搅拌混合物16小时。在用1N的盐酸水解后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。
所得的溶液在实施例1所用的同样条件下经HPLC定量分析，并计算产率和选择性。
溶液的分析给出下述结果。
氨基甲酸叔丁酯289mg(0.96mmol)；产率95.4％。
氨基甲酸叔丁酯5.9mg(0.02mmol)；产率1.9％。
选择性(1S，2S)型/(1S，2R)型＝98.0/2.0实施例8制备(2S，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-4-苯基丁酸甲酯(IV)
用1ml甲苯稀释1.01M的氢化二异丁基铝的甲苯溶液(0.5ml；0.5mmol)，在冰中冷却稀释液，然后加入50.8mg(0.52mmol)甲磺酸，搅拌混合物30分钟。然后，加入295mg(1.56mmol)二苯基甲醇，在使混合物回至室温后，搅拌混合物30分钟。
在这样制得的还原剂中加入81.0mg(0.26mmol)(3S)-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代-4-苯基丁酸甲酯，在室温下搅拌混合物5小时。在用1N的盐酸水解后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。
所得的溶液在实施例1所用的同样条件下经HPLC定量分析，并计算产率和选择性。
溶液的分析给出下述结果。
(2S，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-4-苯基丁酸甲酯53.3mg(0.17mmol)；产率66.3％。
(2R，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-4-苯基丁酸甲酯3.4mg(0.01mmol)；产率4.2％。
选择性(2S，3S)型/(2R，3S)型＝94.0/6.0参考例1制备[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯(I)用6ml甲苯稀释三异丙氧基铝(200mg，0.98mmol)。在其中加入285mg(0.96mmol)[1(S)-苄基-2-氧代-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯，在25℃时搅拌混合物16小时。在用1N的盐酸水解后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。所得的溶液在实施例1所用的同样条件下经HPLC定量分析，并计算产率和选择性。
溶液的分析给出下述结果。
氨基甲酸叔丁酯17mg(0.06mmol)；产率6.0％。
氨基甲酸叔丁酯1.2mg(0.004mmol)；产率0.4％。
氨基甲酸叔丁酯246mg(0.83mmol)；回收率86.3％选择性(1S，2S)型/(1S，2R)型＝93.4/6.6参考例2在减压下浓缩氢化三异丁基铝(1M的己烷溶液1ml，1mmol)。在用氩气替代后，用2ml氘代的甲苯稀释浓缩液，再加入0.064ml(1mmol)甲磺酸。40分钟后，加入0.23ml(3mmol)异丙醇，获得还原剂。1小时过后，对该还原剂进行1H-NMR光谱测定分析，从而获得图1所示的图。
本发明的效果具有上述组成的本发明可以在温和的条件下由氨基卤代酮衍生物以高的立体选择性制成有用医药化合物的中间体氨基卤代醇衍生物。
权利要求
1.一种还原α-氨基酮类的方法，该方法包括将通式(1)的α-氨基酮衍生物与由通式(4)的有机铝化合物，通式(5)的磺酸衍生物和通式(6)的醇化合物制得的化合物反应，制成通式(7)的α-氨基醇衍生物，通式(1)为
其中R1代表选自含1-20个碳原子的取代或未取代的烷基，含7-20个碳原子的取代或未取代的芳烷基，含6-20个碳原子的取代或未取代的芳基和氢原子中的一个基团；R2代表通式(2)的基团，CHnX3-n(2)其中X代表卤原子，n代表0至2的整数，或为通式(3)的基团，
其中Y代表选自烷氧基，芳烷氧基，取代或未取代的氨基和烷硫基中的一个基团；P1和P2各自独立地代表氢原子或氨基保护基团，排除P1和P2相同并且各自代表氢原子的情况，通式(4)为
其中R3，R4和R5各自独立地代表含1-10个碳原子的取代或未取代的烷基，或氢原子，条件是R3，R4和R5中的至多一个基团代表氢原子，通式(5)为R6SO3H (5)其中R6代表选自含1-10个碳原子的取代或未取代的烷基，含7-20个碳原子的取代或未取代的芳烷基，和含6-20个碳原子的取代或未取代的芳基中的一个基团，通式(6)为R7OH (6)其中R7代表含1-20个碳原子的取代或未取代的伯或仲烷基，或含7-20个碳原子的取代或未取代的伯或仲芳烷基，通式(7)为
其中R1，R2，P1和P2的定义如上。
2.如权利要求1所述的还原α-氨基酮类的方法，其中通式(5)的磺酸衍生物是甲磺酸。
3.如权利要求1或2所述的还原α-氨基酮类的方法，其中通式(6)的醇化合物是二苯基甲醇或异丙醇。
4.如权利要求1、2或3所述的还原α-氨基酮类的方法，其中通式(4)的有机铝化合物是氢化二异丁基铝或三异丁基铝。
5.如权利要求1、2、3或4所述的还原α-氨基酮类的方法，其中还原反应是在-20℃至30℃的温度下进行的。
6.如权利要求1、2、3、4或5所述的还原α-氨基酮类的方法，其中对于每摩尔通式(1)的α-氨基酮衍生物，通式(4)的有机铝化合物的用量为0.5-2摩尔，对于每摩尔通式(4)的有机铝化合物，通式(5)的磺酸衍生物的用量为1-1.5摩尔，对于每摩尔通式(4)的有机铝化合物，通式(6)的醇化合物的用量为2-4摩尔。
7.如权利要求1、2、3、4、5或6所述的还原α-氨基酮类的方法，其中在通式(1)的α-氨基酮衍生物中，P1和P2中的一个是氢原子，而另一个是选自烷氧基羰基和芳烷氧基羰基的氨基保护基团。
8.如权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的还原α-氨基酮类的方法，其中可按立体选择性制得赤型异构体形式的通式(7)的α-氨基醇衍生物。
9.如权利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的还原α-氨基酮类的方法，其中通式(1)的α-氨基酮衍生物是通式(8)的α-氨基卤代酮衍生物；
其中X代表卤原子；R1代表选自含1-20个碳原子的取代或未取代的烷基，含7-20个碳原子的取代或未取代的芳烷基，含6-20个碳原子的取代或未取代的芳基，和氢原子中的一个基团；P1和P2各自独立地代表氢原子或氨基保护基团，排除P1和P2相同并且各自代表氢原子的情况，而通式(7)的α-氨基醇衍生物是通式(9)的α-氨基卤代醇衍生物，
其中X，R1，P1和P2的定义如上。
10.如权利要求9所述的还原α-氨基酮类的方法，其中通式(8)的α-氨基卤代酮衍生物选自下述物质中的一种，光学活性的(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯、(R)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯、(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸甲酯、(R)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸甲酯、(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸乙酯、(R)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸乙酯、(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸苄酯、(R)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸苄酯、(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸四氢呋喃-3(S)-基酯、(R)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸四氢呋喃-3(S)-基酯、(S)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸苄酯、(R)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸苄酯、(S)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯、(R)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯、(S)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸甲酯、(R)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸甲酯、(S)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸乙酯、(R)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸乙酯、N-{(1R)-3-氯-2-氧代-1-[(phenylsulfanil)甲基]丙基}-3-羟基-2-甲基苯甲酰胺和N-{(1S)-3-氯-2-氧代-1-[(phenylsulfanil)甲基]丙基}-3-羟基-2-甲基苯甲酰胺。
全文摘要
本发明的目的是提供一种在温和的条件下以高的立体选择性还原α－氨基酮衍生物的方法。本发明涉及一种还原α－氨基酮的方法，该方法包括将通式(1)的α－氨基酮衍生物与由通式(4)的有机铝化合物，通式(5)的磺酸衍生物和通式(6)的醇化合物制得的化合物反应，制得通式(7)的α－氨基醇衍生物。
文档编号C07C271/16GK1228081SQ98800734
公开日1999年9月8日 申请日期1998年6月3日 优先权日1997年6月3日
发明者松尾和彦, 松本慎吾, 井上健二 申请人:钟渊化学工业株式会社