专利名称：制备4－(烷基)－3－烷氧基－苯胺型化合物的方法
技术领域：
本发明涉及从间-氨基苯酚制备4-(烷基)-3-烷氧基-苯胺型化合物的方法。
更具体地说，本发明涉及对应于通式(I)的二取代苯胺的合成
其中-R1表示一个线性或支化的C1-C10烷基、一个芳烷基，其中烷基部分是线性的并含有1-3个碳原子和芳基部分选自未取代的或被一个或多个C1-C3烷基、被一个或多个卤素原子或被一个或多个硝基所取代的苯基。
-R2表示线性或支化的C1-C16烷基。
通式(I)的化合物是已知的并构成有非常重要意义的合成中间体，它尤其能够与烷氧基亚烷基丙二酸酯型化合物进行缩合和然后环化得到喹啉或喹诺酮衍生物，它们主要用于人的保健和动物的保健领域中。
在这些衍生物中，可提及4-羟基喹啉-3-羧酸的酯类如methylbenzoquate(7-苄氧基-6-丁基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸甲酯)，它在动物的保健领域中、尤其可用作抗球虫剂，它们用于保持为糊状(battery-kept)的家禽饲料。
法国专利号1 487 336(ICI Ltd)是已知的，它描述了从3-乙酰胺基苯酚开始制备7-烷氧基-4-羟基-3-喹啉羧酸酯型的喹啉衍生物的方法。
该合成包括使苯胺-它适宜在相对于环上胺官能团的3位和任选4位上被取代-与烷氧基亚甲基丙二酸酯型衍生物反应，然后使所制备产物作热环化。
根据该文献，所需的取代苯胺是如下获得的借助烯丙基卤将3-乙酰基氨基苯酚的羟基官能团加以O-烷基化，重排以得到相应的4-取代的-3-羟基-N-乙酰苯胺，然后再次利用合适的卤化物使羟基官能团实施O-取代，最终通过水解释放胺官能团。
该合成牵涉到大量的步骤，其中一些不是选择性的和导致产生必须分离的异构体或副产物。
本发明的目的是提供一种合成二取代苯胺的方法，它包括较少的操作次数且较简单和不昂贵。
本发明的另一个目的是提供这样一种方法，它以较好产率得到所需产物并容易工业上实施。
为此，本发明的目的是提供一种制备如上定义的通式(I)化合物的方法，其特征在于，它包括以下步骤1)用一个在单个步骤，借助于从基团R2C＝O衍生的相同酰化试剂，将下面通式(II)的间-氨基苯酚
的胺基官能团和羟基官能团加以酰化，形成通式(III)的化合物
2)在Friedel和Crafts型催化剂存在下加热所得到的化合物(III)，进行Fries重排反应而形成以下化合物(IV)
3)选择性地将化合物(IV)的4位上的羰基官能团加以还原，形成以下化合物(V)
4)将羟基官能团进行O-烷基化，和通过在一种碱性介质中水解使化合物(V)的胺官能团去保护，得到所需化合物(I)。
本发明人现已发现，该合成路线能够通过以上所述方法加以改进和提高整体产率。
下面将更详细地描述本发明。
本发明提供了从间-氨基苯酚(II)开始制备通式(I)化合物的方法。
根据本发明，基团R1优选地选自线性或支化的烷基、或芳烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基亚甲基，3-苯基-丙基，对-甲基苄基，对-氯苄基，邻-氯苄基，邻，对-二氯苄基，对-硝基苄基和癸基，并更优选表示苄基。
基团R2优选表示线性或支化的C1-C6烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，戊基，1-乙基丙基或己基并更优选表示正丙基。
下面示出根据本发明的方法合成路线
步骤1在该步骤中，胺官能团被保护起来且间-氨基苯酚的羟基官能团用同样的酰化试剂加以酰化，该试剂的酰基(R2C＝O)具有与要在4位引入的烷基的碳原子数相同的碳原子数。
酰化试剂理想地是通式(R2C＝O)2O的酸酐。在该情况下，R2理想地表示线性或支化的C1-C6烷基。
它常常至少按化学计量的用量，优选按至少2倍当量，常常大约为2.2倍当量的用量来使用。
羧酰氯(R2COCl)也能够使用。
一般来说，适宜在1-2小时的反应时间和通常在100℃-200℃之间的温度的较高温度下、优选在反应溶剂的沸点下使间-氨基苯酚与酰化试剂反应。
根据本发明的一个理想的实施方案，反应的溶剂由酰化试剂本身与对应的羧酸组成。
步骤2在第一步中形成的酚酯(III)通过在Friedel和Crafts型催化剂存在下加热而引起重排反应。以这种方式完成了Fries重排反应。
该反应通常得到邻-和对-酰基苯酚；然而，对于双酰化的氨基苯酚，观察到氧原子的邻位(氮原子的对位)将会优先，这归因于连接到氮上的酰基的位阻效应。
连接到氮上的基团-C(＝O)R2越大，有利于4位的区域选择性就更强。
催化剂优选是氯化铝AlCl3。优选使用相对于间-氨基苯酚的量为2倍当量的催化剂。
对于该反应，有可能使用常常用于Fries反应和Friedel-Crafts酰化反应的溶剂，如硝基苯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯苯和二氯苯，优选二氯苯。
反应混合物随后水解得到化合物(IV)。
步骤3该步骤在化合物(IV)的4位上的酰基进行还原反应。
还原反应有利地通过在工业催化剂、(尤其是钯/碳型催化剂)存在下通过氢化来进行。
为了进行该反应，使用4-20巴，优选大约12巴的氢气压力。
作为催化剂，优选按照对应于工业方法中常用比例的那些比例来使用钯/碳，即5-10％，湿度为50％。该催化剂是相对于待被氢化的产物以1-2％(w/w)的比例，优选按1.4-1.6％的比例使用。
该反应是在一种选自硫酸、磷酸或乙酸的酸存在下，优选在磷酸或乙酸存在下进行的。该酸优选以相对于待被氢化产物的0.5-2.5mol％的比例、优选以大约1.5％的比例被引入。
该反应是在质子溶剂中进行，其中可提及低级醇，尤其甲醇和乙醇，甘醇单甲醚(乙二醇甲基醚)，单异丙基甘醇和1-甲氧基-2-丙醇，甲醇或乙醇是优选的。
反应的温度可为50-100℃，优选约85℃。
氢化了的化合物(V)能够通过在水中简单地沉淀以固体形式回收。
步骤4该最终步骤目的在于使预先在步骤3中获得的化合物(V)上的游离羟基官能团作O-取代和胺官能团的去保护。
为此，有利的是，使用通式R1Cl的合适氯化物类型的化合物，这取决于所需最终化合物(I)，使氯化物与化合物(V)在一种碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾存在下、尤其在碳酸钾存在下进行反应。
该反应在非质子传递溶剂如丙酮，乙腈或二甲基甲酰胺(DMF)中、有利地在二甲基甲酰胺中，在50-100℃之间、优选在大约60℃的温度下进行。
反应时间一般是4-8小时，平均在5和6小时之间。
有利的是，使用过量1.4-1.9当量、优选1.5当量的氯化物(R1Cl)。
以过量1-2当量、优选1.7当量的用量使用碱。
在3位O-取代的产物可不分离出来，在这种情况下它直接与碱反应，使胺官能团去保护。
在这种情况下，它有利地与5当量的碱如氢氧化钠或氢氧化钾在选自水、乙醇、2-甲氧基乙醇(甲基溶纤剂)和1-甲氧基-2-丙醇的羟基溶剂中反应。
该反应在85-115℃之间持续8-12小时。
因此获得化合物(I)。
根据本发明，理想的是，为了提纯该中间体(I)，通过例如沉淀以形成对应的盐酸化物
通式(I)的化合物构成了合成中间体，它特别适用于制备4-羟基喹啉-3-羧酸酯或类似物。
这些酯类一般是通过使一种烷氧基烷叉基丙二酸二烷基酯型的化合物与通式(I)的取代苯胺型化合物反应，随后例如按照以上所述文献FR-A-1 487 336中所述加以环化而获得。
本发明的另一个目的是，为获得该衍生物时通式(I)化合物的应用。
本发明的再一个目的是，利用前面所述方法的各个步骤来制备喹啉衍生物、尤其4-羟基喹啉-3-羧酸酯的方法。
根据本发明的方法更特别适用于通式(I’)的3-(苄氧基)-4-正丁基苯胺的合成，该化合物构成了methyl benzoquate(7-苄氧基-6-丁基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸甲酯)合成中的关键中间体。
本发明借助于下面给出的非限制性实例来进行说明。
实施例实施例13-(苄氧基)-4-正丁基-苯胺(I’)的制备步骤1
步骤2
从步骤1中得到的酚式酯通过使用相对于初始间-氨基苯酚而言为两当量的99％ AlCl3来进行Fries重排。
在氯化铝的添加过程中，温度保持在65℃±5℃下，然后升高至130℃。
然后，0.15当量的丁酰氯被加入进去，反应混合物在125-130℃下保持45分钟。
反应混合物随后在水/丙醇/单-或二-氯苯混合物中进行水解。
重排产物(IV’)结晶出来并能够通过以下步骤分离步骤3
在100毫升的不锈钢Sotelem反应器中依次加入从步骤2获得的4.5g产物(IV’)，1.1g具有50％湿度的10％ Pd/C，40ml的无水乙醇和1.77g的一种磷酸乙醇溶液(在无水乙醇中1.47％w/w)。在反应器闭合后，体系用氮气吹扫，并在将压力设定在12巴之前用氢气吹扫3次。然后开始搅拌(1500转/分钟)和加热。从50℃开始，记录分子氢的压力下降。一旦压力达到7.5巴，将反应器重新调节到12巴。温度继续升高至85℃；一旦压力不再下降，则停止加热，温度下降至25℃，分子氢被小心引出和反应器用氮气吹扫。反应物料在熔结玻璃料上过滤出来，以回收催化剂。滤液用N/2氢氧化钠溶液中和。在有乙醇回流的情况下将滤液随后加热15分钟，并倾倒在200ml冷水中。产物沉淀；搅拌半天，然后用一个Büchner漏斗过滤出来。回收3.54g的氢化产物。由HPLC测得的纯度是90％，得到纯产物的产率为75％。
步骤4
将3g(12.7mmol)的从步骤3获得的化合物(V’)，15ml DMF，3.6kg的K2CO3(26mmol)和3g的苄基氯(24mmol)加入到装有搅拌器和冷凝器的100ml反应器中。在60℃下搅拌6小时。过滤出碳酸钾，滤液在真空下浓缩，温度升高至125℃。添加15ml的乙醇，随后通过真空蒸馏将其除去。
添加另外15ml乙醇，混合物在氮气气氛中、在80-85℃下加热30分钟。它被冷却至30℃，添加3g的KOH(53mmol)在3ml水中的溶液。混合物在氮气中在85℃下搅拌一夜。
混合物进行蒸馏，直至内部温度达到115℃为止。冷却，添加水和甲苯。将两相分离，水相进行萃取，合并有机相并浓缩至干燥。
添加15ml甲苯，2ml异丙醇和5ml的33％ HCl。混合物在70℃和搅拌下加热30分钟至1小时，然后让其冷却一夜。所获得的晶体被过滤出来，然后用10ml甲苯和15ml水洗涤。它们在60℃下干燥，以盐酸盐形式回收2.75g的产物(I’)，由HPLC测得晶体纯度高于97％。产率74％。
实施例2-5说明了根据本发明方法的步骤3的变通实施方案。
实施例2在100毫升不锈钢Sotelem反应器中顺序加入4.5g的BuHBP，1.35g具有50％湿度的10％ Pd/C，20ml的Spectrosol MeOH和1.25g的一种磷酸的甲醇溶液(在Spectrosol MeOH中1.47％w/w)。操作程序与实施例1中相同。回收3.71g的氢化产物。由HPLC测得的纯度是92％，得到纯产物的产率为80％。
实施例3在100毫升不锈钢Sotelem反应器中顺序加入4.5g的BuHBP，1.49g的具有50％湿度的10％ Pd/C，20ml的Spectrosol MeOH和0.63g的一种磷酸的甲醇溶液(在Spectrosol MeOH中1.47％w/w)。操作程序与实施例1中相同。回收3.77g的氢化产物。由HPLC测得的纯度是93％，得到纯产物的产率为83％。
实施例4在300毫升不锈钢Sotelem反应器中顺序加入13.5g的BuHBP，4.47g具有50％湿度的10％ Pd/C，60ml的Spectrosol MeOH和5.64g的一种磷酸的甲醇溶液(在Spectrosol MeOH中1.47％w/w)。操作程序与实施例1中相同。产物沉淀在600ml冷水中。回收12g的氢化产物。由HPLC测得的纯度是96％，得到纯产物的产率为90％。
实施例5在100毫升不锈钢Sotelem反应器中顺序加入4.5g的BuHBP，1.49g具有50％湿度的10％ Pd/C，20ml的2-甲氧基丙醇和1.88g的一种磷酸溶液(在2-甲氧基丙醇中1.47％w/w)。操作程序与实施例1中相同。回收3.93g的氢化产物。由HPLC测得的纯度是70％，得到纯产物的产率为65％。
实施例6和7说明了根据本发明方法的步骤4的可变通实施方案。
实施例6将3g(12.7mmol)从步骤3获得的化合物(V’)，15ml DMF，3g的K2CO3(21.6mmol)和2.4g的苄基氯(19.2mmol)加入到装有搅拌器和冷凝器的100ml反应器中。在60℃下搅拌6小时。过滤出碳酸钾，滤液在真空下浓缩，温度升高至125℃。添加15ml的乙醇，随后通过真空蒸馏将其除去。
添加25ml的2-甲氧基乙醇和3.6g的KOH(63.6mmol)。混合物在氮气气氛中在120℃下被搅拌一夜。浓缩和冷却，然后添加水和甲苯。将两相分离，水相进行萃取，合并有机相并浓缩至干燥。
添加15ml甲苯，2ml异丙醇和5ml的33％ HCl。混合物在70℃和搅拌下加热30分钟，然后冷却一夜。所获得的晶体被过滤出来，然后用10ml甲苯和15ml水洗涤。它们在60℃下干燥，回收到3g的3-(苄氧基)-4-正丁基苯胺盐酸盐。产率75％。
实施例7重复实施例6的操作程序，但使用1-甲氧基-2-丙醇(MPG)代替2-甲氧基乙醇。
产率81％。
实施例8说明了本发明方法的步骤1和2的变通实施方案。
实施例83-丁酰胺基-1-羟基-丁基苯基甲酮(BuHBP)的制备。
1)3-丁酰胺基-O-丁酰基苯酚(BOBP；III’)的合成向装有机械搅拌器和冷凝器的烧瓶中加入21.8g的3-氨基苯酚和30.0g的丁酸。加热悬浮液直至溶解，之后滴加67.0g的丁酸酐，同时将温度保持在105℃左右。为了让反应进行到底，反应物料在140℃加热3小时。当反应结束时，在真空下蒸馏出丁酸和丁酸酐。所获得的产物(BOBP)是油，重量是53.2g和纯度是大约90-95％。
2)3-丁酰胺基-1-羟基-丁酰基苯酚(BuHBP；IV’)的合成向装有机械搅拌器、冷凝器和滴液漏斗的烧瓶中加入60g的邻-二氯苯和60g的AlCl3。将已稀释在20g邻-二氯苯中的53.2g BOBP(III’)添加进去，在此之后混合物在125℃-130℃下加热6小时，为的是让反应完成。当反应完成时，物料用水冷却，然后，在蒸馏掉水之后，使用邻-二氯苯在10℃下使产物沉淀。随后蒸馏出产物和用环己烷洗涤，然后在50℃和真空下干燥一夜。获得41.4g的BuHBP，其熔点为106-107℃，纯度高于98.5％。
实施例9说明了根据本发明方法的步骤4的变通实施方案。
实施例9丁酰基-O-苄基氨基苯酚盐酸盐(I’)的制备1)O-苄基丁酰胺基丁基苯酚(BzBuBP)的合成将11.8g的化合物(V’)，55ml的二甲基乙酰胺和10g的碳酸钾加入到烧瓶中。在60下，经2小时添加9.7g的苄基氯。在60-65℃下经过6小时后，反应结束。物料在25℃冷却，通过过滤除去悬浮液中的固体。通过在异丙醇中结晶，产物在真空下浓缩，得到16.4g的产物(BzBuBP)。
2)丁酰基-O-苄基氨基苯酚盐酸盐(I’)的合成将16.0g的BzBuBP溶解在异丙醇中，然后添加20g 50％ NaOH。混合物在沸腾下保持12小时，从而完成皂化过程。当反应结束之后，通过蒸馏除去溶剂，然后添加水和甲苯。
在分离水和用水洗涤之后，将20ml的33％ HCl和5ml异丙醇加入到甲苯中。所获得的悬浮液在70℃下加热1小时，然后冷却至室温。获得11.5g的化合物(I’)的晶体。
权利要求
1.制备以下通式(I)化合物的方法，
其中-R1表示一个线性或支化的C1-C10烷基、一个芳烷基，其中烷基部分是线性的并含有1-3个碳原子和芳基部分选自未取代的或被一个或多个C1-C3烷基、被一个或多个卤素原子或被一个或多个硝基所取代的苯基，-R2表示线性或支化的C1-C16烷基，其特征在于它包括以下步骤2)用一个单个步骤，借助于从基团R2C＝O衍生的相同酰化试剂，将下面通式(II)的间-氨基苯酚
的胺基官能团和羟基官能团加以酰化，形成通式(III)的化合物
2)在Friedel和Crafts型催化剂存在下，加热所得到的化合物(III)，进行Fries重排反应而形成以下化合物(IV)
3)选择性地将化合物(IV)的4位上的羰基官能团加以还原，形成以下化合物(V)
4)将羟基官能团进行O-烷基化、和通过在一种碱性介质中水解使化合物(V)的胺官能团去保护，得到所需化合物(I)。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，在步骤1中的酰化试剂是通式(R2-C＝O)2O的酸酐。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，在步骤1中的酰化试剂是式R2COCl的酰氯。
4.根据前述权利要求中任何一项的方法，其特征在于，步骤1中的酰化试剂是以相对于初始间-氨基苯酚(II)的至少化学计量用量、优选以至少2倍当量的用量使用。
5.根据前述权利要求中任何一项的方法，其特征在于，步骤1的溶剂是由酰化试剂本身与对应的羧酸一起构成。
6.根据前述权利要求中任何一项的方法，其特征在于，步骤1中使用的催化剂是氯化铝AlCl3。
7.根据前述权利要求中任何一项的方法，其特征在于，步骤3中的选择性还原是通过催化氢化来进行的。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于，氢化催化剂由具有大约50％湿分含量的钯/碳催化剂组成，其钯的比例优选为5-10％。
9.根据权利要求7和8的方法，其特征在于，氢化是在优选选自低级醇类、尤其甲醇和乙醇，乙二醇单甲醚，单异丙基二醇和1-甲氧基-2-丙醇中的质子溶剂中进行的。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于，质子溶剂选自甲醇和乙醇。
11.根据权利要求7-10中任何一项的方法，其特征在于，分子氢的压力是在4-20巴之间，优选在12巴左右。
12.根据权利要求7-11中任何一项的方法，其特征在于，该氢化反应是在其比例为0.5-2.5％的、优选选自磷酸、硫酸和乙酸的一种酸中进行的。
13.根据权利要求7-12中任何一项的方法，其特征在于，反应温度是在50-100℃，优选是85℃。
14.根据前述权利要求中任何一项的方法，其特征在于，羟基官能团是利用酰氯R1Cl而被O-取代。
15.根据前述权利要求中任何一项的方法，其特征在于，基团R1选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基亚甲基，3-苯基丙基，对-甲基苄基，对-氯苄基，邻-氯苄基，邻，对-二氯苄基，对-硝基苄基和癸基，更优选表示苄基。
16.根据前述权利要求中任何一项的方法，其特征在于，基团R2表示一个线性或支化的C1-C6烷基，它优选选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，戊基，1-乙基丙基和己基，且更优选表示正丙基。
17.根据前述权利要求中任何一项的方法，其特征在于，当该方法用于3-(苄氧基)-4-正丁基苯胺的合成时，它包括以下步骤1)借助于丁酸酐将间-氨基苯酚(II)的胺官能团和羟基官能团加以酰化，形成通式(III’)的化合物，式(III’)对应于其中R2表示正丙基的化合物(III)，2)在氯化铝存在下进行化合物(III’)的Fries重排反应，形成通式(IV’)的化合物，式(IV’)对应于其中R2为正丙基的化合物(IV)，3)在一种酸性介质中，在一种于甲醇中含50％湿分的10％钯/碳催化剂存在下进行选择性催化氢化，得到通式(V’)的化合物，式(V’)对应于其中R2表示正丙基的化合物(V)，4)使化合物(V’)与苄基氯进行反应，然后将反应混合物水解。
18.制备4-羟基喹啉-3-羧酸酯的方法，其特征在于，它包括根据权利要求1-17中任何一项的二取代苯胺(I)的制备。
全文摘要
本发明涉及制备通式(Ⅰ)化合物的方法,其中:R
文档编号C07C217/84GK1264362SQ98807249
公开日2000年8月23日 申请日期1998年6月16日 优先权日1997年6月16日
发明者R·加罗, J－P·格萨德, S·特里比特利, P·P·罗斯, R·普提奥里, E·威克赫奥 申请人:梅瑞尔公司, C·D·法玛森特有限责任公司