专利名称：氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的多晶型氯吡格雷硫酸氢盐或(+)-(S-)-α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氢噻嗯并[3,2-c]吡啶基-5-甲基乙酸酯的硫酸氢盐及其制备方法。本发明特别涉及被称作2型的多晶型，和分离新结晶形式的这种化合物，以及含该化合物的药物组合物。
氯吡格雷硫酸氢盐是一种抗血栓形成药，该药物最早在EP281459中有所叙述。这份专利中请求保护的合成方法是称作1型的氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法。目前已发现氯吡格雷硫酸氢盐可以各种形态的多晶型结晶存在，其稳定性，物理性能，光谱特征以及制备方法各不相同。
本发明的目的是提供这些新的多晶型物的一种。该多晶型物在本申请中描述并将称之为2型。
本发明还涉及基于多晶2型的氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法。
欧洲专利EP 281459描述了四氢噻嗯并吡啶衍生物的对映(异构)体，以及其药物可接受的盐。欧洲专利EP 281459具体请求保护氯吡格雷的硫酸氢盐，也就是右旋异构体，它具有优异的抗血小板聚集活性，而左旋异构体的活性较低，耐受性差。
十年前申请的欧洲专利EP 281459没有任何涉及氯吡格雷硫酸氢盐的具体多晶型物的存在的参考内容。EP 281459所述的合成可以得到1型的多晶型氯吡格雷硫酸氢盐。EP 281459也没有提及存在氯吡格雷或氯吡格雷硫酸氢盐的各种多晶型物。
根据上述文献的所有内容，氯吡格雷的右旋异构体是这样制备的在丙酮中(外)消旋化合物通过一种酸，如10-L-樟脑磺酸的旋光活性酸，形成盐，将盐连续重结晶，直到获得能够旋光性一致的产品，然后用一种碱来释放该盐的右旋异构体。氯吡格雷硫酸氢盐采用传统方法获得，即在冰冷却的丙酮中溶解该碱，加入浓硫酸直到形成沉淀。所得沉淀经过滤分离，洗涤，以获得氯吡格雷硫酸氢盐的白色晶体，其熔点184℃，旋光度为+55.1°(c=1.891/CH3OH)。
现有技术所述的方法只可以合成1型的氯吡格雷硫酸氢盐。
因此，本发明涉及称为2型的氯吡格雷硫酸氢盐，它如同该化合物的1型一样，通过抗血小板聚集作用而作为血栓症的预防和治疗药物。针对氯吡格雷及其盐的使用，可以参考《未来药物》1993年第18卷第2期107-112页(Drugs of the Future 1993,18,2,107-112)。2型氯吡格雷硫酸氢盐作为活性成分与至少一种药物可接受的赋形剂结合而制备成药物，这与1型的适应症相同。
目前已发现如果氯吡格雷硫酸氢盐在溶剂中结晶，可以获得相应于上述EP 281459所得产品的结晶形式，即1型，或者可以获得新的、特别稳定的结晶形式，该结晶体具有确定的结构，以下指2型。尤其已发现这种新的氯吡格雷硫酸氢盐结晶形式，2型至少与所述的1型同样稳定，它不会自动地转化为以前已知的1型，再者，由2型获得的粉末比1型获得的粉末更致密和更少静电，因此，在药物技术的常用条件下，尤其是工业草药学方面，前者更易于适用各种治疗。另一方面，已经验证了2型比1型的溶解性要低，其原因是2型的热力学稳定性更高。
根据本发明的氯吡格雷硫酸氢盐的新结晶形式，2型与1型之区别通过研究
图1-4可以显见，图5-7显示2型结晶中的结构。
图1-7的特征如下图1给出1型氯吡格雷硫酸氢盐粉末的X-射线衍射图。
图2表示2型氯吡格雷硫酸氢盐粉末的X-射线衍射图。
图3表示该2型的红外光谱图。
图4表示该1型的红外光谱图。
图5表示2型结晶采用原子数编号的氯吡格雷硫酸氢盐的结构式。
图6表示该2型氯吡格雷硫酸氢盐的空间构象。
图7表示在晶体网中2型氯吡格雷硫酸氢盐分子的堆积。
根据这些晶体学数据证明1型的晶体结构包含氯吡格雷晶体中的2个游离阳离子和2个游离的硫酸氢根阴离子。这2个游离的阳离子为类似的构象。
根据2型的晶体学数据证明其晶体中包含1个游离阳离子-硫酸氢根阴离子对。
在这两种晶型中，阳离子按轴向方式被质子化，氮原子为R构型；2型中的阳离子构象与1型中所观察到的阳离子构象不同。
在这两种晶体形式的分子排列中，没有任何位置被溶剂分子占领。
这两种晶体结构中的阴离子排列，一种与另一种有很大区别。2型的斜方晶体结构的密度(1.462g/cm3)比1型的单斜晶结构的密度(1.505g/cm3)要小。
另一方面，本发明目的是提供2型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于(1)在有机溶剂中，放入(+)-S-α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氢噻嗯并[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯的樟脑磺酸盐溶液，(2)通过碳酸钾的碱性水溶液提取樟脑磺酸，并用水清洗，(3)真空浓缩有机相，从丙酮中回收浓缩残余物，(4)加入80％的硫酸，(5)回流加热，产物结晶，冷却，过滤，并洗涤结晶，然后将该结晶在减压下干燥，以获得1型氯吡格雷硫酸氢盐，(6)该水合丙酮的母液产物经过3-6个月的盐析，得到2型氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
同样，本发明还涉及制备2型的(+)-S氯吡格雷硫酸氢盐的方法，其特征在于(+)-S氯吡格雷硫酸氢盐的1型结晶后的含水丙酮的母液产物经过3-6个月的盐析，得到2型氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
(+)-S氯吡格雷硫酸氢盐的1型结晶后的含水丙酮的母液产物含0.3-1％的水。
该母液产物含有约10％的氯吡格雷硫酸氢盐，该量的计算是基于在转化成硫酸氢盐的过程中所用的(+)-S-α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氢噻嗯并[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯的樟脑磺酸盐的量。
该水合丙酮的母液经过3-6个月，在低于40℃的温度下，缓慢盐析形成2型氯吡格雷硫酸氢盐。
另一方面，本发明涉及制备2型氯吡格雷硫酸氢盐的另一方法，其特征在于
(1)在有机溶剂中，放入(+)-S-α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氢噻嗯并[3,2-c]吡啶基-5-甲基乙酸酯的樟脑磺酸盐溶液，(2)通过碳酸钾的碱性水溶液提取樟脑磺酸，并用水清洗，(3)真空浓缩有机相，从丙酮中回收浓缩残余物，(4)20℃下加入96％的硫酸，放入2型氯吡格雷硫酸氢盐的晶种，(5)产物形成结晶，冷却，过滤，并洗涤该结晶，然后在减压下干燥，以获得2型氯吡格雷硫酸氢盐。
另一种选择包括，借助一种剪切设备让结晶悬浮液经受机械剪切。该设备可以达到每分钟约10000-15000转的旋转速度。具有这些特性的设备例如为IKA-Werke(DE)市售的Turrax型设备。另外，这种设备适于工业生产量的加工处理。
原则是要通过破碎而从碱溶液获得细颗粒，该溶液只含总硫酸的一部分。剩余部分(硫酸)将缓慢倾倒以利于晶体生长。因此，试验开始时倒入10％所需的硫酸。
本发明的目的是提供2型氯吡格雷硫酸氢盐，其特征为表1所列粉末的X射线衍射图形。
更具体地，2型的特征还在于通过差示焓分析(DSC)测定的熔点是176℃，以及红外和近红外的特征吸收。
本发明氯吡格雷硫酸氢盐的新结晶形式的某些物理性能和状态与1型结晶形式完全不同，如同根据常规方法和技术对这两种结晶体型进行检测所证实的。
该粉末的X射线衍射图(衍射角)采用西门子D500TT衍射仪确定。在布拉格2θ角为2-40°时的粉末衍射图特征(2θ，角度，CuKα,入=1.542A)1型表示在图1中；2型表示在图2中。图1的特征谱线列在表Ⅱ中，而图2的特征谱线集中在表Ⅰ中。
在表Ⅰ和表Ⅱ中，d是晶格间的距离(distanceinterréticulaire),I/I0代表相对强度，以最强谱线的百分比表示。
表Ⅰ2型(结晶体)图2的特征谱线
表Ⅱ1型(结晶体)图1的特征谱线
采用Perkin Elmer DSC7设备对1型和2型的差示焓分析(DSC)进行比较，参照铟作校准。为进行量热分析，采用如实施例2所得的1型(结晶体)2.899毫克(mg)或2型(结晶体)2.574毫克(mg)，放入到镶嵌和有孔的铝杯中，于40-230℃温度范围，加热速度为10℃/分。熔点和熔化焓列在表Ⅲ中。该熔点对应于通过DSC获得的熔化特征温度。该值同样可以定义为对应于基线与DSC观察到的熔化峰值升高的切线所相交点的温度。
表Ⅲ熔点和熔化焓
新的2型氯吡格雷硫酸氢盐和1型氯吡格雷硫酸氢盐的区别通过红外光谱也已经显而易见。傅里叶变换IR光谱(FTIR)已通过PerkinElmer 2000系统光谱仪(分辨率为4cm-1)获得400-4000cm-1的谱图。这些试样按0.3％的1型或2型的KBr片剂形式提供。该(药)片在10吨压力下压制2分钟。每一试样经4次累积后进行检验。
按照波长(cm-1)和强度(透射的百分比)，特征谱线的比较结果列于表Ⅳ。
表Ⅳ红外光谱
由表Ⅳ可见2型表现的特征吸收是2551cm-1,1497cm-1,1189cm-1,1029cm-1，而1型则没有这些特征吸收。
采用MSC-Rigaka衍射仪以及SHELXS-90和SHELXS-93软件，在SG IRIS Indigo工作站，借助该粉末的X射线衍射对单晶作出分析，其2型(结晶体)粉末的特殊结构是显而易见的。C-H中氢的位置出现在0.95A的距离。晶体学数据，尤其是晶格距离(a,b,c)，角度(α,β,γ)以及每单元晶胞的体积列于表Ⅴ中。
表Ⅴ2型(结晶体)的晶体学数据和其结构的确定
2型的原子座标列于表Ⅵ中，键合长度列于表Ⅶ中，键之间的角度(键角)列于表Ⅷ中，特征扭转角度列于表Ⅸ中。
表Ⅵ2型(结晶体)的位置参数
表Ⅶ2型(结晶体)中分子内距离
距离以埃为单位。小数位估算的标准偏差表示在括号内。
表Ⅷ表示非氢的原子在分子内键合角度
角度以度为单位。最后小数位估算的标准偏差表示在括号内。
表9构象和特征扭转的角度
角度以度为单位。最后小数位估算的标准偏差表示在括号内。
如果从原子2向原子3沿顺时针方向观察，原子1是重叠在原子4上，则符号为正。
X射线的晶体学研究，尤其是表1的晶体学数据，表Ⅵ的原子配位，表Ⅶ的键合长度，表Ⅷ的键之间的角度(键角)以及表Ⅸ的特征扭转角度，证明了所提出的这种结构，并且表示在图5-6中。
显微镜检验表明新的2型结晶与1型结晶在形态学上是不同的。
1型结晶呈现不规则片状结构，而2型结晶呈现聚集态结构。
与1型相比，由于其具有微弱的静电性，它特别适于制造药物组合物，该药物组合物用于各种有抗凝治疗指征的疾病。
因此，另一方面，本发明的目的是提供含2型氯吡格雷硫酸氢盐作为活性成分的药物组合物，2型氯吡格雷硫酸氢盐的特征是具有表Ⅰ所列粉末的X射线衍射图形。
优选地，本发明的2型氯吡格雷硫酸氢盐在口服药物组合物中与至少一种药物赋形剂混合进行配制，每剂量含75毫克(mg)活性成分。
当制备一种片剂型的固体组合物时，将主要活性组分与一种药物载体，如明胶，淀粉，乳糖，硬脂酸镁，滑石，阿拉伯胶等混合。可以给药片裹上糖衣，或者其它适宜的物质，或者将其进行处理使得该药片具有延长或减缓的作用，以及使得该药片以连续方式释放预定量的活性成分。
将活性成分与一种稀释剂混合，并将所得混合物装入软胶囊或硬胶囊中，可以获得一种胶囊剂。
水分散粉剂或颗粒剂可以含有活性组分，它与分散剂或润湿剂，或者悬浮剂，如聚乙烯吡咯烷酮，以及甜味剂或调味剂混合。
如果希望配制活性成分用于直肠给药，则使用栓剂，该栓剂是通过在直肠温度下可溶化的粘合剂而制备的，例如可可油或聚乙二醇。
为了胃肠外给药，则采用水悬浮液，盐水溶液，或无菌可注射的溶液。
该活性成分同样可以与一种或多种载体或添加剂配制成微胶囊形式。
下面的实施例用来说明本发明，但并不限制本发明。
(+)-(S-)α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氢噻嗯并[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯的樟脑磺酸盐的制备在搅拌反应器中，加入400千克(kg)外消旋的α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氢噻嗯并[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯和1840千克(kg)二氯甲烷。然后缓慢加入1200千克(kg)的8％碳酸氢钠水溶液。滗析后，有机相真空浓缩。浓缩残余物用1000升(L)丙酮稀释，于20-25℃下加入154千克(kg)1R-10樟脑磺酸在620升丙酮中的溶液。冷却并将α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氢噻嗯并[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯的樟脑磺酸盐结晶，如果需要，可放入晶种。当形成大量结晶时，加热回流，再冷却到25℃。然后结晶进行过滤，用丙酮洗涤，然后减压干燥。由此获得196千克(kg)(+)-(S-)α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氢噻嗯并[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯的樟脑磺酸盐，收率为33％。
2型氯吡格雷硫酸氢盐的制备实施例1A在250毫升(ml)反应器中，氮存在下，通入50克(g)如上述制备的氯吡格雷樟脑磺酸盐，加入100毫升(ml)二氯甲烷，反应混合物搅拌10分钟(min)。再加入9.1g碳酸钾在70ml去离子水中的溶液，倾析出有机相，水相用二氯甲烷多次洗涤，收集有机相并在真空下浓缩。在该浓缩物中加入229ml丙酮，用0.1μ-0.22μ的焙烧材料上过滤。在有氮的反应器中装入含该主要成份的丙酮溶液，再于20℃下添加7.4g 80％的硫酸溶液，之后加热该混合物至回流；结晶开始出现，保持回流2小时。蒸馏出溶剂，并冷却至0到-5℃，用布氏漏斗过滤分离结晶，经干燥后得到21.4g的2型氯吡格雷硫酸氢盐；熔点176+3℃。
实施例1B在6000升反应器中，氮存在下，通入1200千克如上述制备的氯吡格雷樟脑磺酸盐，加入2345升二氯甲烷，反应混合物搅拌30分钟至1小时。再加入214.5千克碳酸钾在1827升去离子水中的溶液，倾析出有机相，水相用二氯甲烷多次洗涤，收集有机相并在真空下浓缩。在该浓缩物中加入丙酮，用0.1μ-1μ的滤芯进行过滤。在有氮的反应器中装入含该主要成份的丙酮溶液(3033升)，再于20℃下加264.8千克80％的硫酸溶液。
蒸馏出溶剂，并冷却至温度为0到-5℃，用布氏漏斗过滤分离结晶，经干燥后得到779.1千克的1型氯吡格雷硫酸氢盐；熔点184±3℃。
含水丙酮(hydroacétonique)母液产物在40℃以下，经过3-6个月盐析，形成2型氯吡格雷硫酸氢盐结晶；熔点176±3℃。
实施例1C在6000升反应器中，氮存在下，通入1200kg如上述制备的氯吡格雷樟脑磺酸盐，加入2345升二氯甲烷，反应混合物搅拌30分钟至1小时。再加入214.5千克碳酸钾在1827升去离子水中的溶液，倾析出有机相，水相用二氯甲烷多次洗涤。收集有机相并在真空下浓缩。在该浓缩物中加入丙酮溶液，用0.1μ-1μ的滤芯进行过滤。在有氮的反应器中装入含该主要成份的丙酮溶液(3033升)，再于20℃下加264.8千克96％的硫酸溶液。
蒸馏出溶剂，并冷却至温度为0到-5℃，用布氏漏斗过滤分离结晶，经干燥后得到785.3千克的1型氯吡格雷硫酸氢盐；熔点184±3℃。
含水丙酮(hydroacétonique)母液产物在40℃以下，经过3-6个月盐析，形成2型氯吡格雷硫酸氢盐结晶；熔点176±3℃。
实施例2在反应器中装入909升二氯甲烷和450千克(+)-(S-)α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氢噻嗯并[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯的樟脑磺酸盐。用80千克碳酸钾在680升水中的水溶液提取樟脑磺酸，有机相用水洗涤。二氯甲烷浓缩，浓缩残余物用1140升丙酮再收集。在20℃下加入100千克96％的硫酸，加入实施例1B或1C获得的0.3千克2型氯吡格雷硫酸氢盐作为晶种。氯吡格雷硫酸氢盐结晶。过滤再用丙酮洗涤，减压干燥，获得310千克的2型氯吡格雷硫酸氢盐，收率为90.9％；熔点176±3℃。
实施例3在反应器中装入909升二氯甲烷和450千克(+)-(S-)α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氢噻嗯并[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯的樟脑磺酸盐。用80千克碳酸钾在680升水中的水溶液提取樟脑磺酸，有机相用水洗涤。二氯甲烷浓缩处理，浓缩的残余物用1296升丙酮再收集。
温度稳定在20℃，将Turrax(设备)启动。然后用几分钟时间加入10％量的硫酸(94-96％,8.3kg)，然后加入0.012千克实施例1B或1C获得的2型氯吡格雷硫酸氢盐作为晶种。氯吡格雷硫酸氢盐结晶，让反应混合物受Turrax作用45分钟。用2小时倾倒入90％的剩余硫酸(94-96％,74.6kg)，所用过程都受Turrax作用。加酸完毕后，停止Turrax30分钟，于20℃下搅拌30分钟，过滤，用丙酮洗涤，减压干燥。
获得310千克的2型氯吡格雷硫酸氢盐，收率为90.9％；熔点176±3℃。
权利要求
1.多晶型结晶(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氢盐(2型)，其粉末的X射线衍射图显示的特征峰如下用晶面间距表示大约为4.11；6.86；3.60；5.01；3.74；6.49；5.66。
2.多晶型结晶(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氢盐(2型)，其红外光谱显示的特征吸收如下用厘米-1表示为2552,1497,1189和1029，透射比的百分率分别为大约43；63.7；18；33.2。
3.多晶型结晶(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氢盐(2型)的熔点是176+3℃。
4.多晶型结晶(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氢盐(2型)，其特征在于其粉末的X射线衍射图根据图2。
5.多晶型结晶(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氢盐(2型)，其特征在于红外光谱根据图3。
6.多晶型结晶(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氢盐(2型)，其特征在于其粉末的X射线衍射图根据权利要求1以及红外光谱根据权利要求2。
7.2型(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于1型(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氢盐结晶后的含水丙酮母液产物进行盐析，经过3-6个月获得2型氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于1型(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氢盐结晶后的含水丙酮母液产物含0.3-1％的水。
9.根据权利要求7的方法，其特征在于1型(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氢盐结晶后的含水丙酮母液产物含直至约10％的氯吡格雷硫酸氢盐，该量的计算是基于在硫酸氢盐转化过程中所用的(+)-S-α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氢噻嗯并[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯的樟脑磺酸盐的量。
10.根据权利要求7-9中任一种的方法，其特征在于1型(+)-S氯吡格雷硫酸氢盐结晶后的含水丙酮母液产物在低于40℃的温度下，经过3-6个月时间缓慢盐析后，得到2型氯吡格雷硫酸氢盐。
11.2型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其中(1)在有机溶剂中，放入(+)-S-α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氢噻嗯并[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯的樟脑磺酸盐溶液，(2)通过碳酸钾的碱性水溶液提取樟脑磺酸，并水洗，(3)减压浓缩有机相，从丙酮中回收浓缩的残余物，其特征在于加入94-96％的硫酸，并加入2型氯吡格雷硫酸氢盐作为晶种，产物进行结晶，冷却，过滤，并洗涤结晶，然后减压下干燥，以获得2型氯吡格雷硫酸氢盐。
12.药物组合物，其含根据权利要求1的多晶2型氯吡格雷硫酸氢盐作为活性成分与一种药物稀释剂结合。
全文摘要
本发明涉及一种新的斜方多晶型氯吡格雷硫酸氢盐(hydrogenosulfatedeclopidogrel或(+)－(S－)－α－(2－氯苯基)－4,5,6,7－四氢噻嗯并[3,2－c]吡啶基－5－乙酸甲酯的硫酸氢盐及其制备方法。
文档编号C07D495/04GK1305483SQ99807458
公开日2001年7月25日 申请日期1999年6月10日 优先权日1998年6月15日
发明者A·布斯奎特, B·卡斯特罗, J·圣－格尔麦恩 申请人:圣诺菲-合成实验室公司